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Introdução:Mucopolissacaridose tipo II é uma doença lisossômica causada pela deficiência da enzima idounato-2-sulfatase. A incidência de MPS II é muito baixa, geralmente menos de 1 caso para cada 1.000.000 recém-nascidos. Até o presente momento, cerca de 340 mutações foram identificadas no gene da idorunatosulfatase. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo principal identificar as alterações moleculares presentes em 149 pacientes brasileiros e sul americanos com diagnóstico bioquímico de MPS II. Métodos: Após a realização do protocolo inicial proposto e que incluía o sequenciamento completo do gene IDS, alguns pacientes não apresentaram alterações e foram incluídos num protocolo adicional para casos “especais”. Resultados: Uma deleção de 178pb foi encontrada na região promotora do gene, em 2 pacientes que não apresentaram alterações em região codificante, bem como outros 2 pacientes apresentaram um polimorfismo na mesma região, que nunca havia sido relatado em pacientes com MPS II. A detecção de uma deleção em 3 pacientes através da técnica de PCR convencional,exon por exon, nos mostrou que a deleção se estendia da região proximal do gene IDS até a região dos genes FRAXA e FRAXE, contudo análises adicionais, através de SNP-array, confirmaram a deleção restrita a estas regiões em 2 pacientes e identificaram a deleção total retrita ao gene IDS em outro. Após a análise de 105 pacientes com MPS II, 30 novas mutações foram encontradas o que demonstra uma grande heterogeneidade genica. Conclusão: Tais análises são importantes para elucidar o defeito básico e assim poder identificar portadoras nas famílias, o que tem uma importância fundamental para o aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e prevenção de novos casos. Adicionalmente, a informação sobre o defeito genéticomolecular é muito importante para a predição do fenótipo e consequentemente para a definição da melhor estratégia de tratamento. / Background: Mucopolysaccharidosis type II is a lysosomal disease caused by deficiency of the enzyme idounate-2-sulfatase. The incidence of MPS II is very low, usually less than 1 case per 1 million newborns. To date, about 340 mutations have been identified in the IDS gene. Objective: This study aimed to identify the molecular alterations present in 149 Brazilian and South American patients with biochemical diagnosis of MPS II. Methods: After molecular analysis using the initial protocol proposed, wich included complete sequencing of the IDS gene, someof the patients showed no DNA alterations of the gene coding region and were included an additional protocol for “special” cases. Results: A deletion of 178pb was found in the promoter region of the gene in two patients. An other 2 patients had a polymorphism in the same region, which had never been reported in patients with MPS II. A deletion was observed in 3 patients by conventional PCR, exon by exon, which extended from the proximal IDS gene until the fagile sites FRAXA and FRAXE. Additional analyzes using SNP-array confirmed the deletion of those regions in two patients and have identified the full deletion restricted to IDS in another. After analysis of 105 patients with MPS II, 30 new mutations were found which shows a broad genomic heterogeneity. Conclusion: Such analyzes are important to elucidate the basic defect and thus enable to identify carriers in families, which is of fundamental importance for genetic counseling, prenatal diagnosis and prevention of new cases. In addition, information about the molecular genetic defect is very important for the prediction of phenotype and thus for defining the best tstrategy for treatment.

Introdução:Mucopolissacaridose tipo II é uma doença lisossômica causada pela deficiência da enzima idounato-2-sulfatase. A incidência de MPS II é muito baixa, geralmente menos de 1 caso para cada 1.000.000 recém-nascidos. Até o presente momento, cerca de 340 mutações foram identificadas no gene da idorunatosulfatase. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo principal identificar as alterações moleculares presentes em 149 pacientes brasileiros e sul americanos com diagnóstico bioquímico de MPS II. Métodos: Após a realização do protocolo inicial proposto e que incluía o sequenciamento completo do gene IDS, alguns pacientes não apresentaram alterações e foram incluídos num protocolo adicional para casos “especais”. Resultados: Uma deleção de 178pb foi encontrada na região promotora do gene, em 2 pacientes que não apresentaram alterações em região codificante, bem como outros 2 pacientes apresentaram um polimorfismo na mesma região, que nunca havia sido relatado em pacientes com MPS II. A detecção de uma deleção em 3 pacientes através da técnica de PCR convencional,exon por exon, nos mostrou que a deleção se estendia da região proximal do gene IDS até a região dos genes FRAXA e FRAXE, contudo análises adicionais, através de SNP-array, confirmaram a deleção restrita a estas regiões em 2 pacientes e identificaram a deleção total retrita ao gene IDS em outro. Após a análise de 105 pacientes com MPS II, 30 novas mutações foram encontradas o que demonstra uma grande heterogeneidade genica. Conclusão: Tais análises são importantes para elucidar o defeito básico e assim poder identificar portadoras nas famílias, o que tem uma importância fundamental para o aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e prevenção de novos casos. Adicionalmente, a informação sobre o defeito genéticomolecular é muito importante para a predição do fenótipo e consequentemente para a definição da melhor estratégia de tratamento. / Background: Mucopolysaccharidosis type II is a lysosomal disease caused by deficiency of the enzyme idounate-2-sulfatase. The incidence of MPS II is very low, usually less than 1 case per 1 million newborns. To date, about 340 mutations have been identified in the IDS gene. Objective: This study aimed to identify the molecular alterations present in 149 Brazilian and South American patients with biochemical diagnosis of MPS II. Methods: After molecular analysis using the initial protocol proposed, wich included complete sequencing of the IDS gene, someof the patients showed no DNA alterations of the gene coding region and were included an additional protocol for “special” cases. Results: A deletion of 178pb was found in the promoter region of the gene in two patients. An other 2 patients had a polymorphism in the same region, which had never been reported in patients with MPS II. A deletion was observed in 3 patients by conventional PCR, exon by exon, which extended from the proximal IDS gene until the fagile sites FRAXA and FRAXE. Additional analyzes using SNP-array confirmed the deletion of those regions in two patients and have identified the full deletion restricted to IDS in another. After analysis of 105 patients with MPS II, 30 new mutations were found which shows a broad genomic heterogeneity. Conclusion: Such analyzes are important to elucidate the basic defect and thus enable to identify carriers in families, which is of fundamental importance for genetic counseling, prenatal diagnosis and prevention of new cases. In addition, information about the molecular genetic defect is very important for the prediction of phenotype and thus for defining the best tstrategy for treatment.

Introdução:Mucopolissacaridose tipo II é uma doença lisossômica causada pela deficiência da enzima idounato-2-sulfatase. A incidência de MPS II é muito baixa, geralmente menos de 1 caso para cada 1.000.000 recém-nascidos. Até o presente momento, cerca de 340 mutações foram identificadas no gene da idorunatosulfatase. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo principal identificar as alterações moleculares presentes em 149 pacientes brasileiros e sul americanos com diagnóstico bioquímico de MPS II. Métodos: Após a realização do protocolo inicial proposto e que incluía o sequenciamento completo do gene IDS, alguns pacientes não apresentaram alterações e foram incluídos num protocolo adicional para casos “especais”. Resultados: Uma deleção de 178pb foi encontrada na região promotora do gene, em 2 pacientes que não apresentaram alterações em região codificante, bem como outros 2 pacientes apresentaram um polimorfismo na mesma região, que nunca havia sido relatado em pacientes com MPS II. A detecção de uma deleção em 3 pacientes através da técnica de PCR convencional,exon por exon, nos mostrou que a deleção se estendia da região proximal do gene IDS até a região dos genes FRAXA e FRAXE, contudo análises adicionais, através de SNP-array, confirmaram a deleção restrita a estas regiões em 2 pacientes e identificaram a deleção total retrita ao gene IDS em outro. Após a análise de 105 pacientes com MPS II, 30 novas mutações foram encontradas o que demonstra uma grande heterogeneidade genica. Conclusão: Tais análises são importantes para elucidar o defeito básico e assim poder identificar portadoras nas famílias, o que tem uma importância fundamental para o aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e prevenção de novos casos. Adicionalmente, a informação sobre o defeito genéticomolecular é muito importante para a predição do fenótipo e consequentemente para a definição da melhor estratégia de tratamento. / Background: Mucopolysaccharidosis type II is a lysosomal disease caused by deficiency of the enzyme idounate-2-sulfatase. The incidence of MPS II is very low, usually less than 1 case per 1 million newborns. To date, about 340 mutations have been identified in the IDS gene. Objective: This study aimed to identify the molecular alterations present in 149 Brazilian and South American patients with biochemical diagnosis of MPS II. Methods: After molecular analysis using the initial protocol proposed, wich included complete sequencing of the IDS gene, someof the patients showed no DNA alterations of the gene coding region and were included an additional protocol for “special” cases. Results: A deletion of 178pb was found in the promoter region of the gene in two patients. An other 2 patients had a polymorphism in the same region, which had never been reported in patients with MPS II. A deletion was observed in 3 patients by conventional PCR, exon by exon, which extended from the proximal IDS gene until the fagile sites FRAXA and FRAXE. Additional analyzes using SNP-array confirmed the deletion of those regions in two patients and have identified the full deletion restricted to IDS in another. After analysis of 105 patients with MPS II, 30 new mutations were found which shows a broad genomic heterogeneity. Conclusion: Such analyzes are important to elucidate the basic defect and thus enable to identify carriers in families, which is of fundamental importance for genetic counseling, prenatal diagnosis and prevention of new cases. In addition, information about the molecular genetic defect is very important for the prediction of phenotype and thus for defining the best tstrategy for treatment.

Introdução: As mucopolissacaridoses (MPS) são um conjunto de sete doenças genéticas incluídas dentro das Doenças Lisossômicas que por sua vez fazem parte dos Erros Inatos do Metabolismo (EIM). São doenças multissistêmicas que afetam todo o organismo, com variações conforme o tipo de MPS, sendo que algumas delas possuem tratamento específico. Quase todas comprometem, em graus variados, o sistema osteoarticular, e praticamente todos os pacientes apresentam excreção alterada de glicosaminoglicanos (GAGs) na urina. As MPS são doenças raras que podem ser subdiagnosticadas em função do pouco conhecimento dos profissionais de saúde sobre elas, do pouco acesso aos métodos de triagem e diagnóstico e da sua ampla heterogeneidade clínica, podendo ocorrer formas atenuadas nas quais pode ser difícil de levantar a suspeita clínica de MPS. Material e métodos: o presente estudo foi realizado no período de março de 2012 à janeiro de 2014, tendo incluído 55 pacientes atendidos em serviços de Reumatologia e/ou Ortopedia de Porto Alegre, RS, Brasil e que, apresentavam como principal queixa, manifestações articulares sem etiologia definida. Esses pacientes foram inicialmente investigados através da avaliação quantitativa e qualitativa dos GAGs urinários. Resultados e Discussão: entre os 55 casos investigados, em 1 paciente de 15 anos de idade foi observada na análise dos GAGs urinários excreção aumentada e alteração do padrão qualitativo, sendo posteriormente confirmado o diagnóstico de uma forma atenuada de MPS II, a qual não havia sido suspeitada anteriormente. Conclusão: embora a proporção de pacientes identificados com MPS na amostra estudada tenha sido pequena (1/55), este estudo mostra que ocorre subdiagnóstico dessas doenças e que a triagem sistemática pode contribuir para a identificação de pacientes, os quais podem se beneficiar das medidas de tratamento disponíveis. / Introduction: Mucopolysaccharidoses (MPS) are a set of 7genetic diseases including Lysosomal Diseases , which in turn are part of Inborn Errors of Metabolism (IEM). The MPS are multisystemic conditions that affect the entire body, with variations depending on the type, some of which have specific treatment. Almost all affect, in variable degrees, the osteo-articular system, and virtually all patients have abnormal excretion of glycosaminoglycans (GAGs) in urine. The MPS are rare diseases that are being underdiagnosed due to the little knowledge of health professionals about them, the poor access to screening and diagnostic methods and their extensive clinical heterogeneity. Also, attenuated forms may occur in which it may be difficult to raise the clinical suspicion of MPS. Material and Methods: The present study was conducted from March 2012 to January 2014 and included 55 patients from Rheumatology and/or Orthopedics services of Porto Alegre, RS, Brazil and which had, as main complaint, articular manifestations without defined etiology. These patients were screened by quantitative and qualitative assessment of urinary GAGs. Results and Discussion: Among the 55 cases investigated, in 1 patient 15 years of age was observed in the analysis of urinary GAG excretion and increased change in qualitative standard and subsequently confirmed the diagnosis of an attenuated form of MPS II, which had not previously been suspected. Conclusion: Although the proportion of patients with MPS identified in the study sample was small (1/55), this study shows that occurs underdiagnosis of these diseases and that systematic screening can help to identify patients who may benefit from measures treatment available.

Base teórica: A Mucopolissacaridose II (MPS II) é uma doença genética recessiva ligada ao X causada por mutações no gene IDS. Como consequência, há acúmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, fato que é responsável pelo fenótipo de MPS II. Anormalidades articulares e ósseas são conhecidas nos pacientes com MPS II e os tratamentos existentes não são eficientes para sanar tais anormalidades, portanto, realizamos este estudo de caracterização da doença articular e óssea, buscando evidenciar possíveis mecanismos responsáveis pela progressão da doença. Objetivo: Avaliar a progressão das alterações osteoarticulares em animais com MPS II dos dois aos oito meses de idade. Métodos: Foram utilizados camundongos nocaute B6N.Cg-Idstm1Muen/J, adquiridos do Jackson’s Lab. Os machos foram genotipados para compor o grupo controle (normal) ou o grupo de animais com MPS II. Ambos foram avaliados aos 2, 4, 6 e 8 meses de idade. Foi realizada análise histológica da articulação tíbio-femural, avaliando presença de infiltrado inflamatório, reabsorção óssea, reabsorção cartilaginosa e proliferação fibrocartilaginosa. Também foi realizada a mensuração do tamanho total da placa de crescimento e suas zonas e avaliação de anormalidades ósseas mediante exame de imagem por Raio-X dos ossos fêmur e zigomático. Resultados: Nos animais MPS II foi observado que o focinho era menos afilado (mais arredondado) e, em comparação com os animais controle, os animais MPS II apresentaram peso significativamente maior a partir dos 4 meses de idade. O escore histológico teve como principal característica a presença de reabsorção cartilaginosa, presente em 80% (4/5 animais) dos animais aos 8 meses, outras anormalidades encontradas neste tempo foram presença de infiltrado inflamatório (2/5 animais aos 8 meses) e proliferação fibrocartilaginosa (1/5 animais) Não houve diferença significativa entre animais normais e MPS II no tamanho das zonas de cartilagem da placa de crescimento ósseo. As medidas em diâmetro do osso zigomático apresentaram-se significativamente superiores nos animais MPS II aos 4, 6 e 8 meses. Quanto ao comprimento do fêmur não houve diferença significativa entre os grupos. Já, na medida da espessura do fêmur, os animais MPS II do grupo de 6 meses de idade mostraram diferença significativa. Conclusões: Anormalidades na articulação tíbio-femural foram detectadas nos animais aos 8 meses de idade. Não foram encontradas anormalidades óbvias na estrutura da placa de crescimento. Foi observado aumento na espessura do fêmur e do zigomático nos animais MPS II, sem alterações do tamanho do fêmur. / Background: Mucopolysaccharidosis II (MPS II) is a recessive X-linked genetic disease caused by mutations in the IDS gene. Consequently, there is an accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) in the lysosome, fact that is responsible by the MPS II phenotype. Joints and bone abnormalities are known in MPS II patients and existing treatments are not efficient in correcting these abnormalities. Therefore, this study was performed to evidence bone and joint disease description in the animal model, searching for mechanisms responsible for disease progression. Objective: To evaluate the progression of osteoarticular changes in animals with MPS II from two to eight months of age. Methods: Male animals from the MPS II colony (B6N.Cg-Idstm1Muen/J) were genotyped to form the control (normal) group or MPS II group. Both groups were evaluated at the 2, 4, 6 or 8 months. Histological analysis of knee joint (presence of inflammatory infiltrate, bone resorption, cartilaginous reabsorption and fibrocartilaginous proliferation), measurement of total growth plate size and its zones, and evaluation of bone abnormalities by X-ray imaging of the femur and zygomatic bones were performed. Results: MPS II mice presented progressive abnormal features, such as a more rounded snout and a significative increased weight from 4 months of age. The main histological alteration was the presence of cartilage reabsorption, present in 80% (4/5 animals) of the eighth-month old animals. Other abnormalities found at this period were the presence of inflammatory infiltrate (2/5 animals at the eighth months old) and fibrocartilaginous proliferation (1/5 animals). There was no significant difference in the growth plate between normal and MPS II animals. The zygomatic bone diameter was increased in MPS II at fourth, sixth and eighth months There were no significant differences in femur length between groups. Thickness of the femur was increased in MPS II at six months. Conclusions: Abnormalities in the joint were detected in the animals at 8 months of age. No obvious abnormalities were found in the growth plate structure. An increase in femur and zygomatic thickness was observed in MPS II animals, with no changes in femur size.

Introdução: As mucopolissacaridoses (MPS) são um conjunto de sete doenças genéticas incluídas dentro das Doenças Lisossômicas que por sua vez fazem parte dos Erros Inatos do Metabolismo (EIM). São doenças multissistêmicas que afetam todo o organismo, com variações conforme o tipo de MPS, sendo que algumas delas possuem tratamento específico. Quase todas comprometem, em graus variados, o sistema osteoarticular, e praticamente todos os pacientes apresentam excreção alterada de glicosaminoglicanos (GAGs) na urina. As MPS são doenças raras que podem ser subdiagnosticadas em função do pouco conhecimento dos profissionais de saúde sobre elas, do pouco acesso aos métodos de triagem e diagnóstico e da sua ampla heterogeneidade clínica, podendo ocorrer formas atenuadas nas quais pode ser difícil de levantar a suspeita clínica de MPS. Material e métodos: o presente estudo foi realizado no período de março de 2012 à janeiro de 2014, tendo incluído 55 pacientes atendidos em serviços de Reumatologia e/ou Ortopedia de Porto Alegre, RS, Brasil e que, apresentavam como principal queixa, manifestações articulares sem etiologia definida. Esses pacientes foram inicialmente investigados através da avaliação quantitativa e qualitativa dos GAGs urinários. Resultados e Discussão: entre os 55 casos investigados, em 1 paciente de 15 anos de idade foi observada na análise dos GAGs urinários excreção aumentada e alteração do padrão qualitativo, sendo posteriormente confirmado o diagnóstico de uma forma atenuada de MPS II, a qual não havia sido suspeitada anteriormente. Conclusão: embora a proporção de pacientes identificados com MPS na amostra estudada tenha sido pequena (1/55), este estudo mostra que ocorre subdiagnóstico dessas doenças e que a triagem sistemática pode contribuir para a identificação de pacientes, os quais podem se beneficiar das medidas de tratamento disponíveis. / Introduction: Mucopolysaccharidoses (MPS) are a set of 7genetic diseases including Lysosomal Diseases , which in turn are part of Inborn Errors of Metabolism (IEM). The MPS are multisystemic conditions that affect the entire body, with variations depending on the type, some of which have specific treatment. Almost all affect, in variable degrees, the osteo-articular system, and virtually all patients have abnormal excretion of glycosaminoglycans (GAGs) in urine. The MPS are rare diseases that are being underdiagnosed due to the little knowledge of health professionals about them, the poor access to screening and diagnostic methods and their extensive clinical heterogeneity. Also, attenuated forms may occur in which it may be difficult to raise the clinical suspicion of MPS. Material and Methods: The present study was conducted from March 2012 to January 2014 and included 55 patients from Rheumatology and/or Orthopedics services of Porto Alegre, RS, Brazil and which had, as main complaint, articular manifestations without defined etiology. These patients were screened by quantitative and qualitative assessment of urinary GAGs. Results and Discussion: Among the 55 cases investigated, in 1 patient 15 years of age was observed in the analysis of urinary GAG excretion and increased change in qualitative standard and subsequently confirmed the diagnosis of an attenuated form of MPS II, which had not previously been suspected. Conclusion: Although the proportion of patients with MPS identified in the study sample was small (1/55), this study shows that occurs underdiagnosis of these diseases and that systematic screening can help to identify patients who may benefit from measures treatment available.

Base teórica: A Mucopolissacaridose II (MPS II) é uma doença genética recessiva ligada ao X causada por mutações no gene IDS. Como consequência, há acúmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, fato que é responsável pelo fenótipo de MPS II. Anormalidades articulares e ósseas são conhecidas nos pacientes com MPS II e os tratamentos existentes não são eficientes para sanar tais anormalidades, portanto, realizamos este estudo de caracterização da doença articular e óssea, buscando evidenciar possíveis mecanismos responsáveis pela progressão da doença. Objetivo: Avaliar a progressão das alterações osteoarticulares em animais com MPS II dos dois aos oito meses de idade. Métodos: Foram utilizados camundongos nocaute B6N.Cg-Idstm1Muen/J, adquiridos do Jackson’s Lab. Os machos foram genotipados para compor o grupo controle (normal) ou o grupo de animais com MPS II. Ambos foram avaliados aos 2, 4, 6 e 8 meses de idade. Foi realizada análise histológica da articulação tíbio-femural, avaliando presença de infiltrado inflamatório, reabsorção óssea, reabsorção cartilaginosa e proliferação fibrocartilaginosa. Também foi realizada a mensuração do tamanho total da placa de crescimento e suas zonas e avaliação de anormalidades ósseas mediante exame de imagem por Raio-X dos ossos fêmur e zigomático. Resultados: Nos animais MPS II foi observado que o focinho era menos afilado (mais arredondado) e, em comparação com os animais controle, os animais MPS II apresentaram peso significativamente maior a partir dos 4 meses de idade. O escore histológico teve como principal característica a presença de reabsorção cartilaginosa, presente em 80% (4/5 animais) dos animais aos 8 meses, outras anormalidades encontradas neste tempo foram presença de infiltrado inflamatório (2/5 animais aos 8 meses) e proliferação fibrocartilaginosa (1/5 animais) Não houve diferença significativa entre animais normais e MPS II no tamanho das zonas de cartilagem da placa de crescimento ósseo. As medidas em diâmetro do osso zigomático apresentaram-se significativamente superiores nos animais MPS II aos 4, 6 e 8 meses. Quanto ao comprimento do fêmur não houve diferença significativa entre os grupos. Já, na medida da espessura do fêmur, os animais MPS II do grupo de 6 meses de idade mostraram diferença significativa. Conclusões: Anormalidades na articulação tíbio-femural foram detectadas nos animais aos 8 meses de idade. Não foram encontradas anormalidades óbvias na estrutura da placa de crescimento. Foi observado aumento na espessura do fêmur e do zigomático nos animais MPS II, sem alterações do tamanho do fêmur. / Background: Mucopolysaccharidosis II (MPS II) is a recessive X-linked genetic disease caused by mutations in the IDS gene. Consequently, there is an accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) in the lysosome, fact that is responsible by the MPS II phenotype. Joints and bone abnormalities are known in MPS II patients and existing treatments are not efficient in correcting these abnormalities. Therefore, this study was performed to evidence bone and joint disease description in the animal model, searching for mechanisms responsible for disease progression. Objective: To evaluate the progression of osteoarticular changes in animals with MPS II from two to eight months of age. Methods: Male animals from the MPS II colony (B6N.Cg-Idstm1Muen/J) were genotyped to form the control (normal) group or MPS II group. Both groups were evaluated at the 2, 4, 6 or 8 months. Histological analysis of knee joint (presence of inflammatory infiltrate, bone resorption, cartilaginous reabsorption and fibrocartilaginous proliferation), measurement of total growth plate size and its zones, and evaluation of bone abnormalities by X-ray imaging of the femur and zygomatic bones were performed. Results: MPS II mice presented progressive abnormal features, such as a more rounded snout and a significative increased weight from 4 months of age. The main histological alteration was the presence of cartilage reabsorption, present in 80% (4/5 animals) of the eighth-month old animals. Other abnormalities found at this period were the presence of inflammatory infiltrate (2/5 animals at the eighth months old) and fibrocartilaginous proliferation (1/5 animals). There was no significant difference in the growth plate between normal and MPS II animals. The zygomatic bone diameter was increased in MPS II at fourth, sixth and eighth months There were no significant differences in femur length between groups. Thickness of the femur was increased in MPS II at six months. Conclusions: Abnormalities in the joint were detected in the animals at 8 months of age. No obvious abnormalities were found in the growth plate structure. An increase in femur and zygomatic thickness was observed in MPS II animals, with no changes in femur size.

Introdução: As mucopolissacaridoses (MPS) são um conjunto de sete doenças genéticas incluídas dentro das Doenças Lisossômicas que por sua vez fazem parte dos Erros Inatos do Metabolismo (EIM). São doenças multissistêmicas que afetam todo o organismo, com variações conforme o tipo de MPS, sendo que algumas delas possuem tratamento específico. Quase todas comprometem, em graus variados, o sistema osteoarticular, e praticamente todos os pacientes apresentam excreção alterada de glicosaminoglicanos (GAGs) na urina. As MPS são doenças raras que podem ser subdiagnosticadas em função do pouco conhecimento dos profissionais de saúde sobre elas, do pouco acesso aos métodos de triagem e diagnóstico e da sua ampla heterogeneidade clínica, podendo ocorrer formas atenuadas nas quais pode ser difícil de levantar a suspeita clínica de MPS. Material e métodos: o presente estudo foi realizado no período de março de 2012 à janeiro de 2014, tendo incluído 55 pacientes atendidos em serviços de Reumatologia e/ou Ortopedia de Porto Alegre, RS, Brasil e que, apresentavam como principal queixa, manifestações articulares sem etiologia definida. Esses pacientes foram inicialmente investigados através da avaliação quantitativa e qualitativa dos GAGs urinários. Resultados e Discussão: entre os 55 casos investigados, em 1 paciente de 15 anos de idade foi observada na análise dos GAGs urinários excreção aumentada e alteração do padrão qualitativo, sendo posteriormente confirmado o diagnóstico de uma forma atenuada de MPS II, a qual não havia sido suspeitada anteriormente. Conclusão: embora a proporção de pacientes identificados com MPS na amostra estudada tenha sido pequena (1/55), este estudo mostra que ocorre subdiagnóstico dessas doenças e que a triagem sistemática pode contribuir para a identificação de pacientes, os quais podem se beneficiar das medidas de tratamento disponíveis. / Introduction: Mucopolysaccharidoses (MPS) are a set of 7genetic diseases including Lysosomal Diseases , which in turn are part of Inborn Errors of Metabolism (IEM). The MPS are multisystemic conditions that affect the entire body, with variations depending on the type, some of which have specific treatment. Almost all affect, in variable degrees, the osteo-articular system, and virtually all patients have abnormal excretion of glycosaminoglycans (GAGs) in urine. The MPS are rare diseases that are being underdiagnosed due to the little knowledge of health professionals about them, the poor access to screening and diagnostic methods and their extensive clinical heterogeneity. Also, attenuated forms may occur in which it may be difficult to raise the clinical suspicion of MPS. Material and Methods: The present study was conducted from March 2012 to January 2014 and included 55 patients from Rheumatology and/or Orthopedics services of Porto Alegre, RS, Brazil and which had, as main complaint, articular manifestations without defined etiology. These patients were screened by quantitative and qualitative assessment of urinary GAGs. Results and Discussion: Among the 55 cases investigated, in 1 patient 15 years of age was observed in the analysis of urinary GAG excretion and increased change in qualitative standard and subsequently confirmed the diagnosis of an attenuated form of MPS II, which had not previously been suspected. Conclusion: Although the proportion of patients with MPS identified in the study sample was small (1/55), this study shows that occurs underdiagnosis of these diseases and that systematic screening can help to identify patients who may benefit from measures treatment available.

Base teórica: A Mucopolissacaridose II (MPS II) é uma doença genética recessiva ligada ao X causada por mutações no gene IDS. Como consequência, há acúmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, fato que é responsável pelo fenótipo de MPS II. Anormalidades articulares e ósseas são conhecidas nos pacientes com MPS II e os tratamentos existentes não são eficientes para sanar tais anormalidades, portanto, realizamos este estudo de caracterização da doença articular e óssea, buscando evidenciar possíveis mecanismos responsáveis pela progressão da doença. Objetivo: Avaliar a progressão das alterações osteoarticulares em animais com MPS II dos dois aos oito meses de idade. Métodos: Foram utilizados camundongos nocaute B6N.Cg-Idstm1Muen/J, adquiridos do Jackson’s Lab. Os machos foram genotipados para compor o grupo controle (normal) ou o grupo de animais com MPS II. Ambos foram avaliados aos 2, 4, 6 e 8 meses de idade. Foi realizada análise histológica da articulação tíbio-femural, avaliando presença de infiltrado inflamatório, reabsorção óssea, reabsorção cartilaginosa e proliferação fibrocartilaginosa. Também foi realizada a mensuração do tamanho total da placa de crescimento e suas zonas e avaliação de anormalidades ósseas mediante exame de imagem por Raio-X dos ossos fêmur e zigomático. Resultados: Nos animais MPS II foi observado que o focinho era menos afilado (mais arredondado) e, em comparação com os animais controle, os animais MPS II apresentaram peso significativamente maior a partir dos 4 meses de idade. O escore histológico teve como principal característica a presença de reabsorção cartilaginosa, presente em 80% (4/5 animais) dos animais aos 8 meses, outras anormalidades encontradas neste tempo foram presença de infiltrado inflamatório (2/5 animais aos 8 meses) e proliferação fibrocartilaginosa (1/5 animais) Não houve diferença significativa entre animais normais e MPS II no tamanho das zonas de cartilagem da placa de crescimento ósseo. As medidas em diâmetro do osso zigomático apresentaram-se significativamente superiores nos animais MPS II aos 4, 6 e 8 meses. Quanto ao comprimento do fêmur não houve diferença significativa entre os grupos. Já, na medida da espessura do fêmur, os animais MPS II do grupo de 6 meses de idade mostraram diferença significativa. Conclusões: Anormalidades na articulação tíbio-femural foram detectadas nos animais aos 8 meses de idade. Não foram encontradas anormalidades óbvias na estrutura da placa de crescimento. Foi observado aumento na espessura do fêmur e do zigomático nos animais MPS II, sem alterações do tamanho do fêmur. / Background: Mucopolysaccharidosis II (MPS II) is a recessive X-linked genetic disease caused by mutations in the IDS gene. Consequently, there is an accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) in the lysosome, fact that is responsible by the MPS II phenotype. Joints and bone abnormalities are known in MPS II patients and existing treatments are not efficient in correcting these abnormalities. Therefore, this study was performed to evidence bone and joint disease description in the animal model, searching for mechanisms responsible for disease progression. Objective: To evaluate the progression of osteoarticular changes in animals with MPS II from two to eight months of age. Methods: Male animals from the MPS II colony (B6N.Cg-Idstm1Muen/J) were genotyped to form the control (normal) group or MPS II group. Both groups were evaluated at the 2, 4, 6 or 8 months. Histological analysis of knee joint (presence of inflammatory infiltrate, bone resorption, cartilaginous reabsorption and fibrocartilaginous proliferation), measurement of total growth plate size and its zones, and evaluation of bone abnormalities by X-ray imaging of the femur and zygomatic bones were performed. Results: MPS II mice presented progressive abnormal features, such as a more rounded snout and a significative increased weight from 4 months of age. The main histological alteration was the presence of cartilage reabsorption, present in 80% (4/5 animals) of the eighth-month old animals. Other abnormalities found at this period were the presence of inflammatory infiltrate (2/5 animals at the eighth months old) and fibrocartilaginous proliferation (1/5 animals). There was no significant difference in the growth plate between normal and MPS II animals. The zygomatic bone diameter was increased in MPS II at fourth, sixth and eighth months There were no significant differences in femur length between groups. Thickness of the femur was increased in MPS II at six months. Conclusions: Abnormalities in the joint were detected in the animals at 8 months of age. No obvious abnormalities were found in the growth plate structure. An increase in femur and zygomatic thickness was observed in MPS II animals, with no changes in femur size.