Technische Schwierigkeiten während der Lipidapherese beeinflussen die Fraktionatorperformance. Aus diesem Grund wurde ein Großtiermodell zur Charakterisierung neuartiger Plasmafraktionatormembranen entwickelt. Vier Schafe wurden im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten "Cross-over"-Studie einer Doppelfiltrationsplasmapherese mit drei Varianten der neuartigen FractioPES-Membran unterzogen. Diese Varianten unterschieden sich bezüglich ihrer HDL-Siebkoeffizienten (SK) (FPESa, 0.30, FPESb, 0.26, and FPESc, 0.22). Getestet wurden diese gegen eine Kontroll-Fraktionatormembran (EVAL). Siebkoeffizienten und Reduktionsraten wurden bestimmt für LDL, HDL, Fibrinogen, IgG und Albumin. Im Vergleich zu EVAL (0.42 � 0.04 zu 0.74 � 0.08) und FPESa (0.36 � 0.06 zu 0.64 � 0.04) waren die SK für HDL niedriger (p < 0,05) von FPESc (0.30 � 0.04 to 0.49 � 0.10). Die SK für Fibrinogen waren höher mit EVAL (p < 0,05; 0.02 � 0.01 zu 0.40 � 0.08) im Vergleich zu FPESb (0.05 � 0.02 zu 0.26 � 0.34) und FPESc (0.01 � 0.01 to 0.21 � 0.16). Das Tiermodell unterschied somit die minimalen Unterschiede der Fraktionatormembranen. / Technical problems during clinical lipid apheresis interfere with fractionator performance. Therefore, a large animal model was established to characterize a new plasma fractionation membrane. Four sheep were randomized, controlled, and crossover subjected to double filtration lipoprotein apheresis with three specimens of FractioPES having slightly different HDL sieving coefficients (SK) (FPESa, 0.30, FPESb, 0.26, and FPESc, 0.22) versus a control fractionator (EVAL). SK and reduction ratios were determined for LDL, HDL, fibrinogen, IgG, and albumin. Compared to EVAL (0.42 � 0.04 to 0.74 � 0.08) and FPESa (0.36 � 0.06 to 0.64 � 0.04), SK for HDL were lower (P < 0.05) with FPESc (0.30 � 0.04 to 0.49 � 0.10). Fibrinogen SK were higher (P < 0.05) with EVAL (0.02 � 0.01 to 0.40 � 0.08) compared to FPESb (0.05 � 0.02 to 0.26 � 0.34) and FPESc (0.01 � 0.01 to 0.21 � 0.16). No further differences were determined. The animal model distinguished between minor differences in fractionation membrane permeability, demonstrating equivalent sieving of FPESa and EVAL and slightly inferior permeability of FPESb and FPESc.

Die Nukleosidischen Reverse Transkriptase Hemmer (NRTI) Zidovudin (AZT) und Stavudin (d4T) sind häufig eingesetzte Bestandteile der antiretroviralen Kombinationstherapie. Die Behandlung erstreckt sich oft über viele Jahre, sodass neben der antiviralen und immunologischen Effektivität besonders das Auftreten von Langzeitnebenwirkungen von Bedeutung ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurden retrospektiv die Langzeit-Therapieverläufe von 213 Patienten, die zwischen 1990 und 2003 mit Zidovudin oder Stavudin behandelt wurden, verglichen. Die Kombinationsegime unterschieden sich nicht in ihrer antiretroviralen Wirksamkeit oder Einnahmedauer, jedoch in ihrem Nebenwirkungsprofil. So traten hämatologische Nebenwirkungen (Anämien, Leukopenien, Neutropenien) signifikant häufiger unter AZT auf. Die Gabe von Stavudin kann die hämatotoxische Wirkung von Zidovudin zum Teil kompensieren. Nach Therapieumstellung von AZT auf d4T kam es zu einem Anstieg der absoluten Leukozyten, der neutrophilen Granulozyten und des Hämoglobins. Sowohl in Zidovudin- als auch Stavudin-haltigen Regimen trat nach Beginn der antiretroviralen Therapie eine Makrozytose auf. Patienten mit Noncompliance zeigten eine anhaltende Normozytose bzw. eine Normalisierung des MCV, falls nach Beginn der ART eine Makrozytose bestand. Das MCV kann als Compliancemarker genutzt werden. Unter d4T-haltigen Regimen traten häufiger metabolische Nebenwirkungen wie Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien und Hepatotoxizität auf, v.a. in Kombination mit Proteaseinhibitoren. Lipodystrophien wurden unter Proteasehemmer-haltigen und –freien Regimen beobachtet. Unter Stavudin traten Veränderungen der Körperfettverteilung signifikant häufiger auf als unter Zidovudin. / Zidovudine and stavudine, both NRTI, are frequently used drugs in antiretroviral therapies (ART). The ART will be given for many years, so long-term toxicities are an important limitating factor. In this study the antiretroviral therapies of 213 patients, who have been treated with zidovudine or stavudine between 1990 and 2003, were compared retrospectively. The regimens don’t differ from antiviral efficacy or time on ART but from adverse reactions. Hematologic complications (anemia, leucopenia, neutropenia) are common effects of zidovudine. Macrocytosis has been observed in zidovudine- and stavudine-containing regimens. Persons with noncompliance showed a normal mean corpuscular volume (MCV). It can be used to assess noncompliance. Under d4T-containing therapies metabolic complications like hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and hepatotoxicity occurred more often than under zidovudine, especially in combination with PI. Lipodystrophy has been observed in PI-containing and sparing regimens. It occurred more often under stavudine than zidovudine.

Die autosomal-dominant vererbte Familiäre Hypercholesterinämie ist durch eine exzessive Erhöhung der LDL-Serumcholesterinspiegel gekennzeichnet und bedingt aufgrund einer prämaturen Atherosklerose den frühzeitigen Tod der Patienten. Da ursächlich ein defekter LDL-Rezeptor (LDL-R) zugrundeliegt, der durch Mutationen im Bereich des LDL-R-Gens hervorgerufen wird, kommt der Gentherapie als potentieller Behandlungsmöglichkeit ein besonderer Stellenwert zu. Diese Arbeit untersuchte den Einfluß einer Virusdosiseskalation auf Cholesterinsenkung und Langzeitexpression im adenoviral vermittelten LDL-R-Gentransferversuch im Kaninchenmodell. Hierfür wurden 7 Watanabe Heritable Hyperlipidemic Kaninchen, welche an einer vergleichbaren kongenitalen Hypercholesterinämie durch einen LDL-R-Defekt leiden, mit unterschiedlichen Dosierungen eines Adenovirus des Serotyps 5 therapiert, der die Gensequenz für den humanen LDL-R enthielt. Vor und nach Therapie wurden Bestimmungen der Serumcholesterinkonzentrationen und LDL-Stoffwechselkinetiken mit 125I-LDL sowie semiquantitative szintigraphische Auswertungen durch 111In-LDL-Scans durchgeführt. Hierbei mußte festgestellt werden, dass die adenoviral vermittelte transgene Expression des LDL-R durch die Bestimmung des Serumcholesterins nicht korrekt wiedergegeben wird. Denn zum einen konnte bei der Bestimmung des Serumcholesterins ein dosisabhängiger Effekt beobachtet werden, dieser zeigte sich bei den Stoffwechselkinetiken mit 125I-LDL und bei den Scanuntersuchungen mit 111-In-LDL jedoch nicht. Zum anderen kam es innerhalb von 12-18 Tagen nach Gentransfer zu einem Wiedererreichen der Serumcholesterinausgangswerte, wohingegen die in vivo-Stoffwechselkinetiken eine erhöhte Abbaurate radiomarkierter LDL und die Szintigraphie eine LDL-R-Expression über die gesamte Dauer des Experimentes von 120 Tagen belegten. / Familial hypercholesterolemia is an autosomal dominantly inherited disease characterized by an exzessive elevation of serum LDL cholesterol which leads to premature atherosclerosis and an early death of the patients. As the reason is a defective LDL receptor (LDLR) caused by mutations in the gene encoding LDLR, gene therapy plays an increasingly important role as a treatment possibility. This paper examined the influence of an escalation of the virus dose on the cholestorol reduction and long-term expression in the adenovirally mediated LDLR gene therapy experiment using a rabbit animal model. To facilitate this 7 Watanabe Heritable Hyperlipidemic rabbits, suffering from an equivalent congenital hypercholesterolemia due to a LDLR defect, were treated with different doses of a serotype 5 adenovirus which contained the gene sequence of the human LDLR. Pre and post gene therapy measurements of the serum cholesterol levels and kinetics of LDL metabolism with 125I-LDL were performed, as well as semiquantitative scintigraphic analysis of 111In-LDL scans. The finding was that the adenovirally mediated transgene expression of the LDLR was not correctly reflected by the measurement of the serum cholesterol levels. This was because of a dose dependant effect concerning the measurements of the serum LDL cholesterol levels, which did not appear regarding the kinetics of LDL metabolism with 125I-LDL and the scans with 111In-LDL. Moreover, the serum cholesterol levels reached their initial value within 12-18 days post gene transfer whilst the in vivo-kinetics of LDL metabolism showed an increased catabolic rate of radiolabeled LDL and the scintigraphy indicated a LDLR expression for the whole period of the experiment lasting 120 days.

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