Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Introduction : Une augmentation de la plasticité cérébrale est susceptible d’être impliquée dans la réallocation des régions corticales et dans les nombreuses altérations microstructurelles observées en autisme. Considérant les nombreux résultats démontrant un surfonctionnement perceptif et un fonctionnement moteur atypique en autisme, l’augmentation de la plasticité cérébrale suggère une plus grande variabilité individuelle de l’allocation fonctionnelle chez cette population, plus spécifiquement dans les régions perceptives et motrices. Méthode : Afin de tester cette hypothèse, 23 participants autistes de haut-niveau et 22 non-autistes appariés pour l’âge, le quotient intellectuel, les résultats au test des Matrices de Raven et la latéralité, ont réalisé une tâche d’imitation visuo-motrice dans un appareil d’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf). Pour chaque participant, les coordonnées du pic d’activation le plus élevé ont été extraites des aires motrices primaires (Aire de Brodmann 4 (BA4)) et supplémentaires (BA6), du cortex visuo-moteur pariétal supérieur (BA7) ainsi que des aires visuelles primaires (BA17) et associatives (BA18+19) des deux hémisphères. L’étendue des activations, mesurée en fonction du nombre de voxels activés, et la différence d’intensité des activations, calculée en fonction du changement moyen d’intensité du signal ont également été considérées. Pour chaque région d’intérêt et hémisphère, la distance entre la localisation de l’activation maximale de chaque participant par rapport à celle de la moyenne de son groupe a servi de variable d’intérêt. Les moyennes de ces distances individuelles obtenues pour chaque groupe et chacune des régions d’intérêt ont ensuite été soumises à une ANOVA à mesures répétées afin de déterminer s’il existait des différences de variabilité dans la localisation des activations entre les groupes. Enfin, l’activation fonctionnelle générale à l’intérieur de chaque groupe et entre les groupes a également été étudiée. Résultats : Les résultats démontrent qu’une augmentation de la variabilité individuelle en terme de localisation des activations s’est produite à l’intérieur des deux groupes dans les aires associatives motrices et visuelles comparativement aux aires primaires associées. Néanmoins, malgré le fait que cette augmentation de variabilité dans les aires associatives soit partagée, une comparaison directe de celle-ci entre les groupes a démontré que les autistes présentaient une plus grande variabilité de la localisation des activations fonctionnelles dans le cortex visuo-moteur pariétal supérieur (BA7) et les aires associatives visuelles (BA18+19) de l’hémisphère gauche. Conclusion : Des stratégies différentes et possiblement uniques pour chaque individu semblent être observées en autisme. L’augmentation de la variabilité individuelle de la localisation des activations fonctionnelles retrouvée chez les autistes dans les aires associatives, où l’on observe également davantage de variabilité chez les non-autistes, suggère qu’une augmentation et/ou une altération des mécanismes de plasticité est impliquée dans l’autisme. / Background: An enhanced plasticity is suspected to play a role in various microstructural alterations, as well as in regional cortical reallocations observed in autism. Combined with multiple indications of enhanced perceptual functioning in autism, and indications of atypical motor functioning, enhanced plasticity predicts a superior variability in functional cortical allocation, predominant in perceptual and motor regions. Method: To test this prediction, we scanned 23 high-functioning autistic and 22 typical participants matched on age, FSIQ, Raven scores and handedness during a visuo-motor imitation task. For each participant, the coordinates of the strongest activation peak were extracted in the primary (Brodmann Area 4) and supplementary (BA6) motor cortex, the visuomotor superior parietal cortex (BA7), and the primary (BA17) and associative (BA18+19) visual areas. Mean signal changes for each ROI in both hemispheres, and the number of voxels composing the strongest activation peak were individually extracted to compare intensity and size of the signal between groups. For each ROI, in each hemisphere, and for every participant, the distance from their respective group average was used as a variable of interest to determine group differences in localization variability using repeated measure ANOVAs. Between-group comparison of whole-brain activation was also performed. Results: Both groups displayed a higher mean variability in the localization of activations in the associative compared to the primary visual or motor areas. However, despite this shared increased variability in associative cortices, a direct between-group comparison of the individual variability in localization of the activation revealed a significantly greater variability in the autistic than in the typical group in the left visuo-motor superior parietal cortex (BA7) and in the left associative visual areas (BA18+19). Conclusion: Different and possibly unique strategies are used by each autistic individual. That enhanced variability in localization of activations in the autistic group is found in regions typically more variable in non-autistics raises the possibility that autism involves an enhancement and/or an alteration of typical plasticity mechanisms.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les récompenses possèdent plusieurs fonctions importantes, liées au plaisir, à la motivation et à l’apprentissage, qui façonnent notre comportement au quotidien. Il est aujourd’hui bien établi que ces fonctions sont prises en charge par un ensemble de régions cérébrales appelé « système de récompense », dont la perturbation peut générer des comportements inadaptés tels que l’addiction. Néanmoins, toutes les récompenses ne sont pas équivalentes, et il n’y a pas lieu de penser que le cerveau répond de façon identique à chacune d’entre elles. Nous avons testé cette hypothèse à l’aide de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf), en adoptant trois angles d’approche différents. Une première expérience s’est concentrée sur la distinction entre récompenses primaires (i.e. ancestrales et concrètes) et secondaires (i.e. évoluées et abstraites), étudiée ici à travers l’exemple des images érotiques et de l’argent. En plus d’un réseau cérébral activé en commun par ces récompenses, nos résultats ont montré une dissociation au sein du cortex orbitofrontal (OFC), recruté spécifiquement dans sa partie postérieure par les récompenses primaires, et spécifiquement dans sa partie antérieure par les récompenses secondaires. Ce résultat soutient l’idée générale d’un gradient de complexité croissante le long de l’axe postéro-antérieur de l’OFC. Dans la deuxième étude, nous avons comparé, au moyen d’une approche méta-analytique quantitative, les activités cérébrales rapportées dans la littérature en réponse à des gains monétaires, des goûts plaisants et des stimuli érotiques visuels. Les résultats obtenus étayent les conclusions de la première étude, et confirment parallèlement l’existence de réponses cérébrales spécifiques à chaque type de récompense. Enfin, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés au jeu pathologique, en formulant l’hypothèse d’un déséquilibre de la sensibilité aux récompenses monétaires versus non-monétaires. Les résultats obtenus confortent cette prédiction, en suggérant principalement une perturbation du traitement des récompenses non-monétaires dans le striatum ventral des joueurs. Dans l’ensemble, ces résultats apportent un éclairage nouveau sur l’architecture fonctionnelle du système de récompense, à la fois chez des individus sains et des individus joueurs pathologiques / Rewards serve several important behavioural functions related to motivation, pleasure and learning. At the cerebral level, reward processing is thought to rely on a well-defined set of brain regions known as the “reward system”, whose disruption has been linked to maladaptive behaviours such as addiction. However, a wide variety of rewards exists, and there is no reason to think that the brain responds equivalently to all of them. In order to test this assumption, we used functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI), with three different perspectives. In a first experiment, we investigated the distinction existing between so-called primary (i.e. primitive and concrete) rewards and secondary (i.e. evolved and abstract) rewards, studied here through the examples of erotic pictures and monetary gains. In addition to a common brain network recruited regardless of reward type, our results revealed a functional dissociation within the orbitofrontal cortex (OFC), whose posterior part responded specifically to primary rewards, while its anterior part responded specifically to secondary rewards. Interestingly, this finding supports the idea of a complexity gradient along the postero-anterior axis of the OFC. In a second study, we used a quantitative meta-analytic approach to compare the brain activations reported in the literature in response to monetary gains, pleasant tastes and erotic pictures. The results are in line with the conclusions drawn from the first experiment, and confirm the existence of reward-type-specific responses in the brain. Finally, we conducted a third study focusing on pathological gambling, and aiming to test the hypothesis of an imbalance in the sensitivity to monetary versus non-monetary rewards. The results bring evidence supporting this view, and essentially demonstrate an impaired processing of non-monetary rewards in the ventral striatum of gamblers. Overall, this work sheds new light on the functional architecture of the reward system, both in healthy subjects and pathological gamblers

L’imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) et de l’IRM fonctionnelle (IRMf) permettent d’explorer la connectivité cérébrale de façon in vivo. Avec l’IRMd, l’architecture du cerveau est inférée en observant la diffusion des molécules d’eau le long des faisceaux de matière blanche. La reconstitution virtuelle de ces fibres est appelée tractographie et représente encore un défi dans ce domaine. Avec l’IRMf, la connectivité fonctionnelle entre deux régions cérébrales est obtenue en examinant la corrélation spatiotemporelle des basses fréquences présentes dans le signal. Effectuer ces analyses sur l’entièreté des voxels du cerveau est très coûteux en termes de temps de calcul et nécessite des connaissances anatomiques précises à chaque individu. Bien qu’il y ait eu d’énormes progrès dans la sophistication des techniques d’imagerie pour traiter les maladies cérébrales, l’infrastructure informatique pour soutenir celles-ci est encore au niveau de l’Âge de pierre, entravant ainsi à leur déploiement en salle d’opération. Il est donc impératif de développer de nouveaux outils informatiques pouvant gérer la complexité de ces données dans un temps efficace. Cette thèse vise à réorienter le paradigme standard d’imagerie cérébrale qui généralise l’information entre individus vers une approche individualisée. Pour ce faire, nous avons 1) quantifié la variabilité présente dans les données d’IRM. Puis, nous avons 2) développé des outils neuro-informatiques permettant d’explorer la connectivité cérébrale au niveau individuel. Ces outils ont permis entre autres 3) d’améliorer la reconstruction virtuelle des radiations optiques, procurant ainsi une information plus complète aux neurochirurgiens. À terme, les méthodes proposées dans ce mémoire fourniront de l’aide aux chirurgiens afin d’améliorer le pronostic d’un patient. / Abstract : Combining diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) and functional MRI (fMRI) permits a unique way of exploring brain connectivity in vivo. With dMRI, information about the structural architecture of the brain can be obtained by probing the diffusion of water molecules in and around the white matter (WM) fiber pathways. The process of virtually reconstructing these pathways is called tractography and still represents a difficult challenge in the field. With fMRI, functional connectivity is derived by examining the spatio-temporal correlations in the low frequency bracket of the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal. However, this process can be computationally expensive and requires anatomical knowledge. This thesis aims at shifting the standard brain imaging paradigm of generalizing information across individuals towards a subject-specific approach. Indeed, valuable information is discarded when assuming constant parameters across subjects. From a neurosurgical perspective, capturing the idiosyncrasies of individuals is paramount and requires a highlyspecialized set of mathematical tools. There have been huge advances in the sophistication of brain imaging techniques to treat brain diseases, but computational infrastructure to support the guidance of such treatment has lagged behind, hindering accessibility to their robust deployment. It is therefore imperative to develop a set of new mathematical and computational tools that can handle the complexity of these data in a time efficient manner. Here, applied cutting edge computational methods to improve scientific visualization of brain imaging data in a subject-specific fashion. Ultimately, the methods proposed here will allow surgeons to make a far more informed decision on patient outcome.

La perfusion est un facteur important dans la viabilité et la fonction du myocarde. Des atteintes microvasculaires diffuses, précédant l'infarctus ou l'insuffisance cardiaque sont impliqués dans bon nombre de pathologies cardiaques. Ce travail vise à améliorer les techniques existantes de mesure quantitatives et non-invasive de la perfusion myocardique par marquage de spins artériels (ASL). La première partie de mon travail de thèse a consisté en la mise place chez la souris d'une technique alternative pour mesurer la perfusion myocardique. Celle-ci est basée sur un marquage pulsé et régulièrement répété afin de construire un état d'équilibre de l'aimantation sous l'influence de la perfusion (approche steady-pulsed ASL). Le modèle théorique associé à cette technique spASL a été développé en parallèle afin de quantifier le flux sanguin tissulaire. Il a été montré que spASL permettait d'obtenir un résultat similaire aux techniques existantes avec en plus, les avantages d'améliorer la sensibilité au signal de perfusion ainsi que de réduire le temps d'acquisition. Dans un second temps, un transfert vers l'imagerie clinique pour une application chez l'homme a été entrepris. Le marquage de type spASL a été conservé et le module de lecture a été adapté aux spécificités de l'imagerie cardiaque chez l'homme pour une acquisition en respiration libre. Un post-traitement dédié qui comprend une correction de mouvement rétrospective a ensuite vu le jour afin d'améliorer la robustesse de nos mesures. Parallèlement aux développements conduits chez l'homme, nous avons exploité l'approche spASL chez l'animal en proposant diverses améliorations en fonction des études menées. / Myocardial blood flow is an important factor of tissue viability and function. Diffuse changes in microcirculation preceding heart failure are involved in various cardiac pathologies. This work aim at improving existing techniques allowing quantitative and non-invasive myocardial perfusion assessment using arterial spin labeling. The first step of my work was to design an alternative approach to quantify myocardial blood flow in mice. The so called steady-pulsed ASL (spASL) is based on a regularly repeated pulsed labeling in order to build up a stationary regime of the magnetization under the influence of perfusion. The associated theoretical model has been developed in parallel to quantify tissue blood flow. We have shown that spASL allows to obtain similar results than the previously employed techniques, with the additional advantages of an increased sensitivity to the perfusion signal and a reduced acquisition time. A transfer towards clinical imaging for human applications was then undertaken. The spASL labeling scheme has been preserved while adapting the readout module to the specificities of cardiac MRI when applied to free-breathing human acquisitions. A dedicated post-processing, which includes a retrospective motion correction, has emerged subsequently to improve the robustness of our measurements. In parallel to the developments made for human studies, some optimization of the spASL technique when applied to rodent have been carried out depending on the conducted studies.

Des études in vitro ont été menées pour évaluer les effets biologiques potentiels de deux types d'ondes radiofréquences. Dans une première partie, nous avons étudié les ondes radiofréquences (300 et 500 MHz) utilisées en imagerie médicale à haute résolution (IRM). Ces ondes sont en régime impulsionnel (de l'ordre de la milliseconde) et avec des puissances crêtes élevées (E= 1.8 kV/m). Toutefois, il n'existe actuellement aucune donnée dans la littérature sur l'impact biologique éventuel de ce type de signaux. Dans ce travail de thèse des cellules gliales humaines (U251 MG) en culture ont été exposées pendant 45 minutes, ou 2 heures, en condition athermique, et plusieurs analyses biologiques ont été réalisés : expression génique d'une batterie de gènes biomarqueurs du stress cellulaire et analyse par microscopie de l'intégrité cellulaire. Quel que soit le test utilisé, les résultats ont toujours été négatifs. Ceci montre qu'aucun stress cellulaire n'a eu lieu lors de l'exposition des cellules à une onde électromagnétique de 300 ou 500 MHz, de forte puissance crête. La seconde partie de ce travail de thèse porte sur l'évaluation des effets des ondes millimétriques (OMM) à 60,4 GHz, en cas de stress énergétique. Nous avons étudié l'impact de l'exposition aux OMM, en présence ou en absence de 2-déoxy-glucose, sur la production d'ATP, le potentiel redox (NADPH) et l'expression génique. Par une approche transcriptomique, nous avons observé qu' un traitement au 2-déoxy-glucose, induit une forte réponse cellulaire. La co-exposition aux OMM modifie faiblement cette réponse génique (4 gènes sur 523 semblent être différentiellement exprimés). Par contre, l'exposition est sans effet sur le potentiel redox ou sur la production d'ATP. / In vitro studies were conducted to evaluate the biological effects of two types of radiofrequency waves. In the first part, we studied the radiofrequency (300 and 500 MHz) used in medical imaging at high resolution (MRI). These radio waves are pulsed (millisecond) with strong peaks power (E = 1.8 kV/m). However, there is currently no data in the literature, on the potential biological impact of such signals. This thesis examines whether exposure to this type of signal, may or may not, trigger a cellular stress. Human glial cells (U251 MG) in culture were exposed for 45 minutes or 2 hours in athermal conditions, and several biological tests were performed: gene expression of stress biomarkers or cell integrity by Cellomics technology. Whatever the test used, no significant modification was observed between the control and the exposed cells. This strongly suggests that no cellular stress occurred during the exposure of cells to high peak power RF pulses. The second part of this thesis specifically examines the effect of millimeter waves (MMW) at 60.4 GHz in cells deprived from glucose. We investigated whether exposure to MMW, in the presence or absence of 2-deoxy-glucose has an effect on ATP production, redox potential (NADPH) and gene expression. We found no genes differentially expressed between the sham control and the exposed cells. In contrast, when cells are submitted to a metabolic stress (treated with 2dG), we found that MMW radiation significantly modifies the gene expression (4 genes out of 523 are differentially expressed). However, OMM exposure has no effect on the redox potential or ATP production.

Les altérations du sommeil et du cycle veille/sommeil au cours du vieillissement constituent des facteurs de risque de l’apparition d’un déclin cognitif et de l’évolution vers une démence. Pour autant, le lien entre ces altérations et les modifications cérébrales liées à l’âge reste encore peu connu. L’objectif de cette thèse a été de déterminer si les modifications du sommeil et du cycle veille/sommeil constituaient un marqueur de fragilité cérébrale pouvant être associé à l'apparition de troubles cognitifs chez des personnes âgées de la population AMImage. Nous avons d’abord montré que le désaccord existant entre les questionnaires de sommeil et les mesures objectives en actimétrie est dépendant de l’état émotionnel, renforçant ainsi l’intérêt d’utiliser une méthode de mesure objective du sommeil (Baillet et al., 2016). Puis, grâce à l’imagerie cérébrale, nous avons observé qu’une faible amplitude du cycle veille/sommeil est associée à une altération de la microstructure de la substance blanche, suggérant ainsi une origine vasculaire (Baillet et al., 2017). Nous avons également observé qu'une faible qualité de sommeil est associée à une charge amyloïde plus importante au sein des régions frontales, suggérant un déficit de clairance du peptide β-amyloïde lors du sommeil. Ainsi, les perturbations du sommeil et du cycle veille sommeil chez les personnes âgées seraient associées à deux processus physiopathologiques distincts aboutissant à une fragilité cérébrale. Considérés comme des facteurs de risque modifiables, des interventions visant à améliorer leur qualité offriraient une stratégie prometteuse afin de réduire le déclin cognitif au cours du vieillissement. / Sleep and activity/rest cycle disturbances represent risk factors for the development of cognitive decline and dementia in aging. However, the association between these disturbances and cerebral modifications during aging remains to be explored. The aim of this thesis was to determine if sleep and activity/rest cycle disturbances could constitute a cerebral frailty factor for the development of cognitive decline and dementia in older adults (AMImage cohort). First, we have shown that the discrepancy measured between self-reported sleep questionnaires and actigraphy - used as an objective technique - is influenced by the subject’s mood (Baillet et al., 2016). These results strengthen the use of an objective technique to measure sleep. Thanks to brain imaging, we observed that a reduced 24-h amplitude of the activity/rest cycle is associated with disruption of white matter structural integrity. Our results suggest that cerebral frailty associated with age-related activity/rest cycle dysfunction has a vascular origin (Baillet et al., 2017). Then, we observed that a poor sleep quality is associated with high cerebral amyloid burden, mainly circumscribed to frontal regions. This may be due to a deficit of amyloid-β peptide clearance from the brain during sleep. To conclude, sleep and activity/rest cycle disturbances in older adults may be associated with two separate physiopathological processes leading to cerebral frailty. As sleep and activity/rest cycle are modifiable risk factors, interventions to improve their quality could offer a potential useful strategy for reducing the burden of cognitive impairment and dementia in old age.

En radiothérapie externe, l'imagerie par rayons X (CT-scan et CBCT) est l'imagerie de référence pour la planification et la délivrance du traitement. Le CT-scan permet l'accès aux densités électroniques des tissus, requises pour le calcul de dose. Le CBCT permet le positionnement du patient, le tracking et le gating de la tumeur. Cependant, l'imagerie par rayons X présente un faible contraste entre les tissus mous et est irradiante. Grâce à un meilleur contraste, l'IRM pourrait améliorer le positionnement du patient, la délinéation des volumes d'intérêt, et le ciblage de la dose. L'IRM présente ainsi un intérêt majeur pour la planification de radiothérapie. L'objectif de cette thèse a été premièrement d'optimiser un protocole d'acquisition d'images IRM de la sphère ORL, avec patient en position de traitement. Le second objectif a été de réaliser une dosimétrie à partir de l'IRM. Cependant, à contrario du CT-scan, l'IRM ne fournit pas la densité électronique des tissus. Pour palier cela, une méthode patch-based (PBM) et une méthode de deep learning (DLM) ont été utilisées pour générer des pseudo-CT, et calculer la dose. La DLM fut un réseau antagoniste génératif et la PBM fut développée en utilisant une recherche de patchs similaires avec des descripteurs d'images. Ces méthodes ont été évaluées et comparées à une méthode atlas (ABM) et une méthode d'assignation de densité (BDM) à partir de critères de jugement images et dosimétriques. La DLM et la PBM apparurent comme les méthodes les plus précises. La DLM fut la méthode la plus rapide et robuste aux variations anatomiques. / In external beam radiotherapy, X-ray imaging (CT-scan and CBCT) is the main imaging modality for treatment planning and dose delivery. CT-scan provides the electron density information required for dose calculation. CBCT allows fast imaging for patient positioning, tracking and gating of the tumor. However, X-ray imaging has a poor soft tissue contrast, and it is an ionizing imaging, in contrast of MRI. Thanks to this better soft tissue contrast, MRI could improve patient positioning, tumor and organs at risk delineation, and dose targeting. The introduction of MRI in the radiotherapy workflow is therefore a topical issue. This thesis firstly aims to optimize an MRI protocol with patient in head-and-neck radiotherapy treatment position. This protocol was endorsed by our clinical center. The second aim of this thesis was to conducted dose calculation from MRI. However, this imaging, unlike CT, lacks the electron density information required for dose calculation. To address this issue, an original non-local-mean patch-based method (PBM) and a deep learning method (DLM) were used to generate pseudo-CTs from MRIs, and compute the dose. The DLM was a generative adversarial network, and the PBM was performed by using an approximate nearest neighbor search with MR feature images. These both methods were evaluated and compared to an atlas-based method (ABM) and a bulk density method (BDM). This comparison was performed by using image and dosimetric endpoints. The DLM and PBM appeared the most accurate methods. The DLM was faster and more robust to anatomical variations than the PBM.

Des anomalies macro et micro-structurales des réseaux cérébraux impliqués dans la régulation émotionnelle ont été observées chez des adolescents et des adultes présentant un trouble dépressif majeur. Cependant, on ignore si ces anomalies se développent au fur et à mesure de la maladie dépressive ou si elles sont présentes avant. La dépression sub-syndromique de l’adolescent étant associée à un risque élevé, mais non systématique, de développer ultérieurement un trouble dépressif majeur, l'étude des corrélats neuro-anatomiques qui lui sont associées pourrait apporter des informations sur la physiopathologie de la dépression. Nous avons utilisé les données cliniques et d’Imagerie par Résonance Magnétique pondérée en T1 et en diffusion de l’étude européenne IMAGEN portant sur 2131 adolescents recrutés en population générale à 14 ans, puis réévalués à 16 ans, afin de comparer les données d’adolescents présentant une dépression sub-syndromique à celles d’adolescents non déprimés. Nous avons mis en évidence des changements structuraux chez des adolescents présentant une dépression sub-syndromique dans des régions impliquées dans la dépression. La relation entre dépression sub-syndromique à 14 ans et dépression clinique à 16 ans était en partie expliquée par un plus petit volume de cortex préfrontal médian chez les filles et par de plus faibles valeurs de fraction d’anisotropie dans les faisceaux connectant le corps calleux au cortex cingulaire antérieur chez les deux sexes. A l’adolescence, des changements cérébraux dans des régions impliquées dans la régulation émotionnelle semblent être associés à un risque accru de transition vers des formes syndromiques de dépression. / Neuroimaging findings have been reported in emotional regions in both adults and adolescents with depression but it still remains unknown whether such brain alterations can be detected before depression onset or reflect disease progression. Although subthreshold-depression in adolescence is a condition at risk for Major Depressive Disorder, not all youths with subthreshold depression will develop full-syndrome depression. Thus, studying brain correlates of subthreshold-depression in adolescence may inform on the pathophysiology of depression. We used clinical and, T1 weighted and diffusion magnetic resonance imaging data from the IMAGEN study, an European and population-based cohort of 2131 adolescents recruited from secondary schools at age 14 and followed-up at age 16. Regional gray and white matter morphometry and white matter microstructure were compared between adolescents with subthreshold-depression and healthy control adolescents. Macro and micro structural brain changes were found in adolescents with subthreshold-depression in regions involved in Major Depressive Disorder. The relation between subthreshold-depression at baseline and clinical depression at follow-up was mediated by lower medial-prefrontal gray matter volume in girls and by lower fractional anisotropy in tracts projecting from the corpus callosum to the anterior cingulate cortex in both sexes. The findings suggest that subthreshold-depression in early adolescence is associated with structural volumetric and connectivity changes in emotion-regulation circuits, and that some of these changes might denote high risk for later clinical depression.