Le but de cette thèse était d’apporter un certain nombre d’améliorations techniques et méthodologiques à l’élastographie par résonance magnétique afin d’assurer le confort du patient, mais aussi de mieux comprendre les phénomènes impliqués dans le changement des propriétés mécaniques du foie. Ainsi, cette thèse a été construite de manière à améliorer les méthodes et les valider sur modèles animaux. La faisabilité clinique était étudiée en parallèle. Cette thèse repose principalement sur deux études expérimentales. En effet, différents modèles animaux ont été utilisés afin de mettre en relief le rôle de l’élastographie par résonance magnétique dans le diagnostic des maladies chroniques du foie. Ce doctorat a débouché sur deux publications en premier auteur. La première valide la méthode sur foie entier chez des rats avec fibrose hépatique induite au tétrachlorure de carbone et montre que les paramètres visco-élastiques sont corrélés à la quantité de fibrose. La deuxième étude, plus complexe, intègre différents modèles animaux afin d’apporter un début de réponse au rôle de l’élastographie par IRM dans le diagnostic des maladies à foie stéatosique. Il s’agissait de rats nourris avec une diète standard, une diète déficiente en choline jusqu’à 8 semaines pour induire une stéatohépatite, une diète enrichie en acide orotique pendant 2 semaines pour induire une stéatose simple, ou de rats ayant reçu une injection unique de CCl4 pour provoquer une lésion hépatique aigue. Les résultats principaux montraient une augmentation de la viscosité chez les rats à stéatose simple et une augmentation à la fois de l’élasticité et de la viscosité chez les rats avec lésion hépatique aigue. De plus, il a été montré chez les rats avec stéatohépatite une augmentation de l’élasticité et de la viscosité en l’absence de fibrose établie, alors que l’activation de la fibrogenèse était enclenchée, accompagnée d’une légère inflammation. L’analyse multivariée de tous les rats a montré que les changements d’élasticité sont principalement expliqués par l’activation des cellules stellaires (et donc de la fibrogenèse), alors que les changements de viscosité pourraient être expliqués par la présence de graisse. Ainsi, cette thèse a permis d’améliorer le confort du patient (matelas d’IRM et séquence rapide) pour faciliter l’intégration de cet examen en routine clinique, mais également de valider l’élastographie comme marqueur de la fibrose et des propriétés mécaniques des tissus. Pour finir, cette thèse a mis en avant le rôle potentiel de l’élastographie par IRM pour la détection précoce des patients à risque dans le cadre des stéatohépatites.

La mémoire prospective (MP) réfère à la capacité de formuler des intentions, de les maintenir dans le temps, puis d'exécuter les actions planifiées après un délai. Cette thèse s'est intéressée à deux aspects distincts de ce type de mémoire, soit l'exploration d'un aspect méthodologique controversé et la caractérisation des régions cérébrales qui sont impliquées dans ce type de mémoire. Le but de la première étude était de valider l'utilisation d'un protocole intra-sujets dans l'étude la mémoire prospective (MP). En effet, certains auteurs questionnent la validité d'un tel protocole en comparaison avec l'utilisation d'un groupe contrôle (inter-sujets). Des études ont montré que si une intention prospective était donnée avant un bloc de tâche concurrente, la performance à cette dernière pouvait être affectée même si les sujets étaient informés de ne pas exécuter la tâche de MP. Nous avons donc administré trois tâches concurrentes : décision sémantique et perceptive (DSP), récupération contextuelle (RC) et reconnaissance (RN), seules ou avec une tâche prospective. Afin d'examiner plus précisément l'effet du contrebalancement, nous avons administré à un groupe de participants les tâches concurrentes + la tâche de MP avant les séries de tâches concurrentes contrôles (sans MP) et nous avons administré les tâches dans l'ordre inverse pour l'autre groupe de sujets. Les résultats obtenus montrent tout d'abord que l'ajout d'une tâche de mémoire prospective entraînait un ralentissement des temps de réponses aux items de la tâche concurrente, ce qu'on appelle un effet d'interférence prospective (EIP). Cet effet était équivalent entre les deux groupes de contrebalancement : les sujets ayant reçu la tâche prospective avant les tâches concurrentes contrôles (à qui on avait dit que l'intention était complétée) et les sujets ayant reçu les tâches concurrentes contrôles en premier. Ces résultats semblent suggérer que les sujets ont été suffisamment en mesure d'oublier l'intention prospective une fois cette dernière complétée. Par ailleurs, nous avons constaté au moyen d'un questionnaire post-expérimentation qu'un sous-groupe de sujets affirmait avoir maintenu l'intention prospective alors qu'un autre groupe de sujets rapportait que la récupération de l'intention était survenue automatiquement. Ces deux groupes montraient un EIP statistiquement similaire, mais nous avons observé que le groupe ayant mis en place des processus stratégiques avait une performance significativement supérieure aux items de MP durant la dernière tâche concurrente. Ce groupe pourrait donc avoir bénéficié de la surveillance stratégique en maintenant et même, en améliorant leur performance à la tâche de MP, particulièrement à la fin de la série de tâches, où la fatigue pourrait avoir été présente. Par ailleurs, ce même groupe pourrait avoir montré un coût plus élevé lié à l'établissement de ces processus, comme nous avons observé qu'il avait tendance à obtenir des résultats plus faibles à la tâche concurrente la plus exigeante de la série. La divergence entre l'EIP mesuré et les stratégies rapportées par les sujets soulèvent des doutes quant au lien entre l'EIP et les processus cognitifs sous-jacents. Ainsi, nous avons discuté des résultats en référence aux diverses positions théoriques concernant le fonctionnement de la MP. L'objectif de la deuxième étude était d'examiner les activations cérébrales générées par deux types de récupération épisodique rétrospective (reconnaissance et récupération contextuelle) et par la récupération en mémoire prospective (détection de l'indice et récupération de l'intention) en utilisant l'IRMf. Ainsi, en dépit des nombreux liens théoriques et expérimentaux établis entre la mémoire rétrospective (MR) et la mémoire prospective, peu d'études en neuro-imagerie se sont intéressés à les comparer dans une même étude. Nous avons donc administré à seize sujets une tâche DSP, une tâche de RC et une tâche de RN, isolément et en combinaison à une tâche de MP. Nous avons observé des activations communes entre les blocs de tâches de MP et de MR au niveau du précunéus gauche (portion latérale), du lobule pariétal inférieur gauche et du thalamus gauche (pulvinar). Ces régions pourraient être impliquées dans des processus similaires en MR et MP. Ainsi, l'activation du précunéus pourrait être liée à la récupération d'informations associatives riches, alors que le lobule pariétal inférieur pourrait refléter les processus attentionnels descendants en jeu durant la récupération en mémoire. Des activations spécifiquement associées à la récupération en MP ont été trouvées au précunéus gauche (portion médiane), au gyrus cingulaire gauche, au thalamus droit (dorsomédian) et au gyrus frontal supérieur droit. Nous supposons que ces régions pourraient être associées aux processus attentionnels et exécutifs qui sont recrutés en plus par la tâche de MP et qui permettent une coordination adéquate de la tâche concurrente et de la tâche MP, particulièrement la préparation de l'action orientée vers un but, l'alternance attentionnelle et l'inhibition de la réponse à la tâche concurrente. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : mémoire prospective, mémoire rétrospective, imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, lobe préfrontal, précunéus

Faire appel à la micro imagerie par résonance magnétique (IRM), pour étudier des pathologies chez l'homme (peau et articulations périphériques) ou sur le petit animal, à un intérêt considérable en recherche biomédicale. Mais cette technique est confrontée à un réel manque de sensibilité. L'amélioration du détecteur radiofréquence (RF), en développant des petites antennes de surface, est un moyen efficace de faire reculer les limites de résolution spatiale en conservant un rapport signal sur bruit (RSB) élevé. <br />Dans ce contexte, des antennes miniatures en cuivre micromoulé ou en céramique supraconductrice ont été conçues sur le principe des lignes de transmission et fabriquées par micro technologie. Nous les avons caractérisées électriquement et en imagerie afin d'évaluer leur performance. <br />Nous avons poursuivi l'exploration de plusieurs applications biomédicales ouvertes par l'utilisation d'une antenne supraconductrice à 1,5T, qui est l'intensité de champ la plus courante en IRM. Cette approche a permis d'accéder à des résolutions spatiales de (60 µm)3 <br />isotrope sur des régions explorées telles que les zone périphériques du corps humain ou sur différents sites de la souris, avec des RSB 4 à 15 fois supérieurs à ceux obtenus avec une structure analogue en cuivre à température ambiante. D'après la théorie de Hoult-Lauterbur, un gain en RSB comparable serait obtenu avec un détecteur RF conventionnel au prix d'une <br />augmentation considérable de l'intensité du champ, entre 4 et 14 T. <br />Les résolutions ainsi accessibles sont comparables à celles couramment obtenues avec des équipements d'IRM haut champ, plus coûteux et de mise en œuvre complexe. Dans certains domaines de la recherche biomédicale, l'utilisation des antennes supraconductrices pourrait être envisagée comme une alternative aux hauts champs.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) représente un obstacle physiologique à l'acheminement de molécules thérapeutiques dans le traitement des tumeurs cérébrales. Une approche afin de faciliter le transport au-delà de la BHE implique l'activation des récepteurs des kinines. Notre objectif était de caractériser la perméabilisation pharmacologique de la BHE avec des analogues synthétiques stables des récepteurs B1 et B2 des kinines (rB1 et rB2) chez le rat Fischer implanté d'un gliome F98. Pour ce faire, une série de peptides agonistes a été développée et synthétisée dans nos laboratoires. Les meilleurs candidats ont ensuite été sélectionnés pour leur affinité et activité envers leur récepteur spécifique, ainsi que leur durée d'action et leur résistance au métabolisme enzymatique. Nous avons ensuite caractérisé l’expression du rB1 et du rB2 dans notre modèle animal. Les deux sous-types de récepteurs ont été détectés sur les cellules tumorales et les cellules endothéliales de la vascularisation tumorale (RT-PCR et immunohistochimie). Nous avons évalué la perméabilité de la BHE avant et après l'infusion (i.a. ou i.v.) des différents agonistes choisis à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamique avec des agents de contraste de différents poids moléculaire (Magnevist™ 0,5 kDa et Gadomer™ 17 kDa). Les images pondérées T[indice inférieur 1] ont été analysées pour la présence ou l'absence d'augmentation du contraste à l'intérieur et aux environs de la tumeur et traitées mathématiquement pour obtenir le volume de distribution de l'agent de contraste (CADV). Ces CADV ont ensuite été comparés pour mettre en évidence une perméabilisation vasculaire induite par les agonistes. Nos résultats montrent que les agonistes du rB1 (NG29) et du rB2 (R523) augmentent, de façon dose-dépendante, les CADV du Gd-DTPA et du Gadomer. L'augmentation du CADV induite par le NG29 a été annulée par l'antagoniste sélectif du rB1 R892 et l'inhibiteur des cyclooxygénases méclofénamate, alors que celle induite par le R523 a été annulée par l'antagoniste sélectif du rB2 HOE140 et l'inhibiteur des NO synthases L-NA. Enfin, nous avons évalué l'impact d'une co-stimulation des deux récepteurs sur la perméabilité de la BHE. Cette double activation a été faite soit par co-injection des agonistes rB1 et rB2, ou à l’aide d'un nouvel agoniste rB1/rB2 hétérodimérique, développé dans nos laboratoires. Ces différentes approches ont un effet additif sur la perméabilité de la BHE. L’ensemble de nos résultats soutiennent l’utilisation des agonistes synthétiques des rB1 et rB2 (administrés seuls ou en combinaison) afin d'améliorer l'acheminement de macromolécules thérapeutiques aux tumeurs cérébrales.

Les métalloprotéinases de matrice (MMPs) sont des enzymes impliquées dans la restructuration tissulaire et la migration cellulaire. La MMP-2, en particulier, a été reconnue comme biomarqueur de la progression ou du pronostic de plusieurs pathologies, comme l'arthrite, l'athérosclérose, l'infarctus et le cancer. Son rôle exact est mal caractérisé. Pour ces raisons, il est important de développer des outils pour nous permettre d'étudier la MMP-2 de manière spécifique et non invasive. Actuellement, il existe une grande quantité de sondes optiques (imagerie optique), d'agent de contrastes (imagerie par résonance magnétique) et de radiotraceurs (tomographie d'émission par positrons et tomographie d'émission monophotonique) ciblant les MMPs. Par contre, aucune de ces molécules ne permet de quantifier spécifiquement l'activité MMP-2, particulièrement envers la MMP-9 qui possède des substrats similaires. De plus, la plupart des études publiées sur le sujet sont incomplètes. Cette Thèse résume nos progrès dans le développement de molécules permettant de cibler spécifiquement et d'effectuer l'imagerie de la MMP-2. Toutes les molécules testées sont activées rapidement par la MMP-2 et se révèlent sélectives in vitro par rapport aux MMP- 3, MMP-7 et MMP-9. Tout d'abord, un agent de contraste (PCA2-switch) est évalué dans un modèle de tumeur sous-cutanée chez la souris et nous permet de différencier entre des tumeurs possédant des niveaux d'activité faible ou élevé de la MMP-2. Nous explorons ensuite une série de sondes fluorescentes activables, dont l'une permet l'obtention de résultats prometteurs in vitro (haut rendement de l'atténuation et haute spécificité d'activation par la MMP-2 par rapport à la MMP-9). Toutefois, cette sonde ne se révèle pas spécifiques in vivo - plutôt, toutes les sondes testées résultent en l'obtention d'une distribution similaire à la distribution d'une molécule contrôle (non spécifique). L'une des principales limitations du domaine de l'imagerie des MMPs est le manque de contrôle pour différencier la captation et l'activation spécifique de la captation non spécifique des molécules testées. La dernière section de cette Thèse inclut une étude de captation tumorale dans un modèle de tumeur sous-cutanée et de radiothérapie. Cette étude met en évidence l'implication de la captation non spécifique dans le signal observé en imagerie.

L'utilisation d'antennes miniatures à haute sensibilité basées sur le principe des lignes de transmission a permis, lors de l'étude de pathologies chez l'Homme ou le petit animal , une amélioration significative de la qualité des images obtenues en micro Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). Les performances élevées de ces antennes et leurs dimensions réduites entrainent cependant des difficultés critiques pour traiter et conditionner le signal de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) détecté. Plus particulièrement, le réajustement de la fréquence de résonance de l'antenne de détection, au cours d'une expérience d'IRM, ne peut être réalisé à l'aide de composants rapportés, comme c'est le cas avec les antennes d'IRM conventionnelles, ceci afin de ne pas dégrader leurs performances.Notre étude a consisté à développer deux techniques d'accord originales et dédiées aux antennes miniatures à lignes de transmission. Ces techniques sont basées sur le déplacement micrométrique d'un élément d'accord à proximité de l'antenne entrainant une variation de l'environnement électromagnétique de celle-ci, et donc de la fréquence de résonance, par couplage (diélectrique ou inductif). L'ensemble des résultats obtenus (par des caractérisations expérimentales, des simulations numériques et des modélisations analytiques) a servi de base à la conception et la réalisation d'un dispositif de micro-déplacement chargé d'assurer le réglage fin de la fréquence de résonance à travers le déplacement de l'élément d'accord.La mise en œuvre d'une antenne accordée à l'aide du dispositif a été réalisée au sein d'un imageur à 4,7 T. Des images de démonstration sur fantôme ont été obtenues et validées, montrant ainsi la pertinence d'un tel dispositif et la faisabilité de systèmes résonants auto-accordés dédiés à l'IRM haute sensibilité.

L'objectif de cette thèse consiste à développer une architecture de<br />fusion d'informations basée sur la théorie floue pour la segmentation<br />d'une cible à partir de plusieurs sources d'images. Notre application<br />principale porte sur la segmentation des images IRM multispectrales. Nous proposons une approche de segmentation automatique basée sur la fusion des caractéristiques extraites de chaque source d'image. Ces caractéristiques sont modélisées par des fonctions d'appartenance, obtenues à partir de fonctions analytiques, qui prennent en compte des connaissances a priori sur la possibilité d'appartenance à une cible (tumeur ou tissus cérébraux) donnée par l'expert, et aussi la gradation d'intensité du signal de la cible.<br /><br />La segmentation d'une cible consiste finalement à fusionner les<br />différents degrés d'appartenance de la cible. Une étape supplémentaire basée sur une croissance 3D des régions floues est proposée pour améliorer le résultat de la fusion. Pour évaluer les résultats de segmentation représentés par un ensemble flou, une extension du coefficient Kappa de Cohen, nommée " Kappa flou " est proposée, qui est une méthode d'évaluation globale sur la proportion d'agrément d'un classement flou.<br /><br />Cette architecture développée est mise en œuvre pour la segmentation des tumeurs cérébrales à partir des images IRM qui comprennent pour l'instant les séquences de routine : T1, T2 et densité de protons. Les résultats sur sept patients atteints de tumeur montrent l'efficacité de notre système.

Les ultrasons focalisés de hautes intensités ont la capacité de déposer de l'énergie ultrasonore localement et de façon non invasive dans les tissus biologiques. Il est possible d'exploiter les effets mécaniques et/ou thermiques en fonction des paramètres ultrasonores utilisés. Guidée par un système d'Imagerie de Résonance Magnétique, cette technologie se voit dotée d'une modalité de planification et le suivi en temps réel de la procédure. Les applications actuelles des ultrasons focalisés guidés par IRM sont sur des organes fixes, notamment le cerveau et l'os ou le fibrome utérin. Dans le cas du cœur, d'une part la présence de mouvements cardiaques et respiratoires constitue une difficulté importante, tant pour le traitement ultrasonore (balistique) que pour l'IRM de température (artéfacts sur les images). D'autre part, la cage thoracique joue le rôle de barrière pour la propagation des ultrasons. Dans ce travail de thèse, un ensemble de techniques nouvelles pour l'ablation et la stimulation cardiaque non invasive par ultrasons focalisés guidés par IRM a été développé. Une première étude montre la faisabilité technique de contrôler le rythme cardiaque par des impulsions ultrasonores brèves dirigées vers le myocarde. L'influence des paramètres des impulsions a été étudiée quantitativement sur cœur isolé battant puis in vivo sur un modèle préclinique. Pour cela, un dispositif original a été développé. Une seconde étude présente de nouvelles méthodes rapides d'IRM permettant de cartographier simultanément la température et le déplacement local induit par les ultrasons focalisés. La méthode est validée sur le foie sur un modèle préclinique, et démontre qu'il est possible de corréler la dose thermique obtenue par thermométrie IRM à un changement des propriétés mécaniques des tissus traités mesurés simultanément. Une troisième étude a consisté à développer une technique de mesure de position de la cible en 3D temps réel par quelques éléments de l'émetteur ultrasonore opérant en réception. Cette mesure permet de corriger dynamiquement la position du foyer ultrasonore pour maximiser le dépôt d'énergie au point ciblé, le tout monitoré par thermométrie IRM temps réel à une cadence de 10 images par seconde. Là encore, une validation préclinique est présentée. Ce travail de thèse propose donc des avancées importantes pour lever les verrous actuels de la technologie permettant d'envisager des traitements non invasifs des pathologies cardiaques par voie non invasive, le tout guidé par IRM en temps réel. / High intensity focused ultrasound has the ability to deposit ultrasonic energy locally and non-invasively into biological tissues. It is possible to exploit the mechanical and/or thermal effects according to the ultrasonic parameters used. Guided by a Magnetic Resonance Imaging (MRI) scanner, this technology is equipped with a planning modality and real-time monitoring of the procedure. As of now, applications of MRI-guided focused ultrasound are on fixed organs, including brain and bone or uterine fibroid. For the heart, the presence of cardiac and respiratory movements constitutes an important difficulty, both for the ultrasonic (ballistic) treatment and for the temperature monitoring under MRI (artefacts on images). In addition, the rib cage acts as a barrier for the propagation of ultrasounds. In this thesis work, a set of new technological development have been developed for ablation and non-invasive cardiac stimulation using focused MRI-guided ultrasound. A first study shows the technical feasibility of controlling heart rhythm by short ultrasound pulses targeted to the myocardium. The influence of the parameters of the pulses (duration, amplitude, emission time in the cardiac cycle) were studied quantitatively on isolated beating heart then in vivo on a preclinical model. For this, an original device was developed. A second study presents new rapid MRI methods for simultaneously mapping the temperature and local displacement induced by focused ultrasound. The method is validated on the liver on a preclinical model and demonstrates that it is possible to correlate the thermal dose obtained by MR-thermometry with a change in the mechanical properties of the treated tissues measured simultaneously. A third study consisted in developing a technique for measuring the position of the target in 3D real-time using some elements of the ultrasonic transmitter as receivers. This measure allows to dynamically correct the position of the ultrasonic focus to maximize energy deposition at the targeted point. In addition, we monitored in real-time the procedure using MR-thermometry at a rate of 10 images per second. Here again a preclinical validation is presented. This thesis work proposes important advances to remove the current locks of the technology allowing to envision noninvasive treatments of cardiac pathologies, all guided by MRI in real-time.

De récentes études ont démontré la pertinence de la quantification par IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) de la fraction de graisse, des temps de relaxation T1 et T2* de l’eau et des lipides, de la diffusion et de la perfusion dans la moelle osseuse, ces paramètres pouvant être utilisés en tant que biomarqueurs dans le cadre de pathologies affectant la moelle osseuse, telles que le myélome ou l'ostéoporose. La quantification de ces paramètres requiert cependant l'application de séquences IRM présentant des artéfacts spécifiques et dont les temps d'acquisition provoquent une immobilisation prolongée des patients. Ce travail de thèse porte sur la quantification de biomarqueurs dans le cadre de l’exploration de la moelle osseuse par IRM. L'objectif de ce travail de thèse était d'optimiser la quantification de ces biomarqueurs (fraction de graisse, T1, T2*, diffusion et perfusion) via l'optimisation de protocoles d'imagerie compatibles avec la pratique clinique, spécifiquement pour l'imagerie eau-graisse et l'imagerie de diffusion. Cette optimisation a consisté à prendre en compte les artéfacts inhérents aux techniques de quantification, les imperfections de l'instrument et à améliorer le rapport signal-sur-bruit par unité de temps des séquences IRM pour une application sur la moelle osseuse. La première partie de ce travail de thèse a porté sur le développement d’un protocole d’imagerie rapide, permettant la quantification simultanée de la fraction de graisse et des temps de relaxation T1 et T2* de l'eau et des lipides à partir de séquences eau-graisse. Dans un premier temps, cette méthode de quantification a été validée cliniquement par application à une population de volontaires, dans le cadre d'une étude réalisée au CHU de Rennes. Au cours d’une seconde étude sur volontaires, cette méthode de quantification a été appliquée à différents sites de moelle osseuse (humérus, sternum, vertèbres lombaires ilium et fémur), ce qui a permis de mettre en évidence des variations régionales de ces paramètres ainsi que la présence d'une corrélation négative entre le T1 de l'eau et la fraction de graisse. L’équation du signal utilisée dans cette méthode de quantification fait intervenir l'angle de basculement appliqué dans la séquence eau-graisse. Dans le but d’estimer l’influence de la variation de l’angle de basculement sur la mesure des paramètres, une méthode de quantification de l'angle de basculement spécialement adaptée à l'imagerie du rachis a également été développée au cours de ce travail.La seconde partie de ce travail de thèse a porté sur la quantification de la diffusion et de la perfusion dans la moelle osseuse, avec notamment l’imagerie des mouvements intra-voxels incohérents (IVIM). Ce travail a tout d’abord consisté à optimiser le protocole d’imagerie de diffusion pour une application au rachis lombaire, puis à étudier l'influence de la présence de graisse sur la quantification des paramètres de diffusion et de perfusion grâce à une étude sur volontaires. La perspective de ce travail est l'application des séquences eau-graisse et des séquences de diffusion optimisées à des populations atteintes de pathologies de la moelle osseuse, ces séquences permettant de réduire la durée d'immobilisation des patients et de détecter les modifications spécifiques à ces pathologies. / Recently published studies have shown the relevance of quantifying the bone marrow fat fraction, T1 and T2* relaxation times of water and lipid components, diffusion and perfusion with MRI (Magnetic Resonance Imaging). These parameters have indeed been used as biomarkers for bone marrow related pathologies, such as the myeloma and osteoporosis. The quantification of these parameters however requires the application of MR sequences which show specific artefacts and have long acquisition times that can be tiresome for older patients. The aim of this thesis was to optimise the quantification of the fat fraction, T1 and T2* relaxation times, diffusion and perfusion in the bone marrow. The quantification of these biomarkers was optimised by improving the imaging protocols of water-fat sequences and diffusion sequences for clinical applications. These sequences were optimised by taking into account the imperfections of the MR system and the specific artefacts of these techniques and by improving the signal-to-noise ratio per unit time of the sequences for an application on bone marrow. The first part of this work consisted in developing a fast quantification method that allows for the simultaneous quantification of the fat fraction and of the T1 and T2* relaxation times of water and lipids with water-fat sequences. This method was first clinically validated by applying these sequences in a population of healthy volunteers. In a second study, this method was applied in a population of healthy volunteers to different sites of bone marrow (humerus, sternum, vertebrae, ilium and femur). The results of this study showed local variations of these parameters and a strong negative correlation between the T1 of water and the fat fraction. The signal equation of this quantification method uses the flip angle applied in the water-fat sequence. In order to assess the influence of flip angle variations on the parameters measurement, a flip angle quantification method specially dedicated to spine imaging was also developed during this work. The second part of this work consisted in quantifying diffusion and perfusion in bone marrow, especially with the intra-voxel incoherent motion imaging (IVIM). The imaging protocol of the diffusion sequence was first optimised for a spine application; then the influence of fat on the quantification of diffusion and perfusion parameters was assessed in a study on healthy volunteers. In the future, the optimised water-fat sequences and diffusion sequences will be applied to patients suffering from bone marrow pathologies. These sequences allow a decreased total acquisition time and the detection of pathology-specific modifications.

L'efficacité des nanoparticules AGuIX a été démontré avec des irradiations précliniques ou monoénergétiques pour les cancers du cerveau, tête et cou, et poumon. L'irradiation préclinique de faible énergie (220 kV), et l'irradiation clinique (6 MV) sont adaptées pour activer les nanoparticules. L'effet radiosensibilisant des nanoparticules métalliques étant principalement causé par effet photoélectrique, il est nécessaire d'utiliser des photons d'énergie proche de la raie K du gadolinium (50.2 keV) afin de créer une interaction avec les électrons de l'atome dans le but d'amplifier localement la dose autour des nanoparticules aboutissant à des effets biologiques menant à une augmentation de la mort cellulaire. Dans le cadre de cette thèse, nous avons réalisé une preuve de concept sur le cancer du pancréas, connu pour son faible taux de survie, avec machines précliniques et cliniques. Afin de relever le défi du passage en clinique, nous avons proposé une méthode pour créer un adoucissement du faisceau d'irradiation et démontré la possibilité d'utiliser les nanoparticles AGuIX pour un essai clinique. Les travaux de recherche ont été réalisés en trois temps : un calcul analytique permettant d'obtenir une information sur l'influence des différents paramètres d'irradiation, une confirmation de l'efficacité des nanoparticules avec faisceaux précliniques, et enfin une preuve de concept avec faisceaux cliniques. Notre étude avec faisceaux cliniques est la première étude réalisée démontrant l'efficacité de nanoparticules de gadolinium passivement ciblées vers la tumeur, et démontre qu'il est possible d'obtenir des résultats cliniques similaires à ceux obtenus en préclinique / Previous studies demonstrated AGuIX ability to act as an efficient radiosensitizer under the presence of preclinical radiations or monoenergetic radiation beams for multiple cancer models. The preclinical irradiation (220 kV) has been shown effective in activating high atomic number (Z) nanoparticles. The energy peak is close to the k-edge of the different high-Z elements used (50.2 keV for the gadolinium), leading to a strong photoelectric effect. Auger electrons generation and biological effects occur afterwards creating a local dose enhancement. However, clinical treatments use a higher energy beam (>6 MV). At these energy ranges, the photoelectric probability is less important, decreasing the direct interaction of the nanoparticles with the incoming photons. We performed a proof of concept on a pancreatic tumor model, known for its low survival rates, with preclinical and clinical radiation beams to evaluate the efficacy of the AGuIX. To increase the efficacy of the clinical radiation beam without modifying the nanoparticle structure in order to obtain a dose enhancement close to the one observed with the preclinical beam, we evaluated key clinical beam parameters to understand and increase the mechanisms of interaction between the incident photons and the high-Z nanoparticles. Hence, we evaluated analytically the impact of the radiation beam under different conditions of irradiation, confirming the potential of the AGuIX with a preclinical beam, and finally shown their significant efficacy under a clinical setup. This study is the first to evaluate the potential of a high-Z nanoparticle to act as radiosensitizer following low dose intravenous injections