INTRODUCTION : Les femmes souffrant d'un cancer du sein (CS) ont un risque accru de développer un second cancer du sein controlatéral (CSC). Ce risque est 3 à 5 fois plus élevé que le risque de développer un premier cancer par des femmes de la population générale. La méthylation de l'ADN est connue pour être impliquée dans le développement du cancer, et des changements dans le profil de méthylation des cellules tumorales mammaires ont déjà été observés. OBJECTIF : Nos objectifs étaient d’étudier les changements de la méthylation globale de l'ADN dans les tissus mammaires normaux ainsi qu’identifier les sites spécifiques différentiellement méthylés qui étaient associés à une augmentation du risque de CSC. MÉTHODES : Il s’agit d’une étude cas-témoins (1:1) nichée dans une cohorte de 1242 femmes avec CS. Les cas (n=20) ont été diagnostiqués avec un CSC pendant leur suivi, mais pas les témoins (n=20). Les cas étaient appariés aux témoins pour les facteurs de risque de CSC tels que l'année de chirurgie, l'âge, l’histoire familiale de CS et le traitement. L’ADN a été extrait des tissus mammaires normaux (pour minimiser l’effet de champs) à plus de 1 cm de la tumeur enrobés en paraffine et la méthylation a été mesurée par Illumina Infinium 450K. RÉSULTATS : L’hypométhylation globale de l’ADN a été associée à une diminution de risque de CSC avec un rapport de cotes et intervalle de confiance à 95% = 0,714 (0,227-2,251), mais cette association n’était pas significative. De plus, une hypométhylation non significative dans les régions 3’UTR et intergéniques a été observée chez les cas par rapport aux témoins. Nous avons noté aussi une hyperméthylation des gènes ELOVL6, DACT2, LHX2, GABRA5 et OSBP2 qui peut être associée au risque de développer un CSC. CONCLUSION : L'hypométhylation à l'échelle de l'épigénome de l'ADN à partir des tissus mammaires normaux adjacents à la tumeur peut être prédictive du risque de CSC. De plus, l’hyperméthylation de certains gènes spécifiques dans les tissus mammaires normaux peut possiblement être utile en tant que biomarqueur clinique du CSC si nos résultats étaient validés dans une cohorte plus grande / INTRODUCTION: Women with breast cancer (BC) have an increased risk of developing a contralateral breast cancer (CBC). This risk is 3 to 5 times higher than the risk of developing primary breast cancer by women in the general population. The methylation of DNA is known to be involved in the development of cancer, and changes in methylation profile in breast tumor cells have already been observed. OBJECTIVE: Our aims are to identify changes in global DNA methylation as well as the differentially methylated sites that are associated with an increased risk of developing CBC. METHODS: This is a case-control study (1:1) nested in a cohort of 1242 women. Cases (n = 20) were diagnosed with CBC during follow-up but not Controls (n = 20). Cases were matched to controls for CSC risk factors such as year of surgery, age, family history of BC, and the treatment. The DNA was extracted from normal breast tissue (to minimize field effect) more than 1 cm from the paraffin-embedded tumor and the methylation was measured by Illumina Infinium 450K. RESULTS: Global DNA hypomethylation was associated with a decreased risk of CBC with an odd ratios and a confidence interval at 95% = 0.714 (0.227-2.251), but this association was not significant. In addition, non-significant hypomethylation in 3'UTR and intergenic regions was observed in cases compared with controls. We have also found hypermethylation of the ELOVL6, DACT2, LHX2, GABRA5 and OSBP2 genes that may be associated with the risk of developing CBC. CONCLUSION: Global DNA hypomethylation from adjacent normal tissues may be predictive of the risk of CBC. In addition, hypermethylation of specific genes such as CCDC108, ELOVL6, DACT2, LHX2, GABRA5 and OSBP2 in normal breast tissues may therefore be useful as a clinical biomarker of CBC if our results were validated in a larger cohort.

OBJECTIF : Les polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) situés sur des gènes impliqués dans la voie de signalisation des estrogènes semblent être associés au risque de cancer du sein et possiblement à la densité mammaire (DM) mais, à ce jour, peu de données sont disponibles au sujet de ces associations parmi les femmes pré-ménopausées. La présente étude examine l'association entre 11 polymorphismes situés sur cinq gènes reliés aux estrogènes (les récepteurs des estrogènes alpha (ERa) et bêta (ERP), le 17bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase 1 (HSD17B1), le catéchol-O-méthyltransférase (COMT) et le cytochrome P450 1B1 (CYP1B1)) et la DM chez les femmes pré-ménopausées. L'effet modifiant de quatre facteurs associés aux estrogènes (la parité, l'âge à la ménarche, l'utilisation de dérivés hormonaux et l'indice de masse corporelle (IMC)) sur ces relations est aussi évalué. MÉTHODOLOGIE : Les polymorphismes ont été mesurés chez 741 femmes préménopausées pour lesquelles la DM a été déterminée en pourcentage de densité et en densité absolue (DA, cm2), à l'aide d'une méthode assistée par ordinateur. Des modèles de régression linéaire multivariés ont été utilisés pour examiner les associations entre l'augmentation du nombre d'allèles rares du SNP et la DM (Ptrend) ainsi que les interactions (Pi) RÉSULTATS : Aucun des SNPs n'a montré une association significative avec la DA. Par contre, le SNP rs1056836 CYP1B1 est associée à une diminution de la DA parmi les femmes nullipares (Ptrend=0.004), alors que parmi les femmes qui ont eu au moins une grossesse à terme, aucune relation significative n'est observée (Ptrend=0.62; Pi=0.02). Les analyses révèlent une association positive entre les SNPs rs598126 et rs2010750 du gène HSD17B1 et la DA chez les non utilisatrices de dérivés hormonaux (Ptrend=0.06 et Ptrend-0.04, respectivement), et une association négative parmi celles ayant déjà utilisé des dérivés hormonaux (Ptrend=0.04; Pi=0.02 et Ptrend=0.08; Pi=0.01, respectivement). Par ailleurs, une association négative est constatée entre le SNP rs598126 HSD17B1 et la DA chez les femmes ayant un IMC > 24.4 kg/m2 (Ptrend=0.01; Pi=0.02). Une diminution de la DA liée à chaque copie additionnelle de l'allèle rare du SNP rs4680 COMT, est limitée aux femmes n'ayant jamais utilisé de dérivés hormonaux (Ptrend=0.02; Pi=0.03) ou à celles ayant eu une ménarche après l'âge de 12 ans (Ptrend=0.03; Pi=0.02). Aucune association significative n'est observée entre les SNPs des gènes ERa ou ERb et la DA. Des résultats similaires, quoi que moins significatifs, sont observés lorsque le pourcentage de densité est utilisé comme variable dépendante. CONCLUSION : Les SNPs des gènes CYP1B1, COMT ou HSD17B1 semblent être associés à la densité mammaire chez certains sous-groupes de femmes stratifiées selon des facteurs reliés aux estrogènes. Nos résultats suggèrent que l'effet modifiant de facteurs reliés aux estrogènes soit considéré lorsque l'association entre les polymorphismes de gènes liés aux estrogènes et la DM chez les femmes pré-ménopausées est évaluée.

L'activité physique peut diminuer le risque de cancer du sein par un effet anti-inflammatoire. Nous avons examiné: 1. L'association de l'activité physique avec l'expression protéinique des marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptine, SAA1, IL-8 et STAT3) et anti-inflammatoires (TGF-β, IL-10 et lactoferrine) dans le tissu mammaire normal; 2. L'association de différents niveaux d'expression protéinique des marqueurs inflammatoires avec deux facteurs de risque de cancer du sein: la densité mammaire et l’involution lobulaire liée à l'âge; 3. L'association de l'activité physique avec les deux facteurs de risque de cancer du sein. L'activité physique totale (de domicile, travail et loisir) a été évaluée par un questionnaire validé chez 164 femmes ayant un cancer du sein. L'expression protéinique des marqueurs inflammatoires a été évaluée par immunohistochimie dans du tissu mammaire normal situé à distance de la tumeur. La densité mammaire a été évaluée par une méthode assistée par ordinateur sur le sein non-affecté. L’involution lobulaire liée à l’âge a été évaluée visuellement sur le tissu mammaire normal éloigné de la tumeur. Les associations ont été évaluées par des modèles de régression linéaires multivariés. Nous avons observé une association entre des niveaux élevés de l'activité physique totale et des niveaux d'expression faibles du marqueur pro-inflammatoire TNF-α et des niveaux d'expression élevés du marqueur anti-inflammatoire IL-10 dans le tissu mammaire normal. En outre, les niveaux d'expression plus élevés de certains marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, et SAA1) ont été associés à une densité mammaire plus élevée alors que, les niveaux d'expression plus élevés du marqueur anti-inflammatoire TGF-β ont été associés à une densité mammaire reduite. Les niveaux d'expression plus élevés de certains marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptine, SAA1 et IL-8) et le marqueur anti-inflammatoire IL-10 ont été associés avec des seins moins involués. Nous n’avons observé aucune association significative entre l'activité physique totale et la densité mammaire ou le degré d'involution lobulaire. Bien que l'expression des marqueurs inflammatoires semble être associée à des facteurs de risque de cancer du sein, l'activité physique peut diminuer le risque de cancer du sein pas uniquement par un effet anti-inflammatoire. / Physical activity may decrease breast cancer risk through an anti-inflammatory effect. We aimed to examine: 1. The association of physical activity with the protein expression levels of pro-inflammatory (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptin, SAA-1, IL-8 and STAT3) and anti-inflammatory markers (TGF-β, IL-10 and lactoferrin) within normal breast tissue; 2. The association of the protein expression levels of these inflammatory markers with two breast cancer risk factors: mammographic density and age-related lobular involution; 3. The association of physical activity with the two breast cancer risk factors. Total physical activity (household, occupational and recreational) performed during a one-year period was evaluated by a validated questionnaire among 164 women having breast cancer. The protein expression of inflammatory markers was evaluated by immunohistochemistry in normal breast distant from the tumor. Mammographic density was evaluated by a computer-assisted method on the non-affected breast. Age-related lobular involution was visually evaluated on normal breast tissue distant from the tumor. Associations were evaluated by multivariate linear regression models. We observed association between increasing levels of total physical activity and lower expression levels of the pro-inflammatory marker TNF-α and higher expression levels of the anti-inflammatory marker IL-10 in normal breast tissue. Moreover, higher expression levels of some pro-inflammatory markers (IL-6, TNF-α and SAA1) were associated with higher mammographic density whereas, higher expression levels of the anti-inflammatory marker TGF-β were associated with lower percent mammographic density. Higher expression levels of some pro-inflammatory markers (IL-6, TNF-α, CRP, COX-2, leptin, SAA1 and IL-8) and the anti-inflammatory marker IL-10 were associated with less involuted breasts. We observed no significant association between total physical activity and mammographic density or the degree of lobular involution. Although the expression of inflammatory markers seems to be associated with breast risk factors, physical activity may not decrease breast cancer risk solely through an anti-inflammatory effect.

Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente chez la femme. Un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans cette maladie complexe. Dans le cadre de mes études doctorales, je me suis intéressée à la composante génétique associée au risque de cancer du sein chez les femmes dans la population générale ainsi qu’à la modification du risque pour ce cancer chez des porteuses de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2. Actuellement, environ la moitié de cette composante génétique est expliquée par une combinaison d'allèles à pénétrance faible, moyenne ou élevée. En outre, de récentes études ont démontré l'implication majeure de certains facteurs génétiques dans la modification du risque de cancer du sein chez des porteuses de mutations de BRCA1 et BRCA2. Dans le cadre de ce projet, nous avons étudié l’impact potentiel de certains variants génétiques dans les régions régulatrices de différents gènes et évalué leurs associations avec le risque de cancer du sein. Le projet a été divisé en deux parties : tout d'abord, nous avons évalué l'association directe entre les variants associés avec l’expression allélique différentielle et le risque de cancer du sein, afin d'identifier de nouveaux locus de susceptibilité à ce cancer. En second lieu, nous avons évalué l'impact sur l’expression génique de variants caractérisés au sein des régions promotrices de certains gènes sélectionnés, pour ensuite évaluer l’impact de ces variants sur l’expression génique. En résumé, la première partie de ce projet a conduit à l'identification d'un nouveau locus de faible pénétrance associés au risque de cancer du sein sur le locus 4q21 (rs11099601, odds ratio=1.05, p = 6.4 x 10-6), et deux nouveaux locus (11q22.3 et BRCA1- rs16942) associés avec la modification du risque de cancer du sein chez les porteuses de mutations du gène BRCA1. La seconde partie du projet a permis l'identification de nouveaux variants fonctionnels situés dans les régions promotrices des gènes ESR1, ESR2, FOXA1, RAP80, NBN et CDC7. D’autres études d’association dans de plus large cohorte ainsi que d’autres analyses fonctionnelles seront nécessaires pour confimer ces résultats, ce qui permettra de les inclure dans les nouveaux outils de prédiction de risque et ainsi assurer une estimation plus précise du risque de cancer du sein. / Breast cancer is the most common malignancy in women. A set of environmental and genetic factors are involved in this complex disease. This project focused on the genetic components of breast cancer susceptibility and breast cancer risk modification in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Currently, about half of the inherited susceptibility to breast cancer can be imputed to a combination of high-, intermediate-, and low-risk alleles. Thus, many as yet unknown susceptibility loci remain to be identified. Moreover, recent studies have provided evidence for the involvement of genetic risk factors that might considerably modify the risk of developing breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Furthermore, genome-wide association studies have shown that several genetic variants within non-coding gene regions are associated with breast cancer risk. In this project, we focused on regulatory gene variants and their association with breast cancer risk. The project was divided in two parts. In the first section, we evaluated the direct association between single-nucleotide polymorphisms associated with differential allelic expression and breast cancer risk in order to identify new loci of breast cancer susceptibility. In the second part, we evaluated the functional impact on gene expression of variants identified within the promoter regions of selected candidate genes and then, characterize the functional impact of these variants. In summary, the first part of this project has led to the identification of a new low-penetrance locus associated with breast cancer risk on the 4q21 locus (rs11099601; odds ratio=1.05, p= 6.4 x 10-6), and two new modifiers of breast cancer risk in BRCA1 mutations carriers (11q22.3 locus and the wild type allele of BRCA1). The second part of the project allowed us to describe new functional variants within the promoters of the selected breast cancer gene candidates. Other association studies in larger cohorts and further functional analysis will be required to confirm these results, which will allow their inclusion in breast cancer risk prediction tools and thus ensure a more accurate estimation of breast cancer risk.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2015-2016 / L’adiposité est un facteur de risque connu pour le cancer du sein et le gain de poids à l’âge adulte semble l’être également. Au niveau mammaire, le tissu adipeux peut être étudié au travers des mesures de densité. En effet, la zone non-dense reflète le gras mammaire et le pourcentage de densité, l’un des plus importants facteurs de risque pour le cancer du sein, reflète la proportion de tissu fibroglandulaire. Le premier objectif de ce mémoire était d’évaluer, chez 1435 femmes recrutées lors d’une mammographie de dépistage, l’association entre le gain de poids à l’âge adulte et trois paramètres de mesure de densité mammaire : le pourcentage de densité et les zones dense et non-dense en valeurs absolues. Le second objectif était de présenter un texte de synthèse et de discussion portant sur les interrelations entre l’adiposité, la densité mammaire et le risque de cancer du sein. / Adiposity is a known risk factor for breast cancer and weight gain during adulthood also seems to play a role. In the breast, adipose tissue can be studied through breast density features. Indeed, absolute non-dense area reflects breast fat and percent density, one of the strongest risk factor for breast cancer, reflects the proportion of fibroglandular tissue. The first objective of this dissertation was to evaluate the association between weight gain during adulthood and three density features: percent density, absolute dense and non-dense areas, among 1435 women recruited at screening mammography. The second objective was to present a consolidated text of the interrelation between adiposity, breast density and breast cancer risk and to discuss it in an epidemiological and biological point of view.

Objectif: Plusieurs études écologiques, d'observation et expérimentales suggèrent que des apports ou des niveaux circulants élevés de vitamine D sont associés à des risques plus faibles de divers cancers, incluant le cancer du sein. Les effets de la vitamine D passent par son récepteur (VDR) et ultimement permettent la régulation de la croissance, de la différenciation, de l'apoptose et de plusieurs autres mécanismes cellulaires impliqués dans la carcinogenèse. Les variations génétiques (telles que les SNP pour « Single Nucleotide Polymorphisms ») des gènes qui codent pour les diverses protéines impliquées tout au long de la voie de signalisation de la vitamine D sont susceptibles d'influencer les effets de la vitamine D. Dans cette thèse seront examinés trois groupes d'associations : 1) les associations entre deux SNP du VDR et le risque de cancer du sein; 2) les associations entre plusieurs SNP situées tout au long de la voie de signalisation de la vitamine D et la densité mammaire à la mammographie, celle-ci étant un important marqueur intermédiaire du risque de cancer du sein; 3) les associations entre deux SNP du gène de la protéine de transport de la vitamine D (DBP) et la concentration circulante de vitamine D, le niveau circulant de 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D) étant le meilleur marqueur du statut global en vitamine D. Méthodes : L'association entre deux SNP du VDR (Fokl et Bsml) et le risque de cancer du sein a été étudiée dans deux études cas-témoins indépendantes réalisées chez des femmes de la grande région de Québec (totalisant 937 cas et 1500 témoins ). Les associations entre 13 SNP de la voie de signalisation de la vitamine D et la densité mammaire ont été étudiées chez 741 femmes préménopausées ayant eu une mammographie de dépistage dans une clinique radiologique de Québec. Dans cette dernière population la relation entre deux SNP du gène de la protéine de transport de la vitamine D {DBP-1 et DBP-2) et le niveau sanguin de 25(OH)D a aussi été étudiée. Résultats : Les génotypes ff (homozygotes rares) du polymorphisme VDR Fokl sont associés à un risque de cancer du sein plus élevé (étude 1: RC=1,22, IC95%=0,76-1,95, étude 2: RC=1,44, IC95%= 1,05-1,99, études combinées: RC=1,33, IC95%= 1,03-1,73). Cette relation est modifiée par l'histoire familiale de cancer du sein dans les deux études tout comme dans leur analyse combinée (Pinteraction^O^l, 0,050, et 0,0059 respectivement). Les rapports de cotes parmi les femmes sans histoire familiale étaient de 1,00, 1,27 (IC95%=1,02-1,58) et 1,57 (IC95%=1,18-2,10) respectivement pour les porteuses de FF, Ff et ff (Ptendance=0,0013). Dans le cas du polymorphisme VDR Bsml, les génotypes Bb+bb étaient associés à une légère augmentation non significative du risque dans les deux études (RC combiné =1,22, IC95%=0,95-1,57) comparativement aux femmes avec le génotype BB, sans interaction avec l'histoire familiale. L'étude de l'association entre 13 polymorphismes situés sur les gènes vitamin D receptor (VDR), cytochrome P450, family 27, subfamily B, polypeptide 1 (CYP27B1) et vitamin Dbinding protein (DBP) n'a pas permis de détecter d'associations statistiquement significatives entre ces derniers et la densité mammaire (Ptendance>0,15) chez les femmes préménopausées. Les deux polymorphismes DBP-l et DBP-2 sont associés aux niveaux de 25(OH)D. Chaque copie additionnelle de l'allèle rare de DBP-l ou DBP-2 est associée à une baisse des niveaux de 25(OH)D (P=-3,29, Pte„dance=0,0003; p=-4,22, Ptendance=<,0001, respectivement). Ces associations semblent plus apparentes lorsqu'il y a beaucoup de vitamine D à transporter (P=-3,78 vs p=-l,74 pour DBP-l et B=-5,73 vs p=-3,03 pour DBP-2, respectivement en été/automne vs en hiver/printemps), l'effet modifiant n'étant cependant pas significatif (Pinteraction=0,27 et 0,16 respectivement). Enfin, ces deux SNP expliquent autant de variation des concentrations de 25(OH)D que les apports totaux en vitamine D (iM.3% pour DBP-l et r2 =2,0% pour DBP-2 vs r^l^/ o pour les apports en vitamine D). Conclusion : Dans leur ensemble les résultats présentés dans cette thèse supportent l'idée que la vitamine D et plusieurs polymorphismes de sa voie de signalisation sont susceptibles de jouer un rôle non négligeable dans l'étiologie du cancer du sein. On a en effet mis en évidence que les porteuses de certains polymorphismes du récepteur à la vitamine D sont plus à risque de cancer du sein. On a également démontré que des variations génétiques du gène de la protéine de transport de la vitamine D sont associées à un faible niveau sanguin de 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D). Dans le contexte où les suppléments en vitamine D sont pressentis comme moyen pour réduire l'incidence du cancer du sein, ces résultats sont particulièrement importants puisqu'ils suggèrent que certains sous-groupes de la population pourraient bénéficier différemment d'un apport de cette vitamine. Cette hypothèse devrait faire l'objet de recherches ultérieures.

Le cancer du sein (BC) représente l’un des cancers les plus communs et les plus dangereux sur le plan de la mortalité et de l’incidence chez les femmes dans le monde. Celui-ci est d’autant plus récurrent dans les pays développés, notamment le Canada [2]. Il s’agit d’une maladie complexe et multifactorielle dont la sévérité et la réponse au traitement varient selon les cas et dont le diagnostic peut parfois s’avérer délicat dû à l’hétérogénéité de la pathologie. Ce projet a ainsi pour objectif d’étudier un facteur de risque potentiel du BC pouvant servir au diagnostic et au traitement des patientes atteintes. Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) est une protéine impliquée dans de nombreuses maladies inflammatoires et a été également associée au cancer, cependant, dans la majorité des études, une seule des isoformes a été analysée. Nos analyses de la signature transcriptionnelle d’individus provenant de familles à risque élevé de BC (BRCA1/BRCA2 ou non-BRCA1/2 (BRCAX)) ont permis d’identifier des transcrits significativement et différentiellement exprimés entre ces différents groupes. Parmi ceux-ci, deux variants d’épissage du gène AIF1, appelés AIF1v3 et AIF1v1, étaient significativement surexprimés chez les lignées cellulaires lymphoblastoides (LCLs) des soeurs BRCAX atteintes comparativement à leurs soeurs non-atteintes. Nos études d’expression génique ont par la suite révélé que ces deux isoformes étaient majoritairement exprimées dans les tumeurs mammaires les moins sévères et que cette expression provenait du microenvironnement tumoral, AIF1v1 étant majoritairement exprimé par les lymphocytes et AIF1v3 par les macrophages. Nous avons également démontré l’effet d’un traitement à l’acide gras oméga- 3 docosahexaénoïque (DHA) sur la réduction de l’expression des deux isoformes dans des LCLs d’individus BRCAX. Pour finir, nos données montrent que l’expression des isoformes de AIF1 dans les tumeurs et le tissu adipeux mammaires corrélait avec les paramètres cliniques et métaboliques des patientes. Ainsi, les données et connaissances obtenues à travers cette étude représentent une avancée considérable pour la communauté scientifique et la recherche sur le cancer puisqu’il s’agit de la première étude portant sur AIF1v1 et son implication dans le BC, le microenvironnement tumoral et la réaction inflammatoire. / Breast cancer (BC) represents one of the most common and dangerous cancers in terms of mortality and incidence among women worldwide. It is even more recurrent in developed countries including Canada [2]. BC is a complex and multifactorial disorder, its severity and response to treatment differs from case to case and its diagnosis can be tricky due to the heterogeneity of the pathology. Thus, this project aims to study a potential BC risk factor that can be used for diagnosis and treatment of BC patients. Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF1) is a protein involved in many inflammatory diseases that has also been associated with cancer, however, in most studies, only one isoform has been analyzed. Our analyses of the transcriptional profile of individuals from French Canadian families with high risk of BC (BRCA1/BRCA2 or not-BRCA1/2 (BRCAX)) identified significantly and differentially expressed transcripts between the different groups. Among them, two AIF1 splice variants were highly overexpressed in the BRCAX lymphoblastoid cell lines (LCLs) of the affected sister comparatively with her non-affected sister. Our gene expression analysis revealed that both isoforms were mostly expressed in the least aggressive BC and this expression resulted from the tumor microenvironment, AIF1v1 being mostly expressed by lymphocytes and AIF1v3 by activated macrophages. We also demonstrated the effect of docosahexaenoic omega-3 fatty acids (DHA) on the downregulation of AIF1 isoforms expression in BRCAX LCLs. Lastly, our data showed that AIF1 isoforms expression in breast tumors and breast adipose tissue correlated with metabolic and clinical parameters of BC patients. Ultimately, all data and information resulting from this study represent a major breakthrough for the scientific community and the cancer research field since it is the first study on AIF1v1 and its involvement in BC, breast tumor microenvironment and inflammatory reaction.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2005-2006 / La régression non paramétrique est un outil statistique permettant de décrire la relation entre une variable dépendante et une ou plusieurs variables explicatives, sans spécifier de forme stricte pour cette relation. Dans ce mémoire, on présente d'abord la théorie entourant la régression non paramétrique univariée ainsi que différentes méthodes d'estimation, en mettant l'accent sur les fonctions de lissage loess et les splines de régression. On traite ensuite de l'ajustement de relations multidimensionnelles, en s'intéressant plus particulièrement aux méthodes GAM, polyMARS et MARS. On ap- plique finalement ces dernières à une étude portant sur la relation entre la densité mammaire et deux facteurs de croissance analogues à l'insuline, IGF-I et IGFBP-3, ce qui permet de mettre en évidence les avantages de la régression non paramétrique, mais aussi les difficultés rencontrées lors de son application.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Contexte: Aucune étude n'a décrit la qualité de vie (QdV) des hommes à risque de cancer de la prostate (CaP) au Canada. Notre objectif visait à faire une analyse descriptive complète de la QdV dans une cohorte canadienne d'hommes à haut risque de développer un CaP, et à évaluer l'impact des problèmes urinaires et érectiles sur la QdV générale. Méthodes: La QdV a été récoltée chez 2053 hommes à risque de CaP participant à une étude observationnelle prospective multicentrique appelée BIOmarqueurs, Cancer de la Prostate, Prévention et Environnement (BIOCaPPE). Les participants ont rempli plusieurs questionnaires validés afin d'évaluer leur QdV générale(Échelle d'anxiété et de dépression [HADS] et Inventaire de 36 items forme courte [SF-36]), et celle spécifique au CaP (Score international des symptômes de la prostate [IPSS] et Inventaire de la santé sexuelle pour hommes [SHIM]). Résultats: Parmi tous les participants, 122 (6,1%) représentent des cas définitifs d'anxiété et 40 (2,0%) des cas définitifs de dépression; 1068 (53,9%) ont des symptômes urinaires modérés à sévères et 154 (7,8%) ont des symptômes de dysfonction érectile sévères. Les participants ont une QdV similaire à celle des hommes de la population générale, à l'exception de la fonction urinaire. Plus les symptômes urinaires et de dysfonction érectile sont sévères, moins bonne est la QdV générale. Les symptômes urinaires ont un plus grand impact sur la QdV générale que les symptômes de dysfonction érectile. Conclusions: Nos résultats suggèrent que la majorité des participants perçoivent leur QdV comme étant satisfaisante, bien que la majorité présentent des symptômes urinaires modérés à sévères. Les symptômes anxieux, dépressifs et érectiles sont moins fréquents. Les symptômes urinaires et de dysfonction érectile ont un impact négatif sur la QdV générale. Il s'agit de la première analyse de la QdV d'une cohorte canadienne d'hommes à risque de CaP / Background: No study has described the quality of life (QoL) of men at risk for prostate cancer (PCa) in Canada. Our objective was to conduct a comprehensive descriptive analysis of QoL in a Canadian cohort of men at risk of developing PCa, and to assess the impact of urinary and erectile symptoms on general QoL. Methods: QoL was collected in 2053 men at risk for PCa participating in a prospective multicenter observational study called BIOmarkers, Prostate Cancer, Prevention and Environment (BIOCaPPE). Participants completed several validated questionnaires to assess their general QoL (Anxiety and Depression Scale [HADS] and 36-item Short Form Survey [SF-36]), and PCa-specific QoL (International Prostate Symptom Score [IPSS] and Sexual Health Inventory for Men [SHIM]). Results: Of all participants, 122 (6.1%) are definite cases of anxiety and 40 (2.0%) definite cases of depression; 1068 (53.9%) have moderate to severe urinary symptoms and 154 (7.8%) have severe erectile dysfunction symptoms. Participants have a QoL similar to that of men in the general population, except for urinary function. More severe the urinary and erectile dysfunction symptoms are, worse the general QoL is. Urinary symptoms have a larger impact on general QoL than erectile dysfunction symptoms. Conclusions: Our results suggest the majority of participants perceived their QoL as satisfactory, although the majority have moderate to severe urinary symptoms. Anxiety, depressive, and erectile symptoms are less common. Urinary and erectile dysfunction symptoms have a negative impact on general QoL. This is the first analysis of the QoL of a Canadian cohort of men at risk of PCa