Une consommation élevée de sucre a été associée à une augmentation du risque de cancer du sein dans plusieurs études. Nous avons examiné l’association entre la consommation d’aliments contenant du sucre ajouté et la densité mammaire (DM), un facteur de risque important du cancer du sein, chez 1555 femmes québécoises. La consommation de boissons contenant du sucre ajouté était corrélée positivement avec le pourcentage de DM (r=0,054, P=0,038) et la DM absolue (r=0,051, P=0,049) dans la population totale. Cette dernière corrélation demeurait significative chez les femmes pré-ménopausées seulement lors des analyses stratifiées (r=0,088, P=0,016). Ces analyses ont aussi révélé une corrélation positive entre la consommation d’aliments solides contenant du sucre ajouté et la DM chez les femmes post-ménopausées (r=0,073, P=0,048). En conclusion, la consommation de certains aliments contenant du sucre ajouté et en particulier de boissons, semble être associée à une DM plus élevée. / A high intake of sugar has been associated with an increased risk of breast cancer in several studies. We examined the association between sweet foods and drinks intake and mammographic density (MD), a strong breast cancer risk factor, among 1555 women in Quebec city. Consumption of sugar-sweetened beverages was positively correlated with percent MD (r=0.054, P=0.038) and absolute MD (r=0.051, P=0.049) in the total population. The latter correlation remained significant among premenopausal women only in stratified analyzes (r=0.088, P=0.016). These analyzes also revealed a positive correlation between sweet foods intake and MD among postmenopausal women (r=0.073, P=0.048). In conclusion, the consumption of sweet foods and especially sugar-sweetened beverages seems to be positively associated with MD.

OBJECTIF : Les polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) situés sur des gènes impliqués dans la voie de signalisation des estrogènes semblent être associés au risque de cancer du sein et possiblement à la densité mammaire (DM) mais, à ce jour, peu de données sont disponibles au sujet de ces associations parmi les femmes pré-ménopausées. La présente étude examine l'association entre 11 polymorphismes situés sur cinq gènes reliés aux estrogènes (les récepteurs des estrogènes alpha (ERa) et bêta (ERP), le 17bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase 1 (HSD17B1), le catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et le cytochrome P450 1B1 (CYP1B1)) et la DM chez les femmes pré-ménopausées. L'effet modifiant de quatre facteurs associés aux estrogènes (la parité, l'âge à la ménarche, l'utilisation de dérivés hormonaux et l'indice de masse corporelle (IMC)) sur ces relations est aussi évalué. MÉTHODOLOGIE : Les polymorphismes ont été mesurés chez 741 femmes préménopausées pour lesquelles la DM a été déterminée en pourcentage de densité et en densité absolue (DA, cm2), à l'aide d'une méthode assistée par ordinateur. Des modèles de régression linéaire multivariés ont été utilisés pour examiner les associations entre l'augmentation du nombre d'allèles rares du SNP et la DM (Ptrend) ainsi que les interactions (Pi) RÉSULTATS : Aucun des SNPs n'a montré une association significative avec la DA. Par contre, le SNP rs1056836 CYP1B1 est associée à une diminution de la DA parmi les femmes nullipares (Ptrend=0.004), alors que parmi les femmes qui ont eu au moins une grossesse à terme, aucune relation significative n'est observée (Ptrend=0.62; Pi=0.02). Les analyses révèlent une association positive entre les SNPs rs598126 et rs2010750 du gène HSD17B1 et la DA chez les non utilisatrices de dérivés hormonaux (Ptrend=0.06 et Ptrend-0.04, respectivement), et une association négative parmi celles ayant déjà utilisé des dérivés hormonaux (Ptrend=0.04; Pi=0.02 et Ptrend=0.08; Pi=0.01, respectivement). Par ailleurs, une association négative est constatée entre le SNP rs598126 HSD17B1 et la DA chez les femmes ayant un IMC > 24.4 kg/m2 (Ptrend=0.01; Pi=0.02). Une diminution de la DA liée à chaque copie additionnelle de l'allèle rare du SNP rs4680 COMT, est limitée aux femmes n'ayant jamais utilisé de dérivés hormonaux (Ptrend=0.02; Pi=0.03) ou à celles ayant eu une ménarche après l'âge de 12 ans (Ptrend=0.03; Pi=0.02). Aucune association significative n'est observée entre les SNPs des gènes ERa ou ERb et la DA. Des résultats similaires, quoi que moins significatifs, sont observés lorsque le pourcentage de densité est utilisé comme variable dépendante. CONCLUSION : Les SNPs des gènes CYP1B1, COMT ou HSD17B1 semblent être associés à la densité mammaire chez certains sous-groupes de femmes stratifiées selon des facteurs reliés aux estrogènes. Nos résultats suggèrent que l'effet modifiant de facteurs reliés aux estrogènes soit considéré lorsque l'association entre les polymorphismes de gènes liés aux estrogènes et la DM chez les femmes pré-ménopausées est évaluée.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2015-2016 / L’adiposité est un facteur de risque connu pour le cancer du sein et le gain de poids à l’âge adulte semble l’être également. Au niveau mammaire, le tissu adipeux peut être étudié au travers des mesures de densité. En effet, la zone non-dense reflète le gras mammaire et le pourcentage de densité, l’un des plus importants facteurs de risque pour le cancer du sein, reflète la proportion de tissu fibroglandulaire. Le premier objectif de ce mémoire était d’évaluer, chez 1435 femmes recrutées lors d’une mammographie de dépistage, l’association entre le gain de poids à l’âge adulte et trois paramètres de mesure de densité mammaire : le pourcentage de densité et les zones dense et non-dense en valeurs absolues. Le second objectif était de présenter un texte de synthèse et de discussion portant sur les interrelations entre l’adiposité, la densité mammaire et le risque de cancer du sein. / Adiposity is a known risk factor for breast cancer and weight gain during adulthood also seems to play a role. In the breast, adipose tissue can be studied through breast density features. Indeed, absolute non-dense area reflects breast fat and percent density, one of the strongest risk factor for breast cancer, reflects the proportion of fibroglandular tissue. The first objective of this dissertation was to evaluate the association between weight gain during adulthood and three density features: percent density, absolute dense and non-dense areas, among 1435 women recruited at screening mammography. The second objective was to present a consolidated text of the interrelation between adiposity, breast density and breast cancer risk and to discuss it in an epidemiological and biological point of view.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde, mais aussi chez la femme canadienne. La mammographie est la méthode utilisée par certains programmes pour détecter un cancer à son stade précoce. Dans le Programme Québécois de Dépistage du Cancer du Sein (PQDCS), cette technique est utilisée chez les femmes de 50 à 69 ans afin de réduire d'au moins 25 % leur mortalité due au cancer du sein. Dans le cadre du PQDCS, la sensibilité et la spécificité du dépistage par mammographie sont utilisées pour évaluer la performance du programme. Le but ultime de cette étude est d'une part d'évaluer l'effet de certaines caractéristiques personnelles de la femme (densité mammaire, traitement hormonal substitutif (THS), indice de masse corporelle (IMC)) sur la sensibilité et la spécificité du dépistage et d'autre part de déterminer si la densité mammaire peut expliquer l'effet du THS puis de l'IMC sur la sensibilité et la spécificité ou si ces deux facteurs (THS et IMC) ont un effet sur la sensibilité et la spécificité indépendamment de la densité mammaire. L'étude est basée sur une cohorte de 592 332 femmes âgées de 50 à 69 ans vues dans le cadre du PQDCS entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2005. Un total de 1 084 580 mammographies a été réalisé, parmi lesquelles, après un suivi de deux ans, 8 178 cancers du sein ont été observés. La régression de poisson avec estimateur robuste de la variance a été utilisée pour l'analyse. Les résultats de notre étude ont montré une sensibilité globale à deux ans de 69,6 % et une spécificité de 90,5 % dans le PQDCS. Une association statistiquement significative a été trouvée entre la sensibilité, le taux de faux positifs (1-spécificité) et une forte densité mammaire (rapport de sensibilité (RSe) = 0,73; IC 95 % : 0,67-079; p <0,0001); et rapport de faux positifs ((RFp) = 1,82; IC 95 % : 1,68-1,98; p < 0,0001; ) chez les femmes avec forte densité mammaire soit >75 % du sein avec densité comparées aux femmes avec densité faible soit densité <25%). La sensibilité était plus faible chez les utilisatrices actuelles de traitement hormonal substitutif (THS) (RSe = 0,94; IC 95 % : 0,91-0,97; p=0,0003) comparativement aux non utilisatrices. Après ajustement pour la densité mammaire, la force de l'association avec la sensibilité diminue substantiellement chez les utilisatrices actuelles de THS (RSe = 0,97; IC 95 % : 0,94-0,99; p = 0,03) comparativement aux non utilisatrices. Le taux de faux positifs est aussi associé à une utilisation actuelle de THS (RFp = 1,20; IC 95 % :1,17-1,24; p=<0,0001). Après inclusion de la densité mammaire, le risque des faux positifs diminue dans les différents groupes de THS (RFp chez les utilisatrices actuelles = 1,16; IC95 % : 1,12-1,19), mais l'association reste toujours statistiquement significative (p < 0,0001). Au fur et à mesure que l'IMC de la femme augmente, on assiste à une augmentation de la sensibilité (59,9; 66,2; 72,6; 73,1; 72,6 % respectivement pour IMC <20, 20-24, 25-29; 30-34; > 35 kg/m2). Après contrôle des facteurs potentiellement confondants excluant la densité mammaire, un IMC élevé (>35 kg/m2) est statistiquement associé à une forte sensibilité (RSe = 1,19; IC 95 % : 1,08-1,30; p=0,0002) comparativement aux femmes avec un IMC <20 kg/m2. Mais lorsqu'on inclut dans ce modèle la densité mammaire, la force de l'association avec l'IMC tend à diminuer considérablement et cet effet, chez ces femmes d'IMC >35 kg/m2, devient statistiquement non significatif (RSe = 1,06; IC 95 % : 0,98-1,16; p=0,1498). D'autre part, une diminution du taux de faux positifs a été observée pour chaque augmentation de l'IMC de la femme après ajustement des variables potentiellement confondantes excluant la densité mammaire. Lorsque la densité mammaire est incluse dans le modèle, on assiste à une inversion du risque de faux positifs. Les femmes avec extrême obésité (> 35 kg/m2) ont 25 % plus de risque de faux positifs comparativement aux femmes minces (RFp = 1,25; IC 95 % : 1,18-1,32; p<0,0001). Cette étude qu'une forte densité mammaire, une utilisation actuelle du THS et un IMC élevé sont statistiquement associés à la sensibilité et à la spécificité de la mammographie de dépistage du cancer du sein. La diminution considérable de la force des associations de la sensibilité avec le THS et l'IMC lorsqu'on ajuste pour la densité mammaire suggère que la majorité de l'effet du THS et de l'IMC sur la sensibilité est causé par la densité mammaire. Cependant, pour le THS, l'association avec la sensibilité et la spécificité reste significative chez les femmes utilisatrices actuelles de THS avec ou sans ajustement de la densité suggérant que le THS pourrait affecter la sensibilité et la spécificité par d'autres voies que celle impliquant la densité mammaire. Le risque de faux positifs est également associé à l'IMC avec ajustement de la densité dans le modèle multivarié suggérant que cette association implique aussi d'autres mécanismes qui vont au-delà de la densité mammaire.

Les métalloproteinases (MMPs) sont des enzymes qui dégradent la matrice extracellulaire. Ces enzymes pourraient jouer un rôle essentiel dans des processus physiologiques et pathologiques. En fonction de leurs structures, les MMPs sont classés en plusieurs familles. Dans ce mémoire, nous nous sommes intéressées à la famille des gélatinases constituée des gènes MMP-2 et MMP-9. L’activité protéolytique de ces enzymes entraine la dégradation du stroma qui est un processus clé dans l’adipogenèse. MMP-2 et MMP-9 pourraient également être associés au risque de cancer du sein mais la littérature ne fournit pas de preuves concrètes. Le principal objectif de ce mémoire était d’évaluer, dans une cohorte de 741 femmes pré-ménopausées recrutées lors d’une mammographie de dépistage, l’association entre les polymorphismes rs243865 sur MMP-2, rs3918242, rs17576, rs2250889, rs2274756 sur MMP-9 et l’adiposité et les différentes mesures de densité mammaires qui sont des facteurs de risque de cancer du sein. Nos analyses ont révélé que l’allèle T de rs243865 sur MMP-2 est associée à une augmentation des mesures d’adiposité / Matrix metalloproteinases (MMPs) are enzymes that degrade the extracellular matrix.These enzymes could play an essential role in physiological and pathological processes.MMPs may play an important role in carcinogenesis and adipogenesis. One member of the MMP families, namely gelatinases, has generated interest in breast cancer development. However, the literature does not provide compelling evidence for the involvement of polymorphisms in MMP-2 and MMP-9 in breast cancer risk. The current study aimed to understand the relationship between polymorphisms in MMP-2 and -9 genes and breastcancer risk. To do so, we evaluated the association between rs243865 in MMP2 andrs3918242, rs17576, rs2250889, rs2274756 in MMP-9, and adiposity and breast density,which are risk factors for breast cancer. The study was carried out among 741 premenopausal women recruited during Quebec breast cancer-screening program. We found that the number of copies of the rs243865 T allele in MMP-2 was associated withincreased means of anthropometric factors (ptrend<0.05 for all except waist-to-hip ratio).The same rs243865 allele was associated with decreased mean percent density and dense area, to 6.2% (ptrend=0.036) and 5.9 cm2 (ptrend=0.19), respectively, among woman with TTgenotype, compared to CC genotype. The TT genotype increased mean non-dense area to11.4 cm2(ptrend=0.031) compared to CC genotype. Nevertheless, these associations were attenuated when further adjusted for adiposity. These findings suggest that rs243865 inMMP-2 could be associated with mammographic features. Adiposity can be considered asan intermediate factor of this association.

Objectif: Plusieurs études écologiques, d'observation et expérimentales suggèrent que des apports ou des niveaux circulants élevés de vitamine D sont associés à des risques plus faibles de divers cancers, incluant le cancer du sein. Les effets de la vitamine D passent par son récepteur (VDR) et ultimement permettent la régulation de la croissance, de la différenciation, de l'apoptose et de plusieurs autres mécanismes cellulaires impliqués dans la carcinogenèse. Les variations génétiques (telles que les SNP pour « Single Nucleotide Polymorphisms ») des gènes qui codent pour les diverses protéines impliquées tout au long de la voie de signalisation de la vitamine D sont susceptibles d'influencer les effets de la vitamine D. Dans cette thèse seront examinés trois groupes d'associations : 1) les associations entre deux SNP du VDR et le risque de cancer du sein; 2) les associations entre plusieurs SNP situées tout au long de la voie de signalisation de la vitamine D et la densité mammaire à la mammographie, celle-ci étant un important marqueur intermédiaire du risque de cancer du sein; 3) les associations entre deux SNP du gène de la protéine de transport de la vitamine D (DBP) et la concentration circulante de vitamine D, le niveau circulant de 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) étant le meilleur marqueur du statut global en vitamine D. Méthodes : L'association entre deux SNP du VDR (Fokl et Bsml) et le risque de cancer du sein a été étudiée dans deux études cas-témoins indépendantes réalisées chez des femmes de la grande région de Québec (totalisant 937 cas et 1500 témoins ). Les associations entre 13 SNP de la voie de signalisation de la vitamine D et la densité mammaire ont été étudiées chez 741 femmes préménopausées ayant eu une mammographie de dépistage dans une clinique radiologique de Québec. Dans cette dernière population la relation entre deux SNP du gène de la protéine de transport de la vitamine D {DBP-1 et DBP-2) et le niveau sanguin de 25(OH)D a aussi été étudiée. Résultats : Les génotypes ff (homozygotes rares) du polymorphisme VDR Fokl sont associés à un risque de cancer du sein plus élevé (étude 1: RC=1,22, IC95%=0,76-1,95, étude 2: RC=1,44, IC95%= 1,05-1,99, études combinées: RC=1,33, IC95%= 1,03-1,73). Cette relation est modifiée par l'histoire familiale de cancer du sein dans les deux études tout comme dans leur analyse combinée (Pinteraction^O^l, 0,050, et 0,0059 respectivement). Les rapports de cotes parmi les femmes sans histoire familiale étaient de 1,00, 1,27 (IC95%=1,02-1,58) et 1,57 (IC95%=1,18-2,10) respectivement pour les porteuses de FF, Ff et ff (Ptendance=0,0013). Dans le cas du polymorphisme VDR Bsml, les génotypes Bb+bb étaient associés à une légère augmentation non significative du risque dans les deux études (RC combiné =1,22, IC95%=0,95-1,57) comparativement aux femmes avec le génotype BB, sans interaction avec l'histoire familiale. L'étude de l'association entre 13 polymorphismes situés sur les gènes vitamin D receptor (VDR), cytochrome P450, family 27, subfamily B, polypeptide 1 (CYP27B1) et vitamin Dbinding protein (DBP) n'a pas permis de détecter d'associations statistiquement significatives entre ces derniers et la densité mammaire (Ptendance>0,15) chez les femmes préménopausées. Les deux polymorphismes DBP-l et DBP-2 sont associés aux niveaux de 25(OH)D. Chaque copie additionnelle de l'allèle rare de DBP-l ou DBP-2 est associée à une baisse des niveaux de 25(OH)D (P=-3,29, Pte„dance=0,0003; p=-4,22, Ptendance=<,0001, respectivement). Ces associations semblent plus apparentes lorsqu'il y a beaucoup de vitamine D à transporter (P=-3,78 vs p=-l,74 pour DBP-l et B=-5,73 vs p=-3,03 pour DBP-2, respectivement en été/automne vs en hiver/printemps), l'effet modifiant n'étant cependant pas significatif (Pinteraction=0,27 et 0,16 respectivement). Enfin, ces deux SNP expliquent autant de variation des concentrations de 25(OH)D que les apports totaux en vitamine D (iM.3% pour DBP-l et r2 =2,0% pour DBP-2 vs r^l^/ o pour les apports en vitamine D). Conclusion : Dans leur ensemble les résultats présentés dans cette thèse supportent l'idée que la vitamine D et plusieurs polymorphismes de sa voie de signalisation sont susceptibles de jouer un rôle non négligeable dans l'étiologie du cancer du sein. On a en effet mis en évidence que les porteuses de certains polymorphismes du récepteur à la vitamine D sont plus à risque de cancer du sein. On a également démontré que des variations génétiques du gène de la protéine de transport de la vitamine D sont associées à un faible niveau sanguin de 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D). Dans le contexte où les suppléments en vitamine D sont pressentis comme moyen pour réduire l'incidence du cancer du sein, ces résultats sont particulièrement importants puisqu'ils suggèrent que certains sous-groupes de la population pourraient bénéficier différemment d'un apport de cette vitamine. Cette hypothèse devrait faire l'objet de recherches ultérieures.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2005-2006 / La régression non paramétrique est un outil statistique permettant de décrire la relation entre une variable dépendante et une ou plusieurs variables explicatives, sans spécifier de forme stricte pour cette relation. Dans ce mémoire, on présente d'abord la théorie entourant la régression non paramétrique univariée ainsi que différentes méthodes d'estimation, en mettant l'accent sur les fonctions de lissage loess et les splines de régression. On traite ensuite de l'ajustement de relations multidimensionnelles, en s'intéressant plus particulièrement aux méthodes GAM, polyMARS et MARS. On ap- plique finalement ces dernières à une étude portant sur la relation entre la densité mammaire et deux facteurs de croissance analogues à l'insuline, IGF-I et IGFBP-3, ce qui permet de mettre en évidence les avantages de la régression non paramétrique, mais aussi les difficultés rencontrées lors de son application.

Objectifs : Les résultats d'études épidémiologiques et de laboratoire suggèrent l'existence de relations entre les facteurs de croissance, la vitamine D, le calcium, la densité mammaire et le risque de cancer du sein. Cette étude transversale examine si les niveaux sanguins de facteurs de croissance (IGF-I, IGFBP-3 et peptide C) sont associés aux densités mammaires, et si IGF-I ou IGFBP-3 peut influencer la force de l'association entre les apports alimentaires en vitamine D et en calcium et la densité mammaire. Méthode : Des femmes pré-ménopausées (n=783) et post-ménopausées (n=791) ont été recrutées lors d'une mammographie de dépistage. Le pourcentage de densités mammaires telle que visualisée à la mammographie a été estimée par une méthode assistée par ordinateur, les niveaux d'IGF-I, d'IGFBP-3 et de peptide C par ELISA, et les apports en vitamine D et en calcium par un questionnaire de fréquences alimentaires. Résultats : Chez les femmes pré-ménopausées, les niveaux élevés d'IGF-I et faibles d'IGFBP-3 étaient corrélés de façon indépendante à des densités mammaires élevées (rs=O,083; P=0,021 et rs=-0,124; P=0,0005). De plus, les femmes avec une combinaison de niveaux élevés d'IGF-I et faibles d'IGFBP-3 avaient une densité mammaire moyenne de 53,8% comparée à 40,9% pour celles ayant une combinaison de niveaux faibles d'IGF-I et élevés d'IGFBP-3 (P=0,014). Par ailleurs, les niveaux circulants d'IGF-I ou d'IGFBP-3 semblent modifier la force de l'association négative entre les apports en vitamine D (VitD) ou en calcium (Ca) et la densité mammaire (P ineraction<0,16). Des associations négatives entre ces nutriments et la densité mammaire ont été observées uniquement chez les femmes avec des niveaux élevés d'IGF-I (VitD : |3=-2,8 et Ca : p=-2,5; P<0,002) ou d'IGFBP-3 (VitD : P=-2,7 et Ca : p=-2,7; P<0,001). Aucune de ces associations n'a été observée chez les femmes post-ménopausées. Aucune association n'a été observée entre les niveaux de peptide C et la densité mammaire. Conclusions : Les résultats supportent les hypothèses qu'IGF-I et IGFBP-3 sont associés aux densités mammaires, et que la force de l'association entre les apports en vitamine D ou en calcium et la densité mammaire varie selon les niveaux d'IGF-I ou d'IGFBP-3 chez les femmes pré-ménopausées. / Objectives : Epidemiologic and laboratory findings suggest some relations between IGF-I, IGFBP-3, vitamin D, calcium, mammography breast density and breast cancer risk. This study was designed specifically to test the hypothesis that levels of growth factors (IGF-I, IGFBP-3 and C-peptide) are associated with mammography breast density, and to examine whether levels of IGF-I or IGFBP-3 could affect the strength of the association of vitamin D and calcium dietary intakes with mammography breast density. Methods : A total of 783 premenopausal and 791 postmenopausal women were recruited during screening mammography examinations. Blood samples were collected at the time of mammography, and plasma IGF-I, IGFBP-3 and C-peptide levels were measured by ELISA. The percentage of the breast that is mammographically dense was estimated using a computer-assisted method. Intakes of vitamin D and calcium were obtained by a food frequency questionnaire. Results : Among premenopausal women, high levels of IGF-I and low levels of IGFBP-3 were independently correlated with high breast density (rs=O.O83; P=0.021 and rs=-0.124; P=0.0005, respectively). Women with combined levels of high IGF-I and low IGFBP-3 had higher mean breast density than those with a combination of low IGF-I and high IGFBP-3 levels (53.8% versus 40.9%; P=0.014). On the other hand, levels of IGF-I or IGFBP-3 appear to modify the strength of the negative association of vitamin D (VitD) or calcium (Ca) intake with breast density (^interaction <0.16). Negative associations of these nutrients and breast density were observed only among women with high levels of IGF-I (VitD : p=- 2.8 and Ca: p=-2.5; P<0.002) or high levels of IGFBP-3 (VitD : p=-2.7 and Ca : p=-2.7; P<0.001). None of these associations was observed among postmenopausal women. No association was observed between levels of C-peptide and breast density. Conclusions : Our findings support the hypothesis that IGF-I and IGFBP-3 are associated with premenopausal breast density, and that the strength of the negative relation of vitamin D and calcium intakes with mammography breast density varies with levels of IGF-I or IGFBP-3 among premenopausal women.