As mucopolissacaridoses (MPS) constituem um grupo de doenças lisossômicas caracterizadas pela deficiência de uma das enzimas responsáveis pela degradação das glicosaminoglicanos. A expressão neurológica da doença varia de acordo com cada deficiência enzimática, mas o retardo mental é característico da MPS III e de formas graves das MPS I, II e VII. Vários estudos com ressonância magnética (RM) demonstraram que atrofia cerebral, lesões na substância branca (SB) e hidrocefalia são freqüentemente observados em pacientes com MPS. Entretanto a correlação entre a RM, anormalidades bioquímicas e gravidade do quadro neurológico ainda não foi descrita na literatura. Além disso, a comparação dos achados de espectroscopia de prótons por RM (ERM) com a RM convencional é desconhecida. O objetivo deste trabalho foi analisar a aplicação da RM e da ERM na investigação de pacientes com MPS. Sessenta crianças com MPS tipos I, II, IV e VI foram avaliadas com RM e ERM. Os resultados foram comparados com tempo de doença, anormalidades bioquímicas e disfunção cognitiva. Os exames de RM foram realizados em equipamento de alto campo magnético (1.5 T). Pacientes com maior tempo de doença tiveram mais lesões na SB. A atrofia cerebral e o grau de dilatação ventricular não foram afetados pelo tempo de doença ou idade dos pacientes. Pacientes com MPS II e disfunção cognitiva apresentaram maior atrofia cerebral, hidrocefalia, lesões mais severas na substância branca e aumento da relação mioinositol/creatina na ERM. Estas informações podem ser úteis para o melhor entendimento da fisiopatogenia das MPS e do papel da RM na sua investigação. / The mucopolysaccharidosis are a group of lysosomal diseases characterized by enzymatic deficiency which leads incomplete degradation of glycosaminoglycans. Neurological expression varies according to each enzyme but mental compromise is characteristic of MPS III and the severe forms of MPS I, II and VII. Studies with magnetic resonance imaging (MRI) demonstrated that brain atrophy, white matter (WM) lesions and hydrocephalus are common in MPS patients. However, correlation among MRI, biochemical changes and severity of neurological deficit was not published so far. In addition, comparison between MR spectroscopy (MRS) and MRI is controversial. The purpose of this study was to analyze MRI and MRS findings in MPS patients. Sixty patients with MPS types I, II, IV and VI were evaluated with MRI and MRS. Results were compared with disease duration, biochemical changes and cognitive impairment. MRI exams were performed in high field MRI scanner (1.5 T). Patients with longer disease duration had more WM lesions. Brain atrophy and hydrocephalus were not affected by disease duration or patient´s age. Patients with MPS II and cognitive impairment had more brain atrophy, hydrocephalus, severe WM lesions and elevated myoinositol/creatine at MRS. These results can be useful to better understand the pathogenic process and to increase the applicability of MRI in the disease investigation.

Mestrado (dissertação)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, 2017. / Submitted by Gabriela Lima (gabrieladaduch@gmail.com) on 2017-12-01T11:46:31Z No. of bitstreams: 1 2017_DalilaFernandesGomes.pdf: 1067971 bytes, checksum: a46dc687ffab7bd0e0bd791da70c8ef3 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-01-23T21:50:01Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_DalilaFernandesGomes.pdf: 1067971 bytes, checksum: a46dc687ffab7bd0e0bd791da70c8ef3 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-23T21:50:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_DalilaFernandesGomes.pdf: 1067971 bytes, checksum: a46dc687ffab7bd0e0bd791da70c8ef3 (MD5) Previous issue date: 2018-01-23 / Introdução: A mucopolissacaridose VI é uma doença rara caracterizada pela deficiência da enzima arilsulfatase B, responsável por diferentes manifestações clínicas. O tratamento consiste na terapia de reposição enzimática com administração intravenosa do medicamento galsulfase. Objetivo: Avaliar a efetividade da terapia de reposição enzimática com galsulfase no tratamento da mucopolissacaridose VI. Método: Trata-se de revisão sistemática de estudos observacionais. Os estudos foram pesquisados nas bases de dados PubMed, Cochrane Library, Lilacs e Journal of Inherited Metabolic Disease. As listas das referências bibliográficas dos estudos relevantes foram consultadas para identificar artigos potencialmente elegíveis. Não foram aplicadas restrições em relação à data de publicação, idioma ou status de publicação. Os estudos foram selecionados por duas avaliadoras independentes que também extraíram os dados e avaliaram a qualidade metodológica dos estudos. Resultados: Dezenove estudos preencheram os critérios de inclusão, dos quais nove foram série de casos, cinco relatos de caso, três coortes e dois transversais. Um total de 414 indivíduos com mucopolissacaridose tipo VI foram avaliados e quatorze desfechos diferentes relacionados ao efeito do tratamento foram identificados. Oito desfechos apresentaram resultados positivos, caracterizados como (1) redução de glicosaminoglicanos urinário, (2) melhora da função respiratória, (3) aumento da amplitude do movimento das articulações, (4) aumento da taxa de crescimento dos pacientes, (5) maior resistência física, (6) redução do tamanho do fígado e baço, (7) melhora da qualidade de vida e (8) normalização das dimensões cardíacas. Outros desfechos permaneceram estáveis, como o desenvolvimento cognitivo, acuidade visual, capacidade auditiva e apneia do sono. Quanto à segurança, reações adversas leves de hipersensibilidade como urticária e pirexia foram relatadas. Conclusão: Limitações metodológicas impossibilitaram a análise da efetividade do tratamento. No entanto, os achados do estudo indicam que a terapia de reposição enzimática tem efeito positivo na maioria dos desfechos associados à doença. Portanto, novos estudos devem ser fomentados a fim de melhorar a qualidade das evidências. / Introduction: Mucopolysaccharidosis VI is a rare disease characterized by the deficiency of the enzyme arylsulfatase B, responsible for different clinical manifestations. Treatment consists of enzyme replacement therapy with intravenous administration of the galsulfase drug. Objective: To evaluate the efficacy of enzyme replacement therapy with galsulfase in the treatment of mucopolysaccharidosis VI. Method: This is a systematic review of observational studies. The studies were searched in the PubMed, Cochrane Library, Lilacs and Journal of Inherited Metabolic Disease databases. The reference lists of relevant studies for consultation to identify potentially eligible articles. No restrictions were applied regarding publishing data, language, or publishing status. The studies were selected by two independent evaluators who also extracted the data and evaluated the methodological quality of the studies. Results: nineteen studies completed the inclusion criteria, of which nine were case series, five case reports, three cohorts and two cross-sectional. A total of 414 people with mucopolysaccharidosis VI were evaluated and fourteen different outcomes related to the treatment effect identified. Eight outcomes presented positive results, characterized as (1) reduction of urinary glycosaminoglycans, (2) improvement of respiratory function, (3) increased range of joint motion, (4) increased patient growth rate, (5) increased physical resistance, (6) reduction of liver and spleen size, (7) improvement of quality of life, and (8) normalization of cardiac dimensions. Other outcomes remained stable, such as cognitive development, visual acuity, hearing capacity and sleep apnea. About safety, mild adverse reactions of hypersensitivity such as urticaria and pyrexia have been reported. Conclusion: Methodological limitations made it impossible to analyze the effectiveness of the treatment. However, the study findings indicate that enzyme replacement therapy has a positive effect on most disease associated outcomes. Therefore, further studies should be fomented to improve the quality of the evidence.

As mucopolissacaridoses (MPS) constituem um grupo de doenças lisossômicas caracterizadas pela deficiência de uma das enzimas responsáveis pela degradação das glicosaminoglicanos. A expressão neurológica da doença varia de acordo com cada deficiência enzimática, mas o retardo mental é característico da MPS III e de formas graves das MPS I, II e VII. Vários estudos com ressonância magnética (RM) demonstraram que atrofia cerebral, lesões na substância branca (SB) e hidrocefalia são freqüentemente observados em pacientes com MPS. Entretanto a correlação entre a RM, anormalidades bioquímicas e gravidade do quadro neurológico ainda não foi descrita na literatura. Além disso, a comparação dos achados de espectroscopia de prótons por RM (ERM) com a RM convencional é desconhecida. O objetivo deste trabalho foi analisar a aplicação da RM e da ERM na investigação de pacientes com MPS. Sessenta crianças com MPS tipos I, II, IV e VI foram avaliadas com RM e ERM. Os resultados foram comparados com tempo de doença, anormalidades bioquímicas e disfunção cognitiva. Os exames de RM foram realizados em equipamento de alto campo magnético (1.5 T). Pacientes com maior tempo de doença tiveram mais lesões na SB. A atrofia cerebral e o grau de dilatação ventricular não foram afetados pelo tempo de doença ou idade dos pacientes. Pacientes com MPS II e disfunção cognitiva apresentaram maior atrofia cerebral, hidrocefalia, lesões mais severas na substância branca e aumento da relação mioinositol/creatina na ERM. Estas informações podem ser úteis para o melhor entendimento da fisiopatogenia das MPS e do papel da RM na sua investigação. / The mucopolysaccharidosis are a group of lysosomal diseases characterized by enzymatic deficiency which leads incomplete degradation of glycosaminoglycans. Neurological expression varies according to each enzyme but mental compromise is characteristic of MPS III and the severe forms of MPS I, II and VII. Studies with magnetic resonance imaging (MRI) demonstrated that brain atrophy, white matter (WM) lesions and hydrocephalus are common in MPS patients. However, correlation among MRI, biochemical changes and severity of neurological deficit was not published so far. In addition, comparison between MR spectroscopy (MRS) and MRI is controversial. The purpose of this study was to analyze MRI and MRS findings in MPS patients. Sixty patients with MPS types I, II, IV and VI were evaluated with MRI and MRS. Results were compared with disease duration, biochemical changes and cognitive impairment. MRI exams were performed in high field MRI scanner (1.5 T). Patients with longer disease duration had more WM lesions. Brain atrophy and hydrocephalus were not affected by disease duration or patient´s age. Patients with MPS II and cognitive impairment had more brain atrophy, hydrocephalus, severe WM lesions and elevated myoinositol/creatine at MRS. These results can be useful to better understand the pathogenic process and to increase the applicability of MRI in the disease investigation.

As mucopolissacaridoses (MPS) constituem um grupo de doenças lisossômicas caracterizadas pela deficiência de uma das enzimas responsáveis pela degradação das glicosaminoglicanos. A expressão neurológica da doença varia de acordo com cada deficiência enzimática, mas o retardo mental é característico da MPS III e de formas graves das MPS I, II e VII. Vários estudos com ressonância magnética (RM) demonstraram que atrofia cerebral, lesões na substância branca (SB) e hidrocefalia são freqüentemente observados em pacientes com MPS. Entretanto a correlação entre a RM, anormalidades bioquímicas e gravidade do quadro neurológico ainda não foi descrita na literatura. Além disso, a comparação dos achados de espectroscopia de prótons por RM (ERM) com a RM convencional é desconhecida. O objetivo deste trabalho foi analisar a aplicação da RM e da ERM na investigação de pacientes com MPS. Sessenta crianças com MPS tipos I, II, IV e VI foram avaliadas com RM e ERM. Os resultados foram comparados com tempo de doença, anormalidades bioquímicas e disfunção cognitiva. Os exames de RM foram realizados em equipamento de alto campo magnético (1.5 T). Pacientes com maior tempo de doença tiveram mais lesões na SB. A atrofia cerebral e o grau de dilatação ventricular não foram afetados pelo tempo de doença ou idade dos pacientes. Pacientes com MPS II e disfunção cognitiva apresentaram maior atrofia cerebral, hidrocefalia, lesões mais severas na substância branca e aumento da relação mioinositol/creatina na ERM. Estas informações podem ser úteis para o melhor entendimento da fisiopatogenia das MPS e do papel da RM na sua investigação. / The mucopolysaccharidosis are a group of lysosomal diseases characterized by enzymatic deficiency which leads incomplete degradation of glycosaminoglycans. Neurological expression varies according to each enzyme but mental compromise is characteristic of MPS III and the severe forms of MPS I, II and VII. Studies with magnetic resonance imaging (MRI) demonstrated that brain atrophy, white matter (WM) lesions and hydrocephalus are common in MPS patients. However, correlation among MRI, biochemical changes and severity of neurological deficit was not published so far. In addition, comparison between MR spectroscopy (MRS) and MRI is controversial. The purpose of this study was to analyze MRI and MRS findings in MPS patients. Sixty patients with MPS types I, II, IV and VI were evaluated with MRI and MRS. Results were compared with disease duration, biochemical changes and cognitive impairment. MRI exams were performed in high field MRI scanner (1.5 T). Patients with longer disease duration had more WM lesions. Brain atrophy and hydrocephalus were not affected by disease duration or patient´s age. Patients with MPS II and cognitive impairment had more brain atrophy, hydrocephalus, severe WM lesions and elevated myoinositol/creatine at MRS. These results can be useful to better understand the pathogenic process and to increase the applicability of MRI in the disease investigation.

Submitted by Carla Santos (biblioteca.cp2.carla@bahiana.edu.br) on 2018-09-24T14:40:23Z No. of bitstreams: 1 Disserta????o Vers??o Definitiva - Paloma Lopes.docx: 4998012 bytes, checksum: 154e0a80287acc16dc8e7b5c9acabd39 (MD5) / Approved for entry into archive by JOELMA MAIA (ebmsp-bibliotecacp2@bahiana.edu.br) on 2018-09-24T16:34:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Disserta????o Vers??o Definitiva - Paloma Lopes.docx: 4998012 bytes, checksum: 154e0a80287acc16dc8e7b5c9acabd39 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-24T16:34:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Disserta????o Vers??o Definitiva - Paloma Lopes.docx: 4998012 bytes, checksum: 154e0a80287acc16dc8e7b5c9acabd39 (MD5) Previous issue date: 2017-11-24 / As mucopolissacaridoses (MPS) correspondem a um grupo de doen??as metab??licas raras, caracterizadas pela defici??ncia de enzimas espec??ficas relacionadas ?? degrada????o de glicosaminoglicanos (GAGs). O ac??mulo intralisossomal dessas mol??culas gera danos celulares que resultam em altera????es multissist??micas, de car??ter cr??nico e progressivo. Tais condi????es podem interferir na independ??ncia funcional para realiza????o de atividades di??rias e, por conseguinte, na qualidade de vida relacionada ?? sa??de (QVRS), uma vez que as habilidades f??sicas e, tamb??m, os aspectos emocionais e sociais de indiv??duos diagnosticados com MPS sofrem modifica????es relevantes. Objetivo: Verificar se existe correla????o entre a independ??ncia funcional para realiza????o de atividades de vida di??ria e a qualidade de vida relacionada ?? sa??de de pacientes pedi??tricos diagnosticados com mucopolissacaridoses. Casu??stica e M??todos: Trata-se de um estudo observacional, anal??tico, de corte transversal, realizado no servi??o de ortopedia do Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Miseric??rdia da Bahia (HSI), no per??odo de outubro de 2016 a mar??o de 2017. Foram inclu??dos crian??as e adolescentes com idade entre 2 e 18 anos, diagnosticados com MPS, que estavam sob acompanhamento m??dico ambulatorial no per??odo de janeiro de 2012 a outubro de 2014. A coleta de dados ocorreu a partir da an??lise documental das fichas de avalia????o padronizadas utilizadas no servi??o, aplicadas no per??odo da admiss??o dos pacientes por meio de entrevistas junto aos pais/cuidador. As vari??veis do estudo compreenderam dados sociodemogr??ficos; n??vel de independ??ncia funcional (mensurado pela escala MIF); e medida da QVRS, obtida pelo instrumento Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQLTM 4.0). Resultados: 26 pacientes participaram do estudo. Estes eram predominantemente do sexo masculino (61,5%), com m??dia de idade de 10??4,5 anos, acometidos por MPS tipo VI (73,1%). Segundo a perspectiva dos pais, as crian??as e adolescentes necessitavam de maior assist??ncia para realizar atividades de autocuidado, comparado ??s atividades de transfer??ncias e locomo????o. Quanto ?? QVRS, os pais consideraram melhor condi????o de sa??de f??sica do que de sa??de psicossocial. A MIF e a QVRS n??o tiveram associa????o com a idade e o sexo. Houve correla????o significativa entre o escore total da MIF e a qualidade de vida geral, r=0,52 (p=0,007). A capacidade f??sica foi o ??nico dom??nio da QVRS que apresentou correla????o significativa com as dimens??es da MIF; correla????o moderada com o dom??nio motor, r=0,60 (p=0,001), e fraca com o dom??nio cognitivo, r=0,40 (p=0,04). No modelo de an??lise multivariada de regress??o linear, apenas o subdom??nio locomo????o da MIF apresentou correla????o independente com o dom??nio capacidade f??sica do PedsQLTM 4.0 (p<0,01). 39,7% da variabilidade da capacidade f??sica foram explicados pelo subdom??nio locomo????o. Conclus??o: A independ??ncia funcional de crian??as e adolescentes com MPS apresentou correla????o significativa com a QVRS. Foi observada correla????o entre as atividades de autocuidado, transfer??ncias, locomo????o e cogni????o social, com o dom??nio capacidade f??sica da QVRS. A dificuldade para locomo????o, de forma independente, foi o fator com maior impacto na capacidade f??sica dos sujeitos participantes deste estudo, de acordo com a concep????o dos seus pais ou cuidadores.

A triagem neonatal (TN) tornou-se uma importante intervenção de saúde pública para a detecção precoce e prevenção de doenças, ajudando a reduzir a morbidade e a mortalidade em crianças. As doenças lisossômicas de depósito (DLDs) são distúrbios genéticos, clinicamente heterogêneos, causados principalmente por defeitos em genes que codificam enzimas lisossômicas que degradam macromoléculas. As opções terapêuticas para essas doenças evoluíram bastante nos últimos anos e muitas das DLDs têm atualmente tratamento disponível que pode melhorar a evolução clínica, especialmente se forem introduzidos precocemente. Esse fato mostra claramente a necessidade de diagnóstico precoce e oportuno, de preferência durante a fase assintomática da doença, o que apoia o desenvolvimento de TN para alguns desses distúrbios. Embora vários estudos já tenham estabelecido métodos de triagem adequados para uso em programas de TN, pouco foi discutido sobre outros procedimentos, posteriores à triagem. Portanto, nesse estudo, avaliamos protocolos para o diagnóstico confirmatório de casos que resultarão alterados nos programas de TN para DLDs tratáveis, considerando sua potencial implementação no Brasil. Inicialmente, revisamos, coletamos e resumimos informações sobre protocolos e estratégias para confirmação diagnóstica de casos triados positivos para a doença de Fabry, doença de Gaucher, doença de Pompe e Mucopolissacaridose (MPS) tipo I, II e VI. Duas estratégias foram identificadas para o diagnóstico de quase todas essas doenças. Um baseado apenas na análise molecular e outro baseado principalmente na análise enzimática e na análise molecular. Depois, avaliamos as estratégias de diagnóstico confirmatório, previamente reportados, para investigar quatro casos que foram encaminhados a partir de um estudo de TN para DLDs realizado em mais de 10.000 recém-nascidos no Brasil. Dois casos de pseudodeficiência foram identificados, um para a doença de Pompe e um para MPS I. Além disso, dois portadores (heterozigotos) também foram identificados, um para MPS I e um para a doença de Gaucher. Esse estudo discute também as limitações das análises enzimáticas e moleculares na confirmação do diagnóstico, os desafios que podem ser encontrados durante a interpretação dos resultados e a necessidade de um protocolo abrangente para a investigação precisa de casos em suspeita, identificados por estudos de TN para DLDs. Por conseguinte, um protocolo foi desenvolvido com recomendações para o diagnóstico confirmatório de casos que resultarão alterados após o teste inicial para MPS I, proposto como modelo para a futura elaboração de protocolos para as demais doenças. Finalmente, o custo global de um programa de TN para DLDs foi estimado, na base do estudo piloto realizado no Brasil, considerando a fase da triagem e a estrutura do protocolo de confirmação diagnóstica. Esse estudo representa uma base para avaliações mais abrangentes destes programas, em vista de uma possível implementação em grande escala. / Newborn screening (NBS) has become an important public health intervention for early detection and prevention of diseases, helping to reduce the morbidity and mortality in children. Lysosomal storage diseases (LSD) are genetic disorders, clinically heterogeneous, caused mainly by defects in genes encoding lysosomal enzymes that degrade macromolecules. Therapeutic options for these disorders have substantially evolved in the last years and many of the LSDs currently have available treatment that may improve clinical outcomes, especially if early introduced. This fact clearly raises the need for early and timely diagnosis, preferably during the asymptomatic stage of the disease, which supports the development of NBS for some of these disorders. While several studies have already established screening methods suitable for use in NBS programs, little has been discussed on further procedures. In this study, we evaluated protocols for the confirmatory diagnosis of cases that will result altered in NBS programs for treatable LSDs, considering its potential implementation in Brazil. Initially, we reviewed, collected and summarized information on protocols and strategies for diagnosis confirmation of cases screened positive for Fabry disease, Gaucher disease, Pompe disease and Mucopolysaccharidosis (MPS) type I, II and VI. Two strategies were identified for the diagnosis of almost all these diseases. One based only in the molecular analysis and the other based mainly in both the enzyme analysis and molecular analysis. Then, we evaluated the previously reported confirmatory diagnostic strategies to investigate four cases that were referred from a NBS study for LSDs performed in over 10,000 newborns in Brazil. Two cases of pseudodeficiency were identified, one for Pompe disease and one for MPS I. In addition, two carriers (heterozygotes) were also identified, one for MPS I and one for Gaucher disease. This report discusses the limitations of enzymatic and molecular analyses in diagnosis confirmation, the challenges that may be found during result interpretation and the need for a comprehensive protocol for precise investigation of cases in suspicion identified by NBS studies for LSDs. Therefore, a protocol was developed that comprises recommendations for the confirmatory diagnosis of cases that will result abnormal after the initial testing for MPS I, proposed as a template for the future development of similar protocols for the other diseases. Finally, the overall cost of a NBS program for LSDs was estimated, based on the pilot study conducted in Brazil, considering the screening phase and the structure of the diagnosis confirmation protocol. This study provides a basis for more comprehensive assessments of these programs in view of potential large-scale implementation.

Mucopolissacaridoses (MPS) são um grupo de doenças metabólicas caracterizadas pelo acúmulo intralisossomal de glicosaminoglicanos. O objetivo deste trabalho foi investigar a trajetória dos pacientes brasileiros com MPS desde o nascimento até o seu diagnóstico. Para tanto, foram realizadas entrevistas a partir de um questionário organizado dirigido ao paciente com MPS e/ou seus pais ou responsáveis. As entrevistas foram realizadas sempre pelo mesmo entrevistador. Os pacientes foram provenientes do Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e de outros seis serviços de genética do país. Para os tipos de MPS que representam mais de 10% da amostra, foi realizada uma análise separada das variáveis estudadas. Foram incluídos um total de 113 pacientes brasileiros com MPS (MPS I: 18, MPS II: 43, MPS IIIA: 2, MPS IIIB: 3, MPS IIIC: 1, MPS IVA: 15, MPS IVB: 1, MPS VI: 29 e MPS VII: 1), correspondendo a 97 famílias entrevistadas. A mediana de idade do início dos sinais e sintomas foi 18 meses (MPSI: 18, MPSII: 24, MPS IVA: 8 e MPSVI: 8). Considerando todos os pacientes incluídos, o sinal/sintoma inicial mais freqüentemente relatado foram alterações esqueléticas, contraturas articulares e face característica. Para MPS I, o primeiro sinal/sintoma mais freqüentemente relatado foi face característica, para MPS II contraturas articulares e para MPS IVA e MPS VI foi alterações esqueléticas. Desde o início da sintomatologia até o diagnóstico, diferentes profissionais de saúde foram procurados pelas famílias dos pacientes com MPS, entretanto, o diagnóstico de MPS foi concluído, na quase totalidade dos casos, por um geneticista. A mediana da idade ao diagnóstico foi 76 meses (MPSI: 75, MPSII: 95, MPS IVA: 75 e MPSVI: 52). Em geral, houve uma demora de 4,8 anos entre o início da sintomatologia até a conclusão do diagnóstico. Considerando as alternativas de tratamento que são disponíveis para algumas destas doenças (TMO/TCH, TRE) e que o início precoce do tratamento está associado a mudanças favoráveis na história natural da doença, esforços devem ser realizados para minimizar este atraso. Nós acreditamos que este panorama pode ser mudado com a educação dos profissionais de saúde sobre as MPS, bem como com a disponibilização de acesso aos métodos de investigação laboratorial necessários ao diagnóstico. / Mucopolysaccharidoses (MPS) are a group of inherited metabolic disorders characterized by intralysossomal storage of glycosaminoglycans. This study aimed at investigating the path followed by Brazilian patient’s from birth until diagnosis. It was performed an interview with patient’s parents or guardians and thereafter a review of patient’s medical records. The interviews were realized always by the same person. (The same researcher [interview, inquirer] did all interviews). These patients came from Medical Genetic Service of Hospital de Clínicas de Porto Alegre and (also) from another six Brazilian Medical Genetic Services. To MPS types that represented more than 10% of the sample, it was performed a separated analysis of variables. A total of 113 Brazilian patients with MPS (18 MPS I, 43 MPS II, 2 MPS IIIA, 3 MPS IIIB, 1 MPS IIIC, 15 MPS IVA, 1 MPS IVB, 29 MPS VI and 1 MPS VII) have been included, corresponding to 97 interviewed families. The median of age of beginning signs/symptoms was 18 months (MPS I: 18, MPS II: 24, MPS IVA: 8 and MPS VI: 8). As a general rule, considering all patients, it was most frequently reported as first signs/symptoms skeletal abnormalities, joint contractures and facial typical features. For MPS I, the first sign/symptom most frequently reported was facial typical features, for MPS II it was joint contractures, for MPS IVA and MPS VI it was skeletal abnormalities. Since the onset of symptomatology until the diagnosis was reached, several different health specialists were contacted by the families, but the diagnosis was concluded in almost all instances by a clinical geneticist. The median age at diagnosis was 76 months (MPS I: 75, MPS II: 95, MPS IVA: 75 and MPS VI: 52). There is an overall delay of 4.8 years from onset of signs/symptoms until the diagnosis of an MPS disease is reached. Considering that treatment alternatives (BMT/HSCT, ERT) are available for some of these disorders and that early treatment is likely to change more favorably the natural history of the disease, efforts should be made to minimize this delay. We believe that improving education of health professionals and making easier the access to diagnostic protocols would contribute to change this figure.

Introdução e Objetivos: As mucopolissacaridoses (MPS) são um grupo de erros inatos do metabolismo causado pela deficiência de enzimas necessárias para a degradação de glicosaminoglicanos (GAGs); com o acúmulo anormal desses GAGs dentro dos lisossomos, ocorre uma série de manifestações clínicas progressivas que afetam vários órgãos do paciente. Entre elas, podemos citar dificuldades que dizem respeito à área Fonoaudiológica, como mastigação, deglutição, respiração e fala. Até o presente, não há estudos nesta área publicados na literatura. Sendo assim, essa pesquisa teve como objetivo descrever alterações encontradas no sistema e funções estomatognáticas de pacientes com MPS, a fim de ser identificado o potencial benefício de intervenção Fonoaudiológica. Metodologia: Foram avaliados 78/86 pacientes (MPS I=14, MPS II=35, MPS III-B=2, MPS IV-A=4, MPS VI=23) atendidos no ambulatório do Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, centro de referência nacional para diagnóstico e tratamento de doenças lisossômicas. A avaliação consistiu de anamnese e exame físico fonoaudiológicos, ambos realizados pelo mesmo examinador. A média de idade da amostra foi de 11,5 ± 6,4 anos, sendo 56 indivíduos do sexo masculino. Quarenta pacientes estavam recebendo terapia de reposição enzimática (TRE) no momento da avaliação, e 18 estavam em atendimento fonoaudiológico. Resultados e Discussão: Alterações em pelo menos um sistema ou em uma função estomatognática foram encontradas em todos os pacientes que permitiram a avaliação de ambos estes itens (n=76). As estruturas e funções mais freqüentemente comprometidas foram a arcada dentária e a língua (98,4% e 95,9% dos pacientes, respectivamente, apresentaram algum tipo de alteração nas mesmas), e a deglutição e a mastigação (98,5% e 95,3% dos pacientes, respectivamente, apresentaram algum tipo de alteração nas mesmas). Em relação às variáveis pesquisadas, foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre as MPS I, II e VI em relação à posição habitual da língua entre os dentes (mais freqüente em pacientes com MPS VI, sugerindo que estes pacientes apresentem quadro clínico mais grave que os pacientes com MPS I e II). Também foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os pacientes submetidos ou não à TRE quanto ao modo oral de respiração (mais freqüente em pacientes que não estavam em TRE, sugerindo um efeito clínico positivo da mesma em relação às vias aéreas superiores). Conclusões: Os achados desse estudo mostram que alterações do sistema e funções estomatognáticas são prevalentes em indivíduos com MPS, mesmo na vigência de TRE. Isto sugere que a Fonoaudiologia, na área de motricidade orofacial, tem um papel importante dentro do plano de tratamento deste grupo de doenças, hipótese que deve ser confirmada por estudos adicionais.

A triagem neonatal (TN) tornou-se uma importante intervenção de saúde pública para a detecção precoce e prevenção de doenças, ajudando a reduzir a morbidade e a mortalidade em crianças. As doenças lisossômicas de depósito (DLDs) são distúrbios genéticos, clinicamente heterogêneos, causados principalmente por defeitos em genes que codificam enzimas lisossômicas que degradam macromoléculas. As opções terapêuticas para essas doenças evoluíram bastante nos últimos anos e muitas das DLDs têm atualmente tratamento disponível que pode melhorar a evolução clínica, especialmente se forem introduzidos precocemente. Esse fato mostra claramente a necessidade de diagnóstico precoce e oportuno, de preferência durante a fase assintomática da doença, o que apoia o desenvolvimento de TN para alguns desses distúrbios. Embora vários estudos já tenham estabelecido métodos de triagem adequados para uso em programas de TN, pouco foi discutido sobre outros procedimentos, posteriores à triagem. Portanto, nesse estudo, avaliamos protocolos para o diagnóstico confirmatório de casos que resultarão alterados nos programas de TN para DLDs tratáveis, considerando sua potencial implementação no Brasil. Inicialmente, revisamos, coletamos e resumimos informações sobre protocolos e estratégias para confirmação diagnóstica de casos triados positivos para a doença de Fabry, doença de Gaucher, doença de Pompe e Mucopolissacaridose (MPS) tipo I, II e VI. Duas estratégias foram identificadas para o diagnóstico de quase todas essas doenças. Um baseado apenas na análise molecular e outro baseado principalmente na análise enzimática e na análise molecular. Depois, avaliamos as estratégias de diagnóstico confirmatório, previamente reportados, para investigar quatro casos que foram encaminhados a partir de um estudo de TN para DLDs realizado em mais de 10.000 recém-nascidos no Brasil. Dois casos de pseudodeficiência foram identificados, um para a doença de Pompe e um para MPS I. Além disso, dois portadores (heterozigotos) também foram identificados, um para MPS I e um para a doença de Gaucher. Esse estudo discute também as limitações das análises enzimáticas e moleculares na confirmação do diagnóstico, os desafios que podem ser encontrados durante a interpretação dos resultados e a necessidade de um protocolo abrangente para a investigação precisa de casos em suspeita, identificados por estudos de TN para DLDs. Por conseguinte, um protocolo foi desenvolvido com recomendações para o diagnóstico confirmatório de casos que resultarão alterados após o teste inicial para MPS I, proposto como modelo para a futura elaboração de protocolos para as demais doenças. Finalmente, o custo global de um programa de TN para DLDs foi estimado, na base do estudo piloto realizado no Brasil, considerando a fase da triagem e a estrutura do protocolo de confirmação diagnóstica. Esse estudo representa uma base para avaliações mais abrangentes destes programas, em vista de uma possível implementação em grande escala. / Newborn screening (NBS) has become an important public health intervention for early detection and prevention of diseases, helping to reduce the morbidity and mortality in children. Lysosomal storage diseases (LSD) are genetic disorders, clinically heterogeneous, caused mainly by defects in genes encoding lysosomal enzymes that degrade macromolecules. Therapeutic options for these disorders have substantially evolved in the last years and many of the LSDs currently have available treatment that may improve clinical outcomes, especially if early introduced. This fact clearly raises the need for early and timely diagnosis, preferably during the asymptomatic stage of the disease, which supports the development of NBS for some of these disorders. While several studies have already established screening methods suitable for use in NBS programs, little has been discussed on further procedures. In this study, we evaluated protocols for the confirmatory diagnosis of cases that will result altered in NBS programs for treatable LSDs, considering its potential implementation in Brazil. Initially, we reviewed, collected and summarized information on protocols and strategies for diagnosis confirmation of cases screened positive for Fabry disease, Gaucher disease, Pompe disease and Mucopolysaccharidosis (MPS) type I, II and VI. Two strategies were identified for the diagnosis of almost all these diseases. One based only in the molecular analysis and the other based mainly in both the enzyme analysis and molecular analysis. Then, we evaluated the previously reported confirmatory diagnostic strategies to investigate four cases that were referred from a NBS study for LSDs performed in over 10,000 newborns in Brazil. Two cases of pseudodeficiency were identified, one for Pompe disease and one for MPS I. In addition, two carriers (heterozygotes) were also identified, one for MPS I and one for Gaucher disease. This report discusses the limitations of enzymatic and molecular analyses in diagnosis confirmation, the challenges that may be found during result interpretation and the need for a comprehensive protocol for precise investigation of cases in suspicion identified by NBS studies for LSDs. Therefore, a protocol was developed that comprises recommendations for the confirmatory diagnosis of cases that will result abnormal after the initial testing for MPS I, proposed as a template for the future development of similar protocols for the other diseases. Finally, the overall cost of a NBS program for LSDs was estimated, based on the pilot study conducted in Brazil, considering the screening phase and the structure of the diagnosis confirmation protocol. This study provides a basis for more comprehensive assessments of these programs in view of potential large-scale implementation.

Submitted by ROBERTO PAULO CORREIA DE ARAÚJO (ppgorgsistem@ufba.br) on 2015-07-17T19:37:05Z No. of bitstreams: 1 OLIVEIRA, Juliana Leal de.pdf: 3465922 bytes, checksum: be50926b058f903d6f915e6dc709f66d (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-17T19:37:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 OLIVEIRA, Juliana Leal de.pdf: 3465922 bytes, checksum: be50926b058f903d6f915e6dc709f66d (MD5) / INTRODUÇÃO: as mucopolissacaridoses (MPS) são um grupo de doenças raras causadas pelo acúmulo intralisossômico de glicosaminoglicanos, secundário a deficiências enzimáticas específicas. O comprometimento respiratório e prejuízo da capacidade funcional podem estar presentes, porém há poucos relatos na literatura sobre esses aspectos. OBJETIVO: caracterizar o perfil ventilatório e a capacidade funcional de uma série de pacientes com MPS. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Trata-se de uma série de casos realizado em pacientes com MPS. O perfil ventilatório foi caracterizado pela avaliação dos parâmetros obtidos na espirometria e, pela avaliação da forma da caixa torácica. A capacidade funcional foi obtida pela distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (TC6M) e, através de questionários funcionais, o Childhood Health Assessment Questionaire (CHAQ), respondido pelos pais ou responsáveis e, o Health Assessment Questionaire (HAQ), como autorelato. RESULTADOS: foram avaliados 19 pacientes com MPS, a maioria do sexo masculino, 16 (84,2%) e, jovens com mediana (IIQ) de idade de 13,4(6,3) anos. Os tipos mais frequentes foram, o VI (57,9%), seguido do II (31,6%) e posteriormente o I (10,5%). Todos realizam terapia de reposição enzimática (TRE) e são acompanhados pela fisioterapia. A alteração da função pulmonar, pela espirometria, esteve presente em 17/18 pacientes que realizaram o exame, com predomínio para o distúrbio ventilatório restritivo, 13/18 (72,2%). A maioria dos pacientes apresentou alteração da caixa torácica, 14 (73,7%). Foi observado piora da CVF (% previsto) com o aumento da idade para todos os tipos (r=-0,37) e, ao retirar da análise o tipo II, a correlação aumentou consideravelmente (r=-0,726). A distância mediana percorrida no TC6M foi de 349(IIQ=106,5) metros, com variação percentual, 53,7(50,7)%, da distância percorrida prevista obtida pela equação de referência para indivíduos saudáveis, 575,2(128,5) metros. 13/19 pacientes foram avaliados pelos questionários funcionais, 9 pelo CHAQ e 4 pelo HAQ, apresentando leve comprometimento da capacidade funcional de acordo com a pontuação geral obtida. CONCLUSÃO: foram encontradas alterações da função pulmonar através da espirometria, com predomínio para o distúrbio ventilatório restritivo grave, alteração da caixa torácica e, comprometimento da capacidade funcional nos pacientes com MPS desse estudo. / INTRODUCTION: Mucopolysaccharidosis (MPS) are a group of rare diseases caused by intralysosomal accumulation of glycosaminoglycans, secondary to specific enzyme deficiencies. The respiratory impairment and loss of functional capacity may be present, but there are few reports in the literature on these aspects. OBJECTIVE: To characterize the ventilatory profile and functional capacity of a number of patients with MPS. METHODS: This is a series of cases performed in patients with MPS. The ventilatory profile was characterized by the evaluation of the parameters obtained in spirometry and evaluating the shape of the rib cage. Functional capacity was obtained through the distance covered on the six-minute walk test (6MWT) and, through functional questionnaires, the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ), answered by the parents or guardians and the Health Assessment Questionnaire (HAQ), as self-reported. RESULTS: Nineteen patients were evaluated with MPS, most males, 16 (84.2%) and young people with median (IQR) age of 13.4 (6.3) years. The most common types were VI (57.9%), followed by II (31.6%) and then the I (10.5%). All patients perform enzyme replacement therapy (ERT) and are followed by physical therapy. Change in pulmonary function, as checked through spirometry was present in 17/18 patients who were examined, with predominance of restrictive ventilatory disorder, 13/18 (72.2%). Most patients had abnormal rib cage, 14 (73.7%). Worsening was observed on FVC (% predicted) with increasing age for all types (r = -0.37) and when withdrawing from Type II analysis, the correlation increased significantly (r = -0.726). The median distance covered in the 6MWT was 349 (IQR = 106.5) meters, with percentage change, 53.7 (50.7) % of distance traveled expected and obtained by reference equation for healthy individuals, 575.2 (128.5) meters. Thirteen among 19 patients were assessed by functional questionnaires, 9 by CHAQ and 4 by HAQ, with mild impairment of functional capacity according to the obtained overall score. CONCLUSION: Alterations were found in lung function through spirometry, with predominance of severe restrictive ventilatory disorder, abnormal rib cage and impaired functional capacity in patients with MPS of this study.