L'imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) a fait une percée significative dans les troubles neurologiques et les recherches sur le cerveau grâce à son extraordinaire sensibilité à la cytoarchitecture des tissus. Cependant, comme le processus de diffusion de l'eau dans les tissus neuronaux est un phénomène biophysique complexe à l'échelle moléculaire, il est difficile d'en déduire les caractéristiques microscopiques des tissus à l'échelle du voxel, à partir des données d'IRMd. La contribution méthodologique majeure de cette thèse est le développement d'un cadre de simulation de type Monte Carlo intégré et générique, appelé `Diffusion Microscopist Simulator' (DMS), qui permet d'élaborer des modèles de tissus biologiques tridimensionnels aux géométries et propriétés variées et qui permet de synthétiser des données d'IRMd correspondantes pour une grande variété d'IRM, de séquences d'impulsions et de paramètres. L'outil DMS vise à combler le fossé entre les processus de diffusion élémentaires, qui se produisent à une échelle micrométrique, et le signal de diffusion résultant, mesuré à l'échelle millimétrique, qui offre un meilleur aperçu des caractéristiques observées dans l'IRMd, tout en offrant une information vérité terrain pour l'optimisation et la validation des protocoles d'acquisition de l'IRMd pour différentes applications.Nous avons vérifié les performances et la validité du simulateur à travers différents tests, et appliqué cet outil pour aborder des thèmes de recherche particuliers à l'IRMd. Il y a deux contributions majeures dans cette thèse. Tout d'abord, nous avons utilisé l'outil DMS pour étudier l'impact de la durée d'impulsions de gradient de diffusion finies (delta) sur l'estimation de l'orientation des fibres par l'IRMd. Nous avons démontré que la pratique actuelle qui utilise un delta long, imposée par la limitation physique des scanners d'IRM cliniques, est en fait bénéfique pour la cartographie des orientations des fibres, même si elle viole l'hypothèse sous-jacente faite dans la théorie de l'espace q. Deuxièmement, nous avons employé le simulateur pour étudier la possibilité d'estimer le rayon des axones en utilisant un système d'IRM clinique. Les résultats suggèrent que la technique d'inférence de la taille des axones reposant sur un modèle analytique de la réponse IRM d'un axone au processus de diffusion est applicable aux données d'IRMd acquises avec des scanners IRM standards. / Diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) has made a significant breakthrough in neurological disorders and brain research thanks to its exquisite sensitivity to tissue cytoarchitecture. However, as the water diffusion process in neuronal tissues is a complex biophysical phenomena at molecular scale, it is difficult to infer tissue microscopic characteristics on a voxel scale from dMRI data. The major methodological contribution of this thesis is the development of an integrated and generic Monte Carlo simulation framework, ‘Diffusion Microscopist Simulator' (DMS), which has the capacity to create 3D biological tissue models of various shapes and properties, as well as to synthesize dMRI data for a large variety of MRI methods, pulse sequence design and parameters. DMS aims at bridging the gap between the elementary diffusion processes occurring at a micrometric scale and the resulting diffusion signal measured at millimetric scale, providing better insights into the features observed in dMRI, as well as offering ground-truth information for optimization and validation of dMRI acquisition protocols for different applications.We have verified the performance and validity of DMS through various benchmark experiments, and applied to address particular research topics in dMRI. Based on DMS, there are two major application contributions in this thesis. First, we use DMS to investigate the impact of finite diffusion gradient pulse duration (delta) on fibre orientation estimation in dMRI. We propose that current practice of using long delta, which is enforced by the hardware limitation of clinical MRI scanners, is actually beneficial for mapping fibre orientations, even though it violates the underlying assumption made in q-space theory. Second, we employ DMS to investigate the feasibility of estimating axon radius using a clinical MRI system. The results suggest that the algorithm for mapping the direct microstructures is applicable to dMRI data acquired from standard MRI scanners.

La parcellisation du cerveau humain en aires fonctionnelles est un problème complexe mais majeur pour la compréhension du fonctionnement du cerveau et pourrait avoir des applications médicales importantes en neurochirurgie par exemple pour mieux identifier les zones fonctionnelles à sauvegarder. Cet objectif va de pair avec l’idée de construire le connectome cérébral humain, qui n’est autre que le réseau de ses connexions.Pour définir un tel réseau, il faut en effet définir les éléments de ce réseau de connexions : c’est-à-dire avoir un découpage du cerveau en régions. Il existe de multiples manières et critères pour identifier ces régions et à ce jour il n’y a pas de parcellisation universelle du cortex. Dans cette thèse nous étudierons la possibilité d’effectuer cette parcellisation en fonction des données de connectivité anatomique, issues de l’imagerie par résonance magnétique de diffusion, qui est une technique d’acquisition permettant de reconstruire les faisceaux de neurones cérébraux de manière non invasive. Nous nous placerons dans un cadre surfacique en étudiant seulement la surface corticale et les connexions anatomiques sous-jacentes. Dans ce contexte nous présenterons un ensemble de nouveaux outils pour construire, visualiser et simuler le connectome cérébral humain, dans un cadre surfacique et à partir des données de connectivité anatomique reconstruites par IRM, et ceci pour un groupe de sujets. A partir de ces outils nous présenterons des méthodes de réduction de dimension des données de connectivité, que nous appliquerons pour parcelliser le cortex entier de quelques sujets. Nous proposons aussi une nouvelle manière de décomposer les données de connectivité au niveau d’un groupe de sujets en tenant compte de la variabilité inter-individuelle. Cette méthode sera testée et comparée à d’autres méthodes sur des données simulées et des données réelles. Les enjeux de ce travail sont multiples, tant au niveau méthodologique (comparaison de différents algorithmes de tractographie par exemple) que clinique (étude du lien entre altérations des connexions et pathologie). / In-vivo parcellation of the human cortex into functional brain areas is a major goal to better understand how the brain works and could have a lot of medical applications and give useful information to guide neurosurgery for example. This objective is related to the buildong of the human brain connectome, which is the networks of brain connections.Indeed, it is necessary to define the basic element of this connectome, and for doing this to have a subdivision of the cortex into brain regions. Actually, there is no such gold standard parcellation : there are a lot of techniques and methods to achieve this goal. During this PhD., anatomical connectivité based on diffusion-weighted imaging hase been used to address this problem, with a surfacic approach. In this context, we will present a set of new tools to create, visualize and simulate the human brain connectome for a group of subjects. We will introduce dimension reduction methods to compile the cortical connectivity profiles taking into account the interindividual variability. These methods will be apply to parcellate the cortex, for one subject or for a group of subjects simultaneously.There are many applications of this work, in methodology, to compare tractography algorithms for example or in clinical, to look at the relations between connections damages and pathology.

Ma thèse porte sur la relation entre la microstructure des tissus et le signal macroscopique d'imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd). Les estimations des paramètres de tissus provenant de signaux mesurées expérimentalement est très important dans l'IRMd. En dépit d'une histoire de la recherche intensive dans ce domaine depuis longtemps, de nombreux aspects de ce problème inverse restent mal compris. Nous avons proposé et testé une solution approchée à ce problème, dans lequel le signal d'IRMd est d'abord approché par un modèle macroscopique appropriée, puis le paramètres effectifs de ce modèle sont estimés.Nous avons étudié deux modèles macroscopiques du signal d'IRMd. Le premier est le modèle Karger qui suppose une certaine forme de (macroscopique) diffusion de compartiments multiples et les échanges inter-compartiment, mais est soumis à la restriction d'impulsion étroite sur les impulsions de gradient de champ magnétique diffusion codant. Le deuxième est un modèle ODE de plusieurs aimantations compartiment obtenus à partir de l'homogénéisation mathématique de l'équation de Bloch-Torrey, qui n'est pas soumis à la restriction d'impulsion étroite.Tout d'abord, nous avons étudié la validité de ces modèles macroscopiques en comparant le signal d'IRMd proposée par le modèle Karger et le modèle ODE avec le signal d'IRMd de diffusion simulé sur certaines geometries de tissu relativement complexes en résolvant l'équation de Bloch-Torrey en cas de membranes semi-perméables cellule biologique. Nous avons conclu que la validité de ces deux modèles macroscopiques est limitée au cas où la diffusion dans chaque compartiment est effectivement gaussien et où l'échange inter-compartimentale peut être représenté par des termes cinétiques de premier ordre standard.Deuxièmement, en supposant que les conditions ci-dessus sur la diffusion compartimentale et l'échange inter-compartiment sont satisfaits, nous avons résolu le problème des moindres carrés associée à monter les paramètres du modèle Karger et du modèle ODE au signal simulé d'IRMd obtenu en résolvant l'équation de Bloch-Torrey microscopique. Parmi divers paramètres efficaces, nous avons examiné les fractions volumiques des compartiments intra-cellulaires et extra-cellulaires, la perméabilité de la membrane, la taille moyenne des cellules, la distance inter-cellulaire, ainsi que des coefficients de diffusion apparents. Nous avons commencé par étudier la faisabilité de la méthod des moindres carrés pour les deux groupes de geometries de tissu relativement simples. Pour le premier groupe, dans lequel les domaines sont constitués de cellules identiques ou sphériques de taille variable noyées dans l'espace extra-cellulaire, nous avons conclu que problème d'estimation de paramètres peut être résolu robuste, même en présence de bruit. Dans le second groupe, on a considéré les cellules cylindriques parallèles, qui peuvent être couverts par une couche de membrane d'épaisseur, et noyés dans l'espace extra-cellulaire. Dans ce cas, la qualité de l'estimation des paramètres dépendant fortement de la quantité de la structure cellulaire est allongée dans la direction du gradient. Dans la pratique, l'orientation des cellules allongées n'est pas de priori connue, de plus, les tissus biologiques peuvent contenir des structures allongées orientées de manière aléatoire et également en mélange avec d'autres éléments compacts (par exemple, les axones et les cellules gliales). Cette situation a été étudiée numériquement sur notre domaine le plus complexe dans lequel les couches de cellules cylindriques dans différentes directions sont mélangés avec des couches de cellules sphériques. Nous avons vérifié que certains paramètres peuvent encore être estimés assez fidèlement tandis que l'autre reste inaccessible. Dans tous les cas considérés, le modèle ODE a fourni des estimations plus précises que le modèle Karger. / My thesis focused on the relationship between the tissue microstructure and the macroscopic dMRI signal. Inferring tissue parameters from experimentally measured signals is very important in diffusion MRI. In spite of a long standing history of intensive research in this field, many aspects of this inverse problem remain poorly understood. We proposed and tested an approximate solution to this problem, in which the dMRI signal is first approximated by an appropriate macrosopic model and then the effective parameters of this model are estimated.We investigated two macroscopic models of the dMRI signal. The first is the Kärger model that assumes a certain form of (macroscopic) multiple compartmental diffusion and intercompartment exchange, but is subject to the narrow pulse restriction on the diffusion-encoding magnetic field gradient pulses. The second is an ODE model of the multiple compartment magnetizations obtained from mathematical homogenization of the Bloch-Torrey equation, that is not subject to the narrow pulse restriction.First, we investigated the validity of these macroscopic models by comparing the dMRI signal given by the Kärger and the ODE models with the dMRI signal simulated on some relatively complex tissue geometries by solving the Bloch-Torrey equation in case of semi-permeable biological cell membranes. We concluded that the validity of both macroscopic models is limited to the case where diffusion in each compartment is effectively Gaussian and where the inter-compartmental exchange can be accounted for by standard first-order kinetic terms.Second, assuming that the above conditions on the compartmental diffusion and intercompartment exchange are satisfied, we solved the least squares problem associated with fitting the Kärger and the ODE model parameters to the simulated dMRI signal obtained by solving the microscopic Bloch-Torrey equation. Among various effective parameters, we considered the volume fractions of the intra-cellular and extra-cellular compartments, membrane permeability, average size of cells, inter-cellular distance, as well as apparent diffusion coefficients. We started by studying the feasibility of the least squares solution for two groups of relatively simple tissue geometries. For the first group, in which domains consist of identical or variably-sized spherical cells embedded in the extra-cellular space, we concluded that parameters estimation problem can be robustly solved, even in the presence of noise. In the second group, we considered parallel cylindrical cells, which may be covered by a thick membrane layer, and embedded in the extra-cellular space. In this case, the quality of parameter estimation strongly depends on how much the cellular structure is elongated in the gradient direction. In practice, the orientation of elongated cells is not known a priori; moreover, biological tissues may contain elongated structures randomly oriented and also mixed with other compact elements (e.g., axons and glial cells). This situation has been numerically investigated on our most complicated domain in which layers of cylindrical cells in various directions are mixed with layers of spherical cells. We checked that certain parameters can still be estimated rather accurately while the other remains inaccessible. In all considered cases, the ODE model provided more accurate estimates than the Kärger model.

Le vieillissement de la population a vu émerger des maladies liées à l'âge telles que les maladies neurodégénératives. La neuromodulation peut être proposée à certains patients lorsque les médicaments ne sont plus efficaces ou qu'ils entraînent des effets secondaires invalidants. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les structures cérébrales pour optimiser le ciblage de la neuromodulation et, ainsi augmenter les bénéfices thérapeutiques.Le premier axe de recherche porte sur la région locomotrice mésencéphalique (MLR) qui est une cible en cours d'évaluation pour les patients parkinsoniens souffrant de troubles de la marche et de l'équilibre. Nous avons exploré la connectivité de la MLR et les résultats nous ont amené à considérer que le noyau pédonculopontin (PPN), qui est une région constituante de la MLR, est la cible à privilégier. Or, une perte des neurones cholinergiques du PPN a été montrée chez les patients parkinsoniens. Le second projet a consisté à étudier la topographie de la perte de neurones chez différents groupes pathologiques. Nos résultats montrent que le maximum de densité des neurones cholinergiques se situe à +3 mm du début supérieur du PPN et serait la cible optimale de sa neuromodulation. Enfin, nous avons construit un atlas 3D du tronc cérébral humain afin de guider l’implantation d'électrode dans la MLR.Le second axe de recherche concerne le Vim qui est la cible usuelle pour les tremblements essentiels. Nous avons appliqué différentes méthodes de ciblage et comparé les localisations. Nous avons trouvé des différences de distance entre cibles, pouvant affecter les résultats de la neuromodulation, supérieures à 1.5 mm. / The aging of the population has led to the emergence of many age-related diseases such as neurodegenerative diseases. Neuromodulation techniques can be proposed to some patients when medications are no longer effective or have invalidating side effects. The objective of this PhD is to better characterize brain structures in order to optimize neuromodulation targeting and thus increase the therapeutic benefits for patients.The first area of research concerns the mesencephalic locomotor region (MLR), which is a neuromodulation target being evaluated for Parkinsonian patients who suffer from walking and balance disorders. We explored the anatomical connectivity of the MLR and the results led us to consider the pedonculopontin nucleus (PPN), which is a part of the MLR, as the target of neuromodulation to privilege. However, partial loss of cholinergic neurons in the PPN has been shown in Parkinsonian patients. The second project consisted in studying the topography of this loss in different pathological groups. Our results show that the maximum density of cholinergic neurons in all the subjects is situated at +3 mm from the superior edge of the PPN and is the optimal target for its neuromodulation. Finally, we constructed a 3D atlas of the healthy human brainstem in order to guide the implantation of electrodes in the MLR.The second area of research concerns the ventral intermediate nucleus (Vim) of the thalamus, which is the usual neuromodulation target for essential tremors. We applied various targeting methods of the Vim and compared the locations. We found differences in distance between targets greater than 1.5 mm which may affect the neuromodulation results.

La structure et l'organisation de la substance blanche du cerveau humain ne sont pas encore complètement connues. L'Imagerie par Résonance Magnétique de diffusion (IRMd) offre une approche unique pour étudier in vivo la structure des tissus cérébraux, permettant la reconstruction non invasive des trajectoires des faisceaux de fibres du cerveau en utilisant la tractographie. Aujourd'hui, les techniques récentes d'IRMd avec haute résolution angulaire (HARDI) ont largement amélioré la qualité de la tractographie par rapport à l'imagerie du tenseur de diffusion standard (DTI). Toutefois, les jeux de données de tractographie résultant sont très complexes et comprennent des millions de fibres, ce qui nécessite une nouvelle génération de méthodes d'analyse. Au-delà de la cartographie des principales voies de la substance blanche, cette nouvelle technologie ouvre la voie à l'étude des faisceaux d'association courts, qui ont rarement été étudiés avant et qui sont au centre de cette thèse. L'objectif est d'inférer un atlas des faisceaux de fibres du cerveau humain et une méthode qui permet le mappage de cet atlas à tout nouveau cerveau.Afin de surmonter la limitation induite par la taille et la complexité des jeux de données de tractographie, nous proposons une stratégie à deux niveaux, qui enchaîne des regroupements de fibres intra- et inter-sujet. Le premier niveau, un regroupement intra-sujet, est composé par plusieurs étapes qui effectuent un regroupement hiérarchique et robuste des fibres issues de la tractographie, pouvant traiter des jeux de données contenant des millions de fibres. Le résultat final est un ensemble de quelques milliers de faisceaux de fibres homogènes représentant la structure du jeu de données de tractographie dans sa totalité. Cette représentation simplifiée de la substance blanche peut être utilisée par plusieurs études sur la structure des faisceaux individuels ou des analyses de groupe. La robustesse et le coût de l'extensibilité de la méthode sont vérifiés à l'aide de jeux de fibres simulés. Le deuxième niveau, un regroupement inter-sujet, rassemble les faisceaux obtenus dans le premier niveau pour une population de sujets et effectue un regroupement après normalisation spatiale. Il produit en sortie un modèle composé d'une liste de faisceaux de fibres génériques qui peuvent être détectés dans la plupart de la population. Une validation avec des jeux de données simulées est appliqué afin d'étudier le comportement du regroupement inter-sujet sur une population de sujets alignés avec une transformation affine. La méthode a été appliquée aux jeux de fibres calculés à partir des données HARDI de douze cerveaux adultes. Un nouveau atlas des faisceaux HARDI multi-sujet, qui représente la variabilité de la forme et la position des faisceaux à travers les sujets, a été ainsi inféré. L'atlas comprend 36 faisceaux de la substance blanche profonde, dont certains représentent quelques subdivisions des faisceaux connus, et 94 faisceaux d'association courts de la substance blanche superficielle. Enfin, nous proposons une méthode de segmentation automatique de mappage de cet atlas à tout nouveau sujet.

Cette thèse propose des techniques pour le traitement d'images IRM de diffusion. Les méthodes proposées concernent l'estimation et la régularisation, le groupement et la segmentation ainsi que le recalage. Le cadre variationnel proposé dans cette thèse pour l'estimation d'un champ de tenseurs de diffusion `a partir d'observations bruitées exploite le fait que les données de diffusion représentent des populations de fibres et que chaque tenseur peut être reconstruit à partir d'une combinaison pondérée de tenseurs dans son voisinage. La méthode de segmentation traite aussi bien les voxels que les fibres. Elle est basée sur l'utilisation de noyaux défini-positifs sur des probabilités gaussiennes de diffusion afin de modéliser la similarité entre tenseurs et les interactions spatiales. Ceci permet de définir des métriques entre fibres qui combinent les informations de localisation spatiale et de tenseurs de diffusion. Plusieurs approches de groupement peuvent être appliquees par la suite pour segmenter des champs de tenseurs et des trajectoires de fibres. Un cadre de groupement supervisé est proposé pour étendre cette technique. L'algorithme de recalage utilise les noyaux sur probabilités pour recaler une image source et une image cible. La régularité de la déformation est évaluée en utilisant la distortion induite sur les distances entre probabilités spatialement voisines. La minimisation de la fonctionnelle de recalage est faite dans un cadre discret. La validation expérimentale est faite sur des images du muscle du mollet pour des sujets sains et pour des patients atteints de myopathies. Les résultats des techniques d´eveloppées dans cette thèse sont encourageants.

La plupart des constructeurs de systèmes d'imagerie par résonance magnétique (IRM) proposent un large choix d'applications de post-traitement sur les données IRM reconstruites a posteriori, mais très peu de ces applications peuvent être exécutées en temps réel pendant l'examen. Mises à part certaines solutions dédiées à l'IRM fonctionnelle permettant des expériences relativement simples ainsi que d'autres solutions pour l'IRM interventionnelle produisant des scans anatomiques pendant un acte de chirurgie, aucun outil n'a été développé pour l'IRM pondérée en diffusion (IRMd). Cependant, comme les examens d'IRMd sont extrêmement sensibles à des perturbations du système hardware ou à des perturbations provoquées par le sujet et qui induisent des données corrompues, il peut être intéressant d'investiguer la possibilité de reconstruire les données d'IRMd directement lors de l'examen. Cette thèse est dédiée à ce projet innovant. La contribution majeure de cette thèse a consisté en des solutions de débruitage des données d'IRMd en temps réel. En effet, le signal pondéré en diffusion peut être corrompu par un niveau élevé de bruit qui n'est plus gaussien, mais ricien ou chi non centré. Après avoir réalisé un état de l'art détaillé de la littérature sur le bruit en IRM, nous avons étendu l'estimateur linéaire qui minimise l'erreur quadratique moyenne (LMMSE) et nous l'avons adapté à notre cadre de temps réel réalisé avec un filtre de Kalman. Nous avons comparé les performances de cette solution à celles d'un filtrage gaussien standard, difficile à implémenter car il nécessite une modification de la chaîne de reconstruction pour y être inséré immédiatement après la démodulation du signal acquis dans l'espace de Fourier. Nous avons aussi développé un filtre de Kalman parallèle qui permet d'appréhender toute distribution de bruit et nous avons montré que ses performances étaient comparables à celles de notre méthode précédente utilisant un filtre de Kalman non parallèle. Enfin, nous avons investigué la faisabilité de réaliser une tractographie en temps-réel pour déterminer la connectivité structurelle en direct, pendant l'examen. Nous espérons que ce panel de développements méthodologiques permettra d'améliorer et d'accélérer le diagnostic en cas d'urgence pour vérifier l'état des faisceaux de fibres de la substance blanche.

La motivation de cette thèse est la dissection in vivo de la MB. Cette procédure permet d'isoler les faisceaux de la MB, qui jouent un rôle particulier dans le fonctionnement du cerveau, de façon à pouvoir les analyser. L'exécution manuelle de cette tache requiert une grande connaissance du cerveau et demande plusieurs heures de travail. Le développement d'une technique automatique est donc de la plus grande importance. Le cerveau est organisé tel un réseau reliant différentes régions. Ce réseau est important pour le développement de fonctions comme le langage. Certains troubles cognitifs peuvent être expliqués par des problèmes de connexion entres régions plutôt qu'à un dommage de ces dernières. Malgré plusieurs décennies de travail sur ces réseaux, nos connaissances sur le sujet n'ont pas beaucoup évoluées depuis le début du siècle dernier. Récemment, un développement spectaculaire des techniques de l'imagerie à résonance magnétique (IRM) à permis l'étude vivant du cerveau humain. Une technique permettant l'exploration les faisceaux de la matière blanche (MB) in vivo est l'IRM de diffusion (IRMd). En particulier, la trajectographie à partir de l'IRMd facilite le traçage des faisceaux de la MB. C'est donc une technique prometteuse afin d'explorer l'aspect cognitif de l'anatomie humaine ainsi que de ses troubles. Cette thèse contient plusieurs contributions : Nous développons des moyens d'automatiser la dissection de la MB, c'est a dire le cadre mathématique nécessaire à sa compréhension. Ces outils nous permettent ensuite de développer des techniques d'analyse de la moelle épinière et de recherche de différences dans la MB entre des individus sains et schizophrènes.

L'IRM de diffusion (IRMd) est une modalité d'imagerie médicale qui suscite un intérêt croissant dans la recherche en neuro-imagerie. Elle permet d'apporter in vivo des informations nouvelles sur les micro-structures locales des tissus. En chaque point d'une acquisition d'IRMd, la distribution des directions de diffusion des molécules d'eau est modélisée par un tenseur de diffusion. La nature multivariée de ces images requiert la conception de nouvelles méthodes de traitement adaptées. Le contexte de cette thèse est l'analyse automatique de changements longitudinaux intra-patient avec pour application le suivi de pathologies neuro-dégénératives. Notre recherche a ainsi porté sur le développement de nouveaux modèles et tests statistiques permettant la détection automatique de changements sur des séquences temporelles d'images de diffusion. Cette thèse a ainsi permis une meilleure prise en compte de la nature tensorielle des modèles d'ordre 2 (tests statistiques sur des matrices définies positives), une extension vers des modèles d'ordre supérieur et une gestion plus fine des voisinages sur lesquels les tests sont menés, avec en particulier la conception de tests statistiques sur des faisceaux de fibres.

Situation du sujet : L'érythropoiétine (Epo) est une protéine ubiquitaire dans les tissus de l'organisme. Elle est dotée d'une fonction endocrine, autocrine et paracrine. Elle favorise les activités anti-apoptotiques des tissus soumis à un stress hypoxique. Dans de nombreux modèles animaux de traumatisme ou d'agression du système nerveux central et quelques études cliniques, l'Epo recombinante humaine (Epo-rh) a révélé des propriétés neuroprotectrices. L'objectif principal de ce travail est d'améliorer les connaissances sur l'Epo afin de favoriser l'inclusion de l'Epo-rh dans l'arsenal thérapeutique chez l'homme après traumatisme du système nerveux central. Matériel et méthodes : Deux axes de travail ont été explorés : dans un première partie, pour expliquer l'échec de la mise en œuvre d'une étude de la tolérance et d'efficacité biologioque de l'Epo-rh dans le Traumatisme Médullaire Déficitaire (TMD) chez l'homme, nous avons étudié l'épidémiologie des TMD sur la période 1997-2006, à partir du Registre des accidents du Rhône. Ensuite nous avons étudié l'évolution de cette incidence entre 2 périodes de 6 ans : 1995-2001 et 2003-2008. Parallèlement, compte tenu d'une incidence de traumatisme crânien (TC) 20 fois plus élevée que celle du TMD chez l'homme, nous avons entrepris de caractériser les effets d'un TC expérimental par percussion fluide latérale (LFPI) chez le rat afin de mieux comprendre la pharmacologie et les mécanismes d'action moléculaires, en particulier anti-inflammatoires et neuroprotecteurs, de l'Epo-rh. Résultats : Nous avons montré que l'incidence du TMD était d'environ 5/100 000 habitants. Néanmoins, près de 40% des TMD décédaient dans les premières heures suivant l'accident, souvent avant l'arrivée des secours. D'autre part, cette incidence correspondait à une inclusion potentielle de 57 TMD isolés sur 7 ans. L'évolution de l'incidence des TMD ne changeait pas au cours de la période récente alors que l'accidentologie grave s'effondrait de 33%. Dans la période récente, les victimes de TMD étaient plus souvent polytraumatisées, motocyclistes et plus âgées avec une augmentation non significative de la mortalité de 17%. Parallèlement, un LFPI de 1,6-1,8 atm induit des modifications histologiques et en expression génique mais est sans effet sur le comportement ou sur les paramètres mesurés en IRM-DTI au niveau du corps calleux ou du thalamus dorsal. Si l'Epo-rh diminue les concentrations d' IL-1! et de MIP-2 au niveau du cortex traumatisé, elle est sans effet sur l'augmentation des transcrits de l'IL-1! , TNF" et IL-6. Elle est également sans action sur l'expression des transcrits de l'Epo et de son récepteur (EpoR). L'Epo-rh a une biodisponibilité à 4h équivalente entre les voies intrapéritonéale et intraveineuse, et se concentre plus facilement dans le cerveau du côté traumatisé ou elle reste détectable pendant 24h. Conclusion : Il sera difficile d'inclure des patients dans un contexte de TMD sans autre lésion associée compte tenu de l'évolution de l'incidence du TMD dans la principale population cible à Lyon. Un LFPI de 1,6-1,8 atm n'induit pas de troubles neurocomportementaux ni de signaux IRM détectables en DTI. Ce LFPI génère une perte neuronale au niveau du cortex pariéto-temporal et de l'hippocampe correspondant à des signes évoquant un TC mineur. L'Epo-rh passe la barrière hémo-méningée plus facilement du côté traumatisé, réduit les concentrations d'IL-1! et de MIP-2 mais est sans action d'une part sur les transcrits de ces molécules inflammatoires et d'autre part sur les transcrits de l'Epo et de l'Epo-R, pour ce niveau de traumatisme.