Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Depuis la publication des résultats de l'étude de la Women's Health Initiative (WHI) en juillet 2002, l'utilisation d'hormonothérapie de remplacement (HTR) a diminué substantiellement au sein de la population générale. Cependant, l'impact que les résultats de cette étude ont eu sur l'utilisation d'HTR par les femmes à haut risque de cancer du sein héréditaire demeure inconnu. Cette étude vise à comparer l'utilisation d'HTR, avant et après la publication des résultats de l'étude de la WHI, par les femmes testées pour une prédisposition génétique au cancer du sein. L'utilisation d'HTR a été évaluée à l'aide d'un questionnaire postal auto-administré un an suivant la divulgation du résultat du test génétique BRCA1/2. Les résultats obtenus indiquent que, globalement, l'utilisation d'HTR chez ces femmes demeure faible et ne semble pas avoir été influencée par la publication des résultats de l'étude de la WHI. Cependant, chez les non-porteuses de la mutation familiale, l'utilisation d'HTR a diminué significativement suivant la publication des résultats de l'étude de la WHI, une réduction similaire à celle observée chez les femmes de la population générale. Cette diminution concorde avec les recommandations émises par la Société canadienne du cancer suite à la publication de l'étude de la WHI à propos de l'utilisation d'HTR.

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Contexte : Utilisée depuis des décennies afin de contrebalancer les effets indésirables de la ménopause, l'hormonothérapie a connu un choc sans précédent lors de la publication d'une étude de la «Women's Health Initiative» en juillet 2002. Par la suite, nombreuses sont les femmes qui ont changé leur perception envers les hormones de remplacement et par conséquent leur consommation. Objectif : Utiliser ce choc pour quantifier les impacts d'avoir poursuivi ou cessé le traitement, par le biais d'incidence de pathologies. Méthodologie : Une revue de la littérature a été effectuée afin d'identifier les principales maladies associées aux hormones de remplacement. L'échantillon a ensuite été purifié pour éliminer les biais potentiels et déterminer une population représentative. Chaque femme a été classée en fonction de la médication utilisée et la décision de poursuivre ou de cesser l'hormonothérapie suite à la publication de l'étude de la WHI. Par la suite, des modèles de triples différences ont été appliqués afin d'isoler l'impact de l'abandon des hormones de remplacement. Les tests de Wilcoxon et du Chi carré ont respectivement été employés pour les variables continues et dichotomiques afin de calculer les différentes caractéristiques entre les cohortes. Résultats : Les femmes qui ont abandonné Premarin® ont vu augmenter leur risque de développer la maladie de l'Alzheimer, un accident vasculaire cérébral, un cancer du côlon, un cancer du sein, une thromboembolie veineuse, de l'ostéoporose ainsi que des fractures vertébrales et aux hanches, et ce, dans l'année qui suit l'abandon. Par contre, l'arrêt de Premarin® n'a occasionné aucun impact significatif sur l'incidence de l'anxiété, du cancer de l'endomètre, du cancer des ovaires, de la dépression, du diabète de type 2 et des évènements coronariens. Pour ce qui est des femmes qui ont abandonné Prempro®, elles s'exposent à une hausse des risques de contracter un cancer du sein. L'impact de l'abandon de Prempro® s'est révélé non significatif pour l'ensemble des autres maladies analysées. Discussion : Cette analyse sur des données de réclamation s'avère un complément intéressant aux études à double assignation aléatoire, car elle permet de voir l'impact de l'hormonothérapie sur la santé des gens en y intégrant les imperfections que la réalité occasionne. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : hormonothérapie, ménopause, économétrie, Prempro®, Premarin®

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / L'expression des récepteurs hormonaux, incluant les récepteurs d'œstrogènes (ER) et de progestérone (PR), sont des facteurs importants pour prédire la réponse à la thérapie hormonale adjuvante (THA) chez les patients atteints de cancer du sein (BC). Ces récepteurs jouent un rôle clé dans la régulation de la croissance cellulaire et de la réplication dans les tumeurs positives aux récepteurs hormonaux (HR). La présence ou l'absence de ces récepteurs peuvent avoir un impact significatif sur la réponse THA. Malgré l'importance de leur expression, une réponse insuffisante peut survenir en raison d'un faible pourcentage de cellules ER positives dans les tumeurs. Les études précédentes ont accordé peu d'attention à aux tumeurs faiblement ER positives (1-9% de cellules positives) et au bénéfice de la THA chez les patients ayant ce type de tumeurs. Par conséquent, l'objectif de ce mémoire de maîtrise est de comparer les caractéristiques et les résultats cliniques des patientes ayant des tumeurs avec une expression ER négative, faiblement positive et fortement positive en fonction de la réception de THA. Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective incluant 5879 patientes diagnostiquées et suivies au Centre des maladies du sein (CMS) du CHU de Québec-Université Laval. Le CMS maintient un registre local des patients suivis par les cliniciens du centre depuis 1975. Les patientes de l'étude ont été diagnostiquées et traitées entre janvier 1995 et janvier 2011 et suivies jusqu'en décembre 2011. Les résultats des modèles de régression de Cox ont montré que les taux de survie par cancer du sein et de survie globale à 15 ans étaient significativement plus faibles chez les patientes ayant des tumeurs avec une expression ER négative et faiblement positive comparativement aux patients ayant des tumeurs avec une expression fortement positive. Les patients ayant des tumeurs avec une expression ER fortement positive tirent avantage de la THA, tandis que les patients ayant des tumeurs avec une expression ER négative ou faiblement positive n'en tirent aucun bénéfice en terme de survie. Ces résultats suggèrent donc que la THA n'a pas d'impact significatif sur la survie des patients ayant des tumeurs avec une expression négative ou faiblement positive. Compte tenu des effets secondaires potentiels de la THA, le seuil actuellement recommandé pour la positivité ER pourrait être reconsidéré. Ces résultats peuvent aider les cliniciens à mieux personnaliser les traitements de leurs patientes atteintes de cancer du sein avec différents sous-types moléculaires. / The expression of hormone receptors, including estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors, are important factors in predicting the response to adjuvant endocrine therapy (AET) in patients with breast cancer (BC). These receptors play a key role in regulating cell growth and replication in hormone receptor (HR) positive tumors. The presence or absence of these receptors can have a significant impact on the AET response. Despite the importance of their expression, insufficient response may occur due to a low percentage of ER-positive cells in tumors. Previous studies have paid little attention to weakly ER-positive tumors (1-9% positive cells) and the benefit of AET in patients with this type of tumor. Therefore, the objective of this master's thesis is to compare clinical characteristics and outcomes of patients with tumors with ER-negative, weakly ER-positive, and strongly ER-positive as a function of AET reception status. We carried out a retrospective cohort study including 5,879 patients diagnosed and followed at the Center des Maladies du Sein (CMS) of the CHU de Québec-Université Laval. CMS maintains a local registry of all patients followed by clinicians at the center since 1975. Patients in the study were diagnosed and treated between January 1995 and January 2011 and followed until the end of December 2011. Results from Cox regression models showed that 15-year breast cancer-specific and overall survival rates were significantly lower in patients with ER-negative and weakly ER-positive tumors when compared to patients with tumors with strongly ER-positive tumors. Patients with strongly ER-positive tumors benefit clearly from AET, while those with negative or weakly ER-positive tumors do not benefit from it in terms of survival. These results, therefore, suggest that AET has no significant impact on the survival of patients with ER-negative or weakly ER-positive tumors. Given the potential side effects of AET, the currently recommended threshold for ER positivity might be reconsidered. These findings may help clinicians better personalize treatments for their patients with different molecular BC subtypes.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde, mais aussi chez la femme canadienne. La mammographie est la méthode utilisée par certains programmes pour détecter un cancer à son stade précoce. Dans le Programme Québécois de Dépistage du Cancer du Sein (PQDCS), cette technique est utilisée chez les femmes de 50 à 69 ans afin de réduire d'au moins 25 % leur mortalité due au cancer du sein. Dans le cadre du PQDCS, la sensibilité et la spécificité du dépistage par mammographie sont utilisées pour évaluer la performance du programme. Le but ultime de cette étude est d'une part d'évaluer l'effet de certaines caractéristiques personnelles de la femme (densité mammaire, traitement hormonal substitutif (THS), indice de masse corporelle (IMC)) sur la sensibilité et la spécificité du dépistage et d'autre part de déterminer si la densité mammaire peut expliquer l'effet du THS puis de l'IMC sur la sensibilité et la spécificité ou si ces deux facteurs (THS et IMC) ont un effet sur la sensibilité et la spécificité indépendamment de la densité mammaire. L'étude est basée sur une cohorte de 592 332 femmes âgées de 50 à 69 ans vues dans le cadre du PQDCS entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2005. Un total de 1 084 580 mammographies a été réalisé, parmi lesquelles, après un suivi de deux ans, 8 178 cancers du sein ont été observés. La régression de poisson avec estimateur robuste de la variance a été utilisée pour l'analyse. Les résultats de notre étude ont montré une sensibilité globale à deux ans de 69,6 % et une spécificité de 90,5 % dans le PQDCS. Une association statistiquement significative a été trouvée entre la sensibilité, le taux de faux positifs (1-spécificité) et une forte densité mammaire (rapport de sensibilité (RSe) = 0,73; IC 95 % : 0,67-079; p <0,0001); et rapport de faux positifs ((RFp) = 1,82; IC 95 % : 1,68-1,98; p < 0,0001; ) chez les femmes avec forte densité mammaire soit >75 % du sein avec densité comparées aux femmes avec densité faible soit densité <25%). La sensibilité était plus faible chez les utilisatrices actuelles de traitement hormonal substitutif (THS) (RSe = 0,94; IC 95 % : 0,91-0,97; p=0,0003) comparativement aux non utilisatrices. Après ajustement pour la densité mammaire, la force de l'association avec la sensibilité diminue substantiellement chez les utilisatrices actuelles de THS (RSe = 0,97; IC 95 % : 0,94-0,99; p = 0,03) comparativement aux non utilisatrices. Le taux de faux positifs est aussi associé à une utilisation actuelle de THS (RFp = 1,20; IC 95 % :1,17-1,24; p=<0,0001). Après inclusion de la densité mammaire, le risque des faux positifs diminue dans les différents groupes de THS (RFp chez les utilisatrices actuelles = 1,16; IC95 % : 1,12-1,19), mais l'association reste toujours statistiquement significative (p < 0,0001). Au fur et à mesure que l'IMC de la femme augmente, on assiste à une augmentation de la sensibilité (59,9; 66,2; 72,6; 73,1; 72,6 % respectivement pour IMC <20, 20-24, 25-29; 30-34; > 35 kg/m2). Après contrôle des facteurs potentiellement confondants excluant la densité mammaire, un IMC élevé (>35 kg/m2) est statistiquement associé à une forte sensibilité (RSe = 1,19; IC 95 % : 1,08-1,30; p=0,0002) comparativement aux femmes avec un IMC <20 kg/m2. Mais lorsqu'on inclut dans ce modèle la densité mammaire, la force de l'association avec l'IMC tend à diminuer considérablement et cet effet, chez ces femmes d'IMC >35 kg/m2, devient statistiquement non significatif (RSe = 1,06; IC 95 % : 0,98-1,16; p=0,1498). D'autre part, une diminution du taux de faux positifs a été observée pour chaque augmentation de l'IMC de la femme après ajustement des variables potentiellement confondantes excluant la densité mammaire. Lorsque la densité mammaire est incluse dans le modèle, on assiste à une inversion du risque de faux positifs. Les femmes avec extrême obésité (> 35 kg/m2) ont 25 % plus de risque de faux positifs comparativement aux femmes minces (RFp = 1,25; IC 95 % : 1,18-1,32; p<0,0001). Cette étude qu'une forte densité mammaire, une utilisation actuelle du THS et un IMC élevé sont statistiquement associés à la sensibilité et à la spécificité de la mammographie de dépistage du cancer du sein. La diminution considérable de la force des associations de la sensibilité avec le THS et l'IMC lorsqu'on ajuste pour la densité mammaire suggère que la majorité de l'effet du THS et de l'IMC sur la sensibilité est causé par la densité mammaire. Cependant, pour le THS, l'association avec la sensibilité et la spécificité reste significative chez les femmes utilisatrices actuelles de THS avec ou sans ajustement de la densité suggérant que le THS pourrait affecter la sensibilité et la spécificité par d'autres voies que celle impliquant la densité mammaire. Le risque de faux positifs est également associé à l'IMC avec ajustement de la densité dans le modèle multivarié suggérant que cette association implique aussi d'autres mécanismes qui vont au-delà de la densité mammaire.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Le cancer est une maladie qui prend naissance lorsque les cellules adoptent un comportement inhabituel en se multipliant et en se développant de manière désorganisée. Cette maladie est la cause de mortalité prédominante au Canada. En fait, la probabilité d’être atteint du cancer au cours de sa vie est d’environ 43% et celle d’en mourir est d’environ 26%. Il est donc facile d’en conclure que la majorité des gens seront, au cours de leur existence, touchés personnellement par cette maladie, soit directement ou par le cancer d’un être proche. L’incidence et la mortalité engendrées par cette maladie expliquent en partie pourquoi autant d’équipes de recherche à travers le monde concentrent leurs études sur les différents types de cancers. De nombreux cancers se traitent par l’utilisation d’agents cytotoxiques. Malheureusement, la majorité de ces agents induisent des effets indésirables très importants chez la presque totalité des patients. Certains composés stéroïdiens possédant des activités cytotoxiques sélectives ont récemment démontré des activités anticancéreuses très intéressantes chez différents types de cancers. En ayant identifié certaines structures stéroïdiennes prometteuses et en voulant améliorer leur stabilité métabolique, une nouvelle méthodologie d’ancrage permettant de synthétiser de nouvelles molécules par chimie combinatoire fut développée. L’élaboration de ce nouvel outil ainsi que la synthèse de différentes chimiothèques d’aminostéroïdes éthinylés ayant potentiellement des activités biologiques intéressantes sont à l’origine du premier projet de recherche présenté dans le cadre de cet ouvrage. Certains types de cancers se prêtent bien à des thérapies plus douces que la chimiothérapie. L’hormonothérapie, par exemple, est le traitement de choix pour les cancers dits de types hormono-dépendants. D’ailleurs, certains traitements anti-hormonaux efficaces sont actuellement utilisés au niveau clinique pour le traitement de ces cancers. Il est donc important de poursuivre cette piste de recherche prometteuse. La majorité des traitements d’hormonothérapie sont utilisés en combinaisons avec d’autres types de traitements comme la radiothérapie ou la chirurgie. Dans l’optique de développer un meilleur inhibiteur hybride de la 17β-HSD1, un nouveau composé a été conçu et synthétisé. La synthèse d’un nouvel inhibiteur hybride de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 est donc à l’origine du deuxième projet de recherche dont les résultats sont exposés et discutés dans ce présent mémoire.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'hormonothérapie adjuvante (HA) quotidienne prescrite pour 5 à 10 ans à la suite d'un cancer du sein est associée à une réduction du risque de récidive et de mortalité. Une équipe multidisciplinaire a développé le programme SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) afin d'améliorer l'expérience des femmes avec l'HA et l'adhésion à ce traitement. Le programme a été testé dans une étude-pilote quant à sa faisabilité, son acceptabilité et son potentiel d'efficacité. Ce mémoire a pour objectif d'évaluer les effets du programme sur l'intention et les autres facteurs psychosociaux susceptibles d'influencer l'adhésion à l'HA qu'il cible, 3 mois après l'entrée à l'étude. L'étude-pilote est un essai contrôlé randomisé à deux bras parallèles. Au total, 106 femmes ayant reçu une première prescription d'HA ont été recrutées, 52 assignées au groupe intervention et 54 au groupe contrôle. Des modèles d'équation d'estimation généralisée ont permis de comparer les patrons de changement des scores des facteurs psychosociaux entre les groupes dans le temps. La valeur-p de l'interaction groupe*temps a été utilisée pour tester les différences entre les deux groupes. Le calcul du d de Cohen a permis d'estimer la taille d'effet. Les analyses à 3 mois indiquent que le programme SOIE n'a pas d'effet sur l'intention d'adhérer mais a le potentiel d'améliorer les connaissances des femmes sur l'HA (différence des moyennes dans le temps: 1,23; valeur-p groupe*temps=0,01; d de Cohen=0,42) et de les préparer à mieux planifier la gestion des difficultés liées à l'HA (0,48; valeur-p=0,02; d=0,45). Une tendance dans l'amélioration de leur perception du soutien social (0,34; valeur-p=0,08; d=0,28), notamment celui des professionnels de la santé (0,33; valeur-p=0,10; d=0,24) a également été observée. Les analyses après 12 mois de suivi et un volet qualitatif en cours guideront les décisions quant à l'évaluation à plus large échelle du programme. / Daily adjuvant endocrine therapy (AET) prescribed for 5 to 10 years following breast cancer is associated with a reduced risk of recurrence and mortality. A multidisciplinary team developed the SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) program to improve women's experience with AET and treatment adherence. The program was first pilot-tested to assess its feasibility, acceptability, and potential efficacy. The purpose of this master thesis is to assess the program effects on intention to adhere and other psychosocial factors hypothesized to influence AET adherence, 3 months after study entry. This is a pilot two-arm parallel randomized controlled trial. Overall, 106 women were recruited, 52 randomly assigned to the intervention group and 54 to the control group. Generalized estimating equation models were used to compare patterns of change in psychosocial factors scores between two groups over time with a p-value estimate of the group-by-time interaction. Cohen's d was used to estimate the effect size. 3-month analyses indicate that, early in their treatment trajectory, the SOIE program did not have an effect on intention. However, the program has the potential to improve women's knowledge about AET (difference in means over time: 1.23; group*time p-value=0.01; Cohen's d=0.42) and prepare them to cope with AET-related difficulties through better coping planning (0.48; p-value=0.02; d=0.45). Tendency of improvement in perception of social support (0.34; p-value=0.08; d=0.28), especially support from health professionals (0.33; p-value=0.10; d=0.24) was also observed. 12-month follow-up analysis and an ongoing qualitative study will help guide decisions regarding a larger-scale evaluation of the program

Background : Results from a pilot project indicate that exercise training could have an additive effect with soy isoflavones on body composition in postmenopausal women. We aimed to assess the combined effect of exercise and isoflavones in 100 overweight-to-obese postmenopausal women. Methods. Subjects were assigned to four groups: 1- Placebo; 2- Isoflavones; 3- Exercise and placebo, and 4- Exercise and isoflavones. The supplement contained 70 mg/day of isoflavones. Exercise consisted of three weekly sessions of high-intensity resistance training and aerobics. Outcome measures included fat mass (FM), lean body mass (LBM), bone mineral density, bodyweight, waist, lipid profile, fasting glucose, fasting insulin, sex hormone-binding globulin (SHBG), estradiol, testosterone, progesterone, thyroid hormones, maximal voluntary strength and Relative strength. Results. Among the 79 overweight-to-obese postmenopausal women who completed this 6-month study, additive effects were found between treatments for leg FM%. However, when considering only obese women, treatments interacted to reduce bodyweight, total FM and trunk FM. Nevertheless, we found that exercise produced main effects in all participants in waist, total FM, trunk FM%, arm LBM, leg LBM, Relative quadriceps strength, and maximal voluntary strength in the Leg press and the Bench press. Important changes in SHBG (+50%) and in progesterone (-60%) also occurred after 6-mo of high intensity exercise training. Conclusions . In overweight-to-obese postmenopausal women, six months of exercise brought favorable changes in adiposity, muscle mass and muscle strength. Isoflavones could have a beneficial effect on leg FM%. However, in obese subjects, an interaction between isoflavones and exercise appear to promote reductions in adiposity. From a clinical standpoint, these results are likely to transfer into an improved metabolic health and better functional capacities.