There is a significant need for research and development into paediatric medicines. The absence of suitable medicines or critical safety and efficacy information, poses significant risks to a particularly vulnerable patient population. The paediatric population is made up of a wide range of individuals of substantially varied physical size, weight and stage of physiological development. Some commonly used excipients may be unsuitable for use in children; and some dosage forms may be undesirable to the paediatric population. There is a need for a dosage form platform that is designed to meet the needs of the paediatric patient. The dosage form should offer dose flexibility, dose accuracy, afford acceptable taste of undesirable tasting drug substances and be suitable for administration to all paediatric sub groups. To ensure affordability and thus enhance access to medicines for children in developing countries or emerging markets, the dosage form should be simple to manufacture without the need for specialised equipment. Spray-drying was investigated to co-process a functional polymer, hypromellose, with a model drug substance, paracetamol, to enhance the functionality of the polymer and to taste mask the paracetamol. Though hypromellose was successfully spray-dried it was not possible to spray-dry hypromellose with paracetamol. The viscosity of aqueous solutions of hypromellose played a key role in determining the grade and concentration of hypromellose that could be successfully spray-dried. Temperature was used to reduce viscosity of hypromellose solutions but careful temperature control is required to avoid reaching the gelation temperature of the hypromellose. The effect of temperature on aqueous hydroxyl propylcellulose (HPC) solutions showed that heating causes a reduction in solubility of HPC in water which results in its precipitation and the formation of liquid crystals. Consequently, the aqueous HPC solutions appear ‘cloudy’ and their viscosity decreases. The temperature at which these changes occur is referred to as the ‘cloud-point’. The effect of temperature on aqueous HPC solutions containing drug is dependent on the properties of the drug. Paracetamol decreased the temperatures of dehydration and onset of precipitation and ranitidine hydrochloride increased the temperatures of dehydration and precipitation. This is probably associated with a salting in effect. HPC was used to form films which disintegrate in <30 seconds but are able to retard dissolution rate of paracetamol. HPC may be used to form films which meet the pharmacopoeial content uniformity criteria typically applied to oral dosage forms. HPC films have application for administering drugs to paediatric or geriatric patients by disintegrating in the mouth and so overcoming swallowing difficulties; potentially providing taste masking and aiding absorption across the oral cavity. HPC films offer significant benefits to the paediatric population. The manufacturing process is simple and transportation is easy as secondary packs are likely to be less bulky than currently used for tablets. The films may also be suitable for administering combinations of drugs in the same dosage form by layering or by combining the drugs at the HPC solution stage. For these reasons the HPC films may have particular application for diseases in the developing world and meet many requirements associated with WHO and other global regulatory guidelines.

Made available in DSpace on 2016-03-15T14:17:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 8.pdf: 1534647 bytes, checksum: 1019d0b569bd76175c0f5781ad404d58 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Atualmente, há uma crescente demanda pela disponibilidade de produtos fitoterápicos, para atender tanto o mercado privado quanto a inserção destes produtos no Sistema Único de Saúde. Para a indústria de medicamentos envolvida com a fabricação de fitoterápicos em escala, a estratégia de produção está hoje delineada pela utilização de extratos secos padronizados de espécies medicinais, sob a forma de cápsulas. As cápsulas duras comerciais mais disseminadas são elaboradas a partir de gelatina, que apresentam uma grande limitação de sua eficiência quando o material a ser encapsulado tem características higroscópicas, pois a gelatina é reconhecida por formar ligações cruzadas em condições de alta umidade e temperatura. Este fato tem sido um fator limitante para a indústria farmacêutica, especialmente no que tange à veiculação de extratos vegetais secos, desde que muitos fitoterápicos constituem pós extremamente higroscópicos, o que em última análise compromete a estabilidade do medicamento fitoterápico. O presente estudo teve como objetivo avaliar a eficiência de cápsulas de hipromelose e de gelatina contendo extrato padronizado comercial de Sene (Cassia angustifolia Vahl). As cápsulas de ambos os tipos foram submetidas ao estresse térmico acelerado a 35 graus Celsius (ºC) e 65% de umidade relativa (UR) e a 40ºC/75%U.R. por 6 meses. As medidas comparativas de estabilidade consistiram nas avaliações de (i) perda por dessecação, (ii) desintegração, (iii) suscetibilidade à quebra, (iv) atividade de água, (v) contaminação microbiana, e (vi) análise dos derivados hidroxiantracênicos e dos senosídeos A e B. Os testes físico-químicos foram realizados de acordo com os métodos farmacopeicos em vigor, e a comparação dos conteúdos químicos foi avaliada quantitativamente por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), utilizando como marcadores os senosídeos A e B comerciais, cujas presenças nos extratos foram corroboradas com a CLAE acoplada à espectrometria de massas. Os resultados obtidos na caracterização física demonstraram que as cápsulas de hipromelose apresentaram maior estabilidade em todos os parâmetros estudados, quando comparadas as de gelatina. Os resultados da análise química apontaram uma queda maior no teor de senosídeo B para as cápsulas de gelatina em relação às de hipromelose: 0,021% e 0,022%, 30ºC/65%UR e 0,02% e 0,017% 40ºC/75% UR, respectivamente. Estes resultados demonstram preliminarmente que há vantagens no uso da cápsula hipromelose em relação à de gelatina para encapsular o extrato seco de Sene, em um estudo de estabilidade acelerada, no entanto outras avaliações serão necessárias, incluindo um estudo de estabilidade completo no produto. / Currently there is a growing demand for the availability of herbal products to meet both the private market and the inclusion of these products in the Unified Health System. For the pharmaceutical industry involved in the manufacture of herbal medicines in scale, the production strategy is outlined today by the use of standardized dry extracts of medicinal species in the form of capsules. The most widespread commercial hard capsules are made from gelatin, which present a major limitation of its efficiency when the material to be encapsulated has hygroscopic characteristics, because the gelatin is known to form cross-linking under conditions of high humidity and temperature. This has been a limiting factor for the pharmaceutical industry, especially in regard to the placement of dry plant extracts, since many herbal powders are highly hygroscopic, which ultimately compromises the stability of herbal medicine. The present study aimed to evaluate the efficiency of capsules of hypromellose and gelatin containing commercially standardized Senna dry extract (Cassia angustifolia Vahl.). The capsules of both types were subjected to accelerated heat stress at 35 Celsius degrees (°C) / 65% relative humidity (RH) and at 40ºC / 75%RH for 6 months. The comparative measures of stability in the evaluations consisted of (i) loss on drying, (ii) disintegration, (iii) susceptibility to breakage, (iv) water activity, (v) microbial contamination, and (vi) analysis of hydroxyanthracene derivatives and senosídes A and B. The physicochemical tests were performed according to the pharmacopoeial methods in place, and the comparison of chemical content was assessed quantitatively by High Performance Liquid Chromatography (HPLC), using commercial senosídeos A and B as chemical markers, whose presence in the extracts were corroborated by HPLC coupled with mass spectrometry. The results of the physical characterization of the capsules showed that hypromellose capsules showed a higher stability in all these parameters, when compared with gelatin. The chemical analysis results showed a greater decrease in the concentration of senoside B for gelatin compared to hypromellose capsules: 0.021% and 0.022%, 30 ºC/65% R.H. and 0.02% and 0.017% 40 ºC/75% R.H., respectively. These preliminary results show that there are advantages in the use of hypromellose capsule in relation to the gelatin to encapsulate the Senna dry extract in an accelerated stability study, but further evaluation will be needed, including a complete study of stability in the product.

Matrizes hidrofílicas de diclofenaco sódico e de cetoprofeno foram preparadas por meio de compressão direta ou granulação úmida seguida de compressão, utilizando-se hipromelose para modular a dissolução do fármaco. Foram também obtidos péletes de liberação prolongada de cetoprofeno, mediante extrusão-esferonização e revestimento, em leito fluidizado, com Kollicoat® EMM 30D. Um planejamento fatorial 22 foi usado para elucidar os efeitos de variáveis de formulação sobre os perfis de liberação do fármaco a partir dos sistemas em estudo, determinados empregando-se os métodos da pá e/ou Bio-Dis. No caso dos comprimidos matriciais, os efeitos do grau de viscosidade e concentração de hipromelose foram investigados. Para os péletes, avaliou-se os efeitos da granulometria e ganho de peso em revestimento. A influência do pH sobre a liberação do fármaco a partir dos sistemas preparados foi também estudada, usando-se meios de dissolução com pH 1,2-7,2. Os métodos ANOVA e teste de Tukey (comparação estatística entre porcentuais de fármaco dissolvido e/ou eficiência de dissolução), f1, f2 e Weibull foram usados para caracterizar e comparar os perfis de dissolução. O grau de viscosidade e concentração de hipromelose influenciaram a liberação de diclofenaco sádico e cetoprofeno a partir das matrizes em estudo, sendo a concentração do polímero o fator principal que governou o processo. A granulação alterou os perfis de dissolução de cetoprofeno em relação às matrizes obtidas por compressão direta, diminuindo a velocidade e modificando o mecanismo de liberação. No caso dos péletes, o ganho de peso em revestimento foi o parâmetro que exerceu maior efeito sobre a liberação do cetoprofeno, enquanto a granulometria apenas influenciou os perfis de dissolução dás formulações com maior ganho de peso em revestimento. A liberação do fármaco a partir dos sistemas em estudo aumentou com a elevação do pH, o que ocorreu devido à solubilidade pH-dependente do cetoprofeno e diclofenaco sódico. / Diclofenac sodium and ketoprofen hydrophilic matrices were prepared by direct compression or wet granulation followed by compression, using hypromellose to modulate the drug dissolution. Sustained release ketoprofen pellets were also obtained by extrusion-spheronization and fluidized bed coating with Kollicoat® EMM 30D. A 22 factorial design has been used to elucidate the effects of formulation variables on the drug release profiles from the systems in study, determined using the paddle method and Bio-Dis. In the case of matrix tablets, the effects of the viscosity grade and concentration of hypromellose were investigated. For the pellets, the effects of granulometry and weight gain were evaluated. The influence of the pH value on the drug release from the prepared systems was also studied, using pH 1,2-7,2 dissolution media. ANOVA and Tukey\'s test (statistical comparison between percentages of drug dissolved and/or dissolution efficiency), f1, f2 and Weibull methods were used to characterize and compare the dissolution profiles. The concentration and viscosity grade of hypromellose influenced the ketoprofen and diclofenac sodium release from the studied matrices, being the polymer concentration the main factor that has governed the process. Granulation has modified the dissolution profiles of ketoprofen in relation to the matrices obtained by direct compression, reducing the rate and modifying the mechanism of drug release. In the pellets case, weight gain was the main factor that has influenced the ketoprofen release, while ganulometry has only influenced the dissolution profiles of the formulation with the highest weight gain. Drug release from the systems under study increased with the increase of the pH value of the medium because of the diclofenac sodium and ketoprofen pH-dependent solubility.

Matrizes hidrofílicas de diclofenaco sódico e de cetoprofeno foram preparadas por meio de compressão direta ou granulação úmida seguida de compressão, utilizando-se hipromelose para modular a dissolução do fármaco. Foram também obtidos péletes de liberação prolongada de cetoprofeno, mediante extrusão-esferonização e revestimento, em leito fluidizado, com Kollicoat® EMM 30D. Um planejamento fatorial 22 foi usado para elucidar os efeitos de variáveis de formulação sobre os perfis de liberação do fármaco a partir dos sistemas em estudo, determinados empregando-se os métodos da pá e/ou Bio-Dis. No caso dos comprimidos matriciais, os efeitos do grau de viscosidade e concentração de hipromelose foram investigados. Para os péletes, avaliou-se os efeitos da granulometria e ganho de peso em revestimento. A influência do pH sobre a liberação do fármaco a partir dos sistemas preparados foi também estudada, usando-se meios de dissolução com pH 1,2-7,2. Os métodos ANOVA e teste de Tukey (comparação estatística entre porcentuais de fármaco dissolvido e/ou eficiência de dissolução), f1, f2 e Weibull foram usados para caracterizar e comparar os perfis de dissolução. O grau de viscosidade e concentração de hipromelose influenciaram a liberação de diclofenaco sádico e cetoprofeno a partir das matrizes em estudo, sendo a concentração do polímero o fator principal que governou o processo. A granulação alterou os perfis de dissolução de cetoprofeno em relação às matrizes obtidas por compressão direta, diminuindo a velocidade e modificando o mecanismo de liberação. No caso dos péletes, o ganho de peso em revestimento foi o parâmetro que exerceu maior efeito sobre a liberação do cetoprofeno, enquanto a granulometria apenas influenciou os perfis de dissolução dás formulações com maior ganho de peso em revestimento. A liberação do fármaco a partir dos sistemas em estudo aumentou com a elevação do pH, o que ocorreu devido à solubilidade pH-dependente do cetoprofeno e diclofenaco sódico. / Diclofenac sodium and ketoprofen hydrophilic matrices were prepared by direct compression or wet granulation followed by compression, using hypromellose to modulate the drug dissolution. Sustained release ketoprofen pellets were also obtained by extrusion-spheronization and fluidized bed coating with Kollicoat® EMM 30D. A 22 factorial design has been used to elucidate the effects of formulation variables on the drug release profiles from the systems in study, determined using the paddle method and Bio-Dis. In the case of matrix tablets, the effects of the viscosity grade and concentration of hypromellose were investigated. For the pellets, the effects of granulometry and weight gain were evaluated. The influence of the pH value on the drug release from the prepared systems was also studied, using pH 1,2-7,2 dissolution media. ANOVA and Tukey\'s test (statistical comparison between percentages of drug dissolved and/or dissolution efficiency), f1, f2 and Weibull methods were used to characterize and compare the dissolution profiles. The concentration and viscosity grade of hypromellose influenced the ketoprofen and diclofenac sodium release from the studied matrices, being the polymer concentration the main factor that has governed the process. Granulation has modified the dissolution profiles of ketoprofen in relation to the matrices obtained by direct compression, reducing the rate and modifying the mechanism of drug release. In the pellets case, weight gain was the main factor that has influenced the ketoprofen release, while ganulometry has only influenced the dissolution profiles of the formulation with the highest weight gain. Drug release from the systems under study increased with the increase of the pH value of the medium because of the diclofenac sodium and ketoprofen pH-dependent solubility.