L’imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion est une modalité d’imagerie médicale non invasive qui permet de mesurer les déplacements microscopiques des molécules d’eau dans les tissus biologiques. Il est possible d’utiliser cette information pour inférer la structure du cerveau. Les techniques de modélisation locale de la diffusion permettent de calculer l’orientation et la géométrie des tissus de la matière blanche. Cette thèse s’intéresse à l’optimisation des métaparamètres utilisés par les modèles locaux. Nous dérivons des paramètres optimaux qui améliorent la qualité des métriques de diffusion locale, de la tractographie de la matière blanche et de la connectivité globale. L’échantillonnage de l’espace-q est un des paramètres principaux qui limitent les types de modèle et d’inférence applicable sur des données acquises en clinique. Dans cette thèse, nous développons une technique d’échantillonnage de l’espace-q permettant d’utiliser l’acquisition comprimée pour réduire le temps d’acquisition nécessaire.

La dyslexie développementale est un trouble spécifique de l'apprentissage de la lecture qui affecte 3 à 7% des enfants d'âge scolaire. Il est bien établi aujourd'hui que la dyslexie découle en partie de variations génétiques qui causent des changements lors du développement cérébral, qui, à leur tour, ont des conséquences au niveau cognitif. Cette thèse s'appuie sur les analyses morphométriques de trois des sillons principaux du cerveau dans trois grands ensembles de données d'imagerie par résonance magnétique : 102 participants français, 80 participants polonais et 70 participants allemands, avec, dans chaque jeu de données, environ la moitié de participants ayant été diagnostiqués dyslexiques et la moitié de lecteurs normaux. J'ai étudié le sillon central, la scissure Sylvienne et le sillon temporal supérieur grâce aux outils de labellisation automatique et de mesures du logiciel BrainVISA. J'ai mesuré des propriétés quantitatives (surface et profondeur) ainsi que des propriétés qualitatives (configuration) de chaque sillon. J'ai montré une triple interaction entre groupe, sexe et hémisphère dans la profondeur moyenne du sillon central, laissant penser que les participants contrôles et dyslexiques diffèrent en terme d'asymétrie de profondeur de ce sillon. Comme la sulcation est un processus se déroulant de façon précoce lors du développement du cerveau et qui semble moins plastique que d'autres mesures cérébrales (comme, par exemple, les volumes de matière grise), ce résultat pourrait s'avérer être un marqueur précoce du risque de dyslexie plutôt que la conséquence de mauvaises capacités de lecture. / Developmental dyslexia is a specific disorder of reading acquisition that affects 3 to 7% of school-aged children. It is well established that dyslexia is partly caused by genetic variations whitch cause changes in brain development, whitch then have consequences at the cognitive level. This Ph.D thesis is based on morphometry analysis of three main sulci of the brain in three large databases of brain magnetic resonance images: 102 participants from France, 80 particpants from Poland and 70 participants from Germany, with, in each database, about half of participants were diagnosed with dyslexia and half of normal readers. I have studied the central sulcus, the Sylvian fissure and the superior temporal sulcus thanks to the automatic labelisation and measures tools in the BrainVISA software. I have measured some quantitative properties (surface and depth) as well as some qualitative ones (configuration) of each sulcus. I have shown a triple interaction between group, sex and hemisphere in the mean depth of the central sulcus. This result allows us to think that control and dyslexic participants may be different in terms of depth asymetry in this particular sulcus. Given that sulcation is an early process during brain development et that it seems to be less plastic than other brain measures (like, for example, grey matter volumes), this result may be an early marker of risk factors for dyslexia rather than a consequence of poor reading.

De nouvelles approches sont possibles en imagerie par résonance magnétique (IRM) pour répondre aux principaux enjeux diagnostiques et thérapeutiques liés aux maladies péritonéales. Cette technique implique l'utilisation de protocoles dédiés et une courbe d'apprentissage. Après une revue de la littérature sur l'imagerie péritonéale mettant en perspective la place de l'IRM et sa potentielle sous utilisation, l'objectif de ce travail a été d'étudier l'apport de cette technique dans deux modèles de maladies péritonéales diffuses. Le premier modèle concernait l'endométriose. En utilisant des protocoles adaptés, les études sur les atteintes digestives et diaphragmatiques ont démontré qu'une cartographie lésionnelle utile au diagnostic et à la prise en charge chirurgicale gynécologique pouvait être obtenue avec de hauts niveaux de performance. Le second modèle concernait la carcinose. La problématique était d'évaluer l'apport de l'IRM dans la sélection des patients candidats à une chirurgie menée à visée curative. La première étude menée sur une grande cohorte a démontré un très faible impact des différentes techniques d'imagerie dans la sélection des patients non résécables. La seconde étude, proposant une nouvelle approche de la quantification des lésions en combinant l'IRM au scanner, a rapporté une amélioration relative du bilan lésionnel, bien qu'encore infra optimale. Avec une approche qualitative centrée sur la recherche de signes de non résécabilité, la troisième étude a démontré que l'IRM avait une meilleure sensibilité que le scanner pour détecter les atteintes non résécables de l'intestin grêle dans le pseudomyxome péritonéal. L'IRM, grâce à sa haute résolution en contraste, offre des informations uniques. Utilisée comme technique de référence ou en complément des autres techniques en fonction de la nature des lésions à explorer, elle permet d'optimiser la prise en charge des patients / Magnetic resonance imaging (MRI) allows news approaches to improve diagnostic and therapeutic issues related to peritoneal diseases. This technique requires using dedicated protocols and has a learning curve. After a literature review on peritoneal imaging highlighting the role of MRI and its potential underutilization, the purpose of this work was to study the contribution of MRI in two models of diffuse peritoneal diseases. The first model concerned endometriosis. Using dedicated protocols, studies on digestive and diaphragmatic involvements reported high performance for providing a useful mapping of lesions for both diagnosis and surgical planning. The second model concerned peritoneal carcinomatosis. The purpose was to assess the contribution of MRI in selecting patients for curative surgery. The first study, performed in a large cohort, reported a very low impact of the different imaging techniques in the selection of non-resectable patients. Using a new approach combining MRI and computed tomography (CT), the second study demonstrated a substantial improvement in quantitative lesion assessment, although remaining sub optimal. With a qualitative approach evaluating signs of non-resectability, the third study showed MRI had better sensitivity than CT for the detection of non-resecable small bowel involvements in pseudomyxoma peritonei. MRI, thanks to its high contrast resolution, provides unique information. Used as reference technique or in addition to other techniques, MRI optimizes patient management

L'aorte conduit le sang oxygéné aux organes et amortit l'onde pulsatile cardiaque. Au cours du vieillissement, elle est exposée à des altérations hémodynamiques et à une rigidité augmentée, elle-même associée à la mortalité.L'objectif de ma thèse est de proposer, à partir de l'IRM et des simulations, des indices non-invasifs de l'hémodynamique aortique locale, qui soient simples, rapides et complémentaires aux indices IRM de géométrie et de fonction aortiques établis.Un premier volet est consacré au développement et la personnalisation d'un modèle 1D de l'aorte descendante, validé qualitativement et quantitativement avec des données IRM sur 7 sujets, afin d'extraire des paramètres de pression, vitesse et surface.Un second volet, dédié aux données IRM, est centré sur :la comparaison de 7 méthodes d'évaluation de la pulsatilité aortique et leur validation avec la référence sur 70 sujets sainsla quantification du flux réverse aortique et l'étude de sa variation avec l'âge, ainsi que l'identification de ses déterminants sur 96 sujets sainsl'estimation automatique d'indices hémodynamiques de la sténose valvulaire aortique (SVA) et leur comparaison à l'échocardiographie Doppler sur 53 patients avec une SVA et 21 contrôles.Ainsi, le modèle aortique pourrait aider à identifier les déterminants des altérations aortiques et à consolider les observations in vivo. Par ailleurs, les outils mis au point pour l'analyse reproductible des données d'IRM fournissent des indices caractéristiques du vieillissement, qui pourraient être étudiés vis-à-vis des organes cibles (coeur, cerveau, rein, etc.) dans les pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, drépanocytose). / The aorta conducts oxygenated blood to organs and also cushions the cardiac pulse wave. Such artery is exposed to age-related hemodynamic alterations and increased stiffness, which is associated with mortality. The objective of my PhD thesis is to propose, using MRI and numerical simulations, non-invasive indices of local aortic hemodynamics, which would be simple, fast and complementary to established aortic geometry and function MRI indices. A first work aims at developing and personalizing a 1D model of the descending aorta, as well as validating such model both qualitatively and quantitatively against MRI data acquired in 7 subjects, to eventually extract pressure, velocity and area parameters. A second work, which is based on MRI data, focuses on: the comparison of 7 methods for the evaluation of aortic pulsatility and their validation against the reference method in 70 healthy subjects, the quantification of aortic reverse flow and its variation with age, as well as the identification of its prime determinants in 96 healthy subjects, : the automated estimation of hemodynamic indices in aortic valve stenosis (AVS) as well as their comparison with the reference Doppler echocardiography, in 53 patients with AVS and 21 controls. Thus, the aortic model could help to identify determinants of aortic alterations and to strengthen in vivo observations. Besides, software tools developed for the reproducible analysis of MRI data provide indices that are characteristic of aging, and which could be studied in relation to end-target organs damage (heart, brain, kidney, etc.) in the setting of cardiovascular pathologies (hypertension, sickle cell disease).

L’échocardiographie et l’imagerie par résonance magnétique sont toutes deux des techniques non invasives utilisées en clinique afin de diagnostiquer ou faire le suivi de maladies cardiaques. La première mesure un délai entre l’émission et la réception d’ultrasons traversant le corps, tandis que l’autre mesure un signal électromagnétique généré par des protons d’hydrogène présents dans le corps humain. Les résultats des acquisitions de ces deux modalités d’imagerie sont fondamentalement différents, mais contiennent dans les deux cas de l’information sur les structures du coeur humain. La segmentation du ventricule gauche consiste à délimiter les parois internes du muscle cardiaque, le myocarde, afin d’en calculer différentes métriques cliniques utiles au diagnostic et au suivi de différentes maladies cardiaques, telle la quantité de sang qui circule à chaque battement de coeur. Suite à un infarctus ou autre condition, les performances ainsi que la forme du coeur en sont affectées. L’imagerie du ventricule gauche est utilisée afin d’aider les cardiologues à poser les bons diagnostics. Cependant, dessiner les tracés manuels du ventricule gauche requiert un temps non négligeable aux cardiologues experts, d’où l’intérêt pour une méthode de segmentation automatisée fiable et rapide. Ce mémoire porte sur la segmentation du ventricule gauche. La plupart des méthodes existantes sont spécifiques à une seule modalité d’imagerie. Celle proposée dans ce document permet de traiter rapidement des acquisitions provenant de deux modalités avec une précision de segmentation équivalente au tracé manuel d’un expert. Pour y parvenir, elle opère dans un espace anatomique, induisant ainsi une forme a priori implicite. L’algorithme de Graph Cut, combiné avec des stratégies telles les cartes probabilistes et les enveloppes convexes régionales, parvient à générer des résultats qui équivalent (ou qui, pour la majorité des cas, surpassent) l’état de l’art ii Sommaire au moment de la rédaction de ce mémoire. La performance de la méthode proposée, quant à l’état de l’art, a été démontrée lors d’un concours international. Elle est également validée exhaustivement via trois bases de données complètes en se comparant aux tracés manuels de deux experts et des tracés automatisés du logiciel Syngovia. Cette recherche est un projet collaboratif avec l’Université de Bourgogne, en France.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / L'objectif principal de ce projet de doctorat est de développer et de caractériser un agent de contraste pour la détection in vivo, en imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T₁; d'un groupe de cellules préalablement marquées in vitro. Le but de ce marquage est de visualiser et de suivre le développement de cellules après leur implantation dans un modèle préclinique et ce, en contraste "positif". Pour ce faire, la stratégie choisie pour cette thèse est de synthétiser des nanoparticules ultrafines (< 3 nm) d'oxyde de gadolinium recouvertes d'un ligand biocompatible. La première étape de ce projet consistait, après optimisation d'une synthèse de nanoparticules de Gd₂O₃ recouvertes de diéthylène glycol, à mener une expérience d'ingestion cellulaire avec des cellules de glioblastome multiforme de souris (GL-261). Le rehaussement du signal des cellules en IRM a été démontré après l'ingestion, tout comme la possibilité de les détecter après une implantation sur la membrane chorioallantoïque d'un oeuf de poulet fertilisé. Des études MET ont révélé que les particules s'accumulent et s'agrègent dans les endosomes cellulaires pendant l'ingestion. La seconde étape de la thèse a donc consisté à analyser in vitro, en milieu aqueux, l'impact de cette agrégation sur les propriétés relaxométriques des particules. Pour ce faire, des analyses MET, DLS et avec des relaxomètres à champs magnétiques variables ont été menées. Ces études ont démontré que l'agrégation influence les propriétés relaxométriques des suspensions de Gd₂O₃, surtout à champs magnétiques élevés (> 7 T, ou 300 MHz). Finalement, une synthèse alternative en une étape, recouvrant les nanoparticules de polyethylene glycol (PEG), a été développée afin de limiter l'agrégation. Les propriétés physicochimiques des particules de PEG-Gd₂O₃ (1,3 nm) ont été étudiées par MET, DLS, DRX, EDS, FTIR et ATG. Les relaxivités longitudinale et transverse mesurées à 1.41 T (60 MHz, 37°C, pH 5) ont été de 14,2 et 17,2 mM⁻¹s⁻¹. La performance de ce produit de contraste a été testée en injectant in vivo des cellules de glioblastome multiforme (F98) préalablement marquées. Les cellules implantées ont été visualisées en IRM et ont toutes développé des tumeurs cérébrales malignes en quelques jours. En conclusion, les nanoparticules développées auront permis de détecter efficacement des cellules implantées in vivo.

Les hydrogels sont des polymères de plus en plus utilisés dans le domaine des biomatériaux. À cause de leur faible différence de densité avec le milieu environnant, ils sont difficiles à visualiser en imagerie par résonnance magnétique (IRM). Des agents de contraste sont couramment utilisés pour faciliter la distinction entre les tissus pendant la visualisation en IRM. L'objectif de ce projet de thèse est donc de développer un agent de contraste paramagnétique et de l'encapsuler dans des hydrogels afin d'en permettre la visualisation en IRM. Des nanoparticules de silice mésoporeuses (MSN) ont été synthétisées et fonctionnalisées avec un agent de contraste cliniquement approuvé, le DTPA-Gd (acide diethylènetriamine pentaacetique complexé avec du gadolinium). Ces nanoparticules ont été caractérisées et leurs propriétés relaxométriques ont été mesurées. Le ratio r2/r1 = 1.46 démontre leur efficacité comme agent de contraste "positif". Ces nanoparticules sont ensuite encapsulées dans des hydrogels biocompatibles par différentes stratégies : dans un hydrogel de poly (éthylène glycol) (PEG) par agitation, ou dans un hydrogel d'alginate par émulsion dans un réacteur. Ces produits ont ensuite été mis en forme, respectivement pour des applications en chirurgie interventionnelle pour des aiguilles de biopsies et en microencapsulation pour le traitement du diabète de type 1. Les performances relaxométriques de l'hydrogel de PEG ont été confirmées par NMRD (Nuclear Magnetic Relaxation Dispersion) à différents champs magnétiques. Cet hydrogel a ensuite été déposé par trempage-retrait sur des substrats de titane simulant des aiguilles de biopsie. Les substrats ont été préalablement lavés et fonctionnalisés avec du phosphate acrylate. En modulant la viscosité à l'aide d'un agent gélifiant, un hydrogel de PEG de 40 à 70 µm d’épaisseur a été obtenu en surface de tubes de titane. Les aiguilles recouvertes ont révélé un contour brillant en IRM. Des séquences d’acquisition en gradient d’écho de moins de 3 min ont permis d’obtenir un rehaussement de signal de 178% par rapport à l’eau. Pour les hydrogels d'alginate, un rehaussement de contraste jusqu'à 113 % a été quantifié par rapport aux billes sans agent de contraste, avec une séquence d'écho de spin de 4 min. Un suivi par IRM sur plusieurs mois a aussi permis de confirmer que les deux hydrogels ne relarguent pas de gadolinium au cours du temps. Ces résultats confirment la possibilité de suivre ces hydrogels à long terme sans perte de signal, ce qui est essentiel à la poursuite de procédures in vivo. Ce travail présente donc des hydrogels paramagnétiques à fort rehaussement de contraste en IRM grâce à l'insertion de nanoparticules de silice mésoporeuses fonctionnalisées avec un agent de contraste. Les résultats obtenus démontrent l'efficacité des MSN-DTPA-Gd encapsulées dans des hydrogels pour visualiser ces derniers par IRM. Ces travaux permettront une visualisation des hydrogels à long terme après implantation dans le corps humain. / Hydrogels are polymers increasingly used in the field of biomaterials. Due to their low density difference with the surrounding middle, they are very difficult to visualize with magnetic resonance imaging (MRI). Contrasts agents are widely used in MRI to differentiate the different biological tissues during the imaging. The main objective of this project was the development of a paramagnetic contrast agent trapped in biocompatible hydrogels enabling their visualization in MRI. Mesoporous silica nanoparticles (MSN) were synthesized and functionalized with a clinically approved contrast agent, DTPA-Gd (gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid). The nanoparticles were characterized and their relaxometric properties were evaluated. The r2/r1 relaxometric ratio of 1.46 revealed an efficient “positive” MRI contrast agent. Then, different entrapment strategies were performed in biocompatible polymers forming hydrogels: in a poly (ethylene glycol) (PEG) hydrogel (by stirring) or in an alginate hydrogel (by emulsion). These products were designed for applications in interventional surgery for biopsy needles and in microemulsion for type 1 diabetes treatment, respectively. The relaxometric performances of the PEG hydrogel were assessed by NMRD (Nuclear Magnetic Relaxation Dispersion) at different magnetic field strengths. Then, the paramagnetic hydrogel was coated on titanium substrates as substitute of biopsy needles. The substrates were cleaned and functionalized with phosphate acrylate prior to dip-coating. With a thickening agent in the suspension, PEG hydrogels of 40 to 70 µm were deposited on titanium tubes. These samples showed bright outline in MRI. A signal enhancement of 178 %, in regard with water, was obtained with gradient echo sequences shorter than 3 min. For the alginate hydrogels, beads with contrast agent showed a contrast 113 % enhanced, compared to beads without contrast agents, with a spin echo sequence of 4 min. MRI monitoring over months was done to confirm the persistence of the nanoparticles entrapment in both the PEG and alginate hydrogels. These results settled the possibility to use these hydrogels in the long term with no signal decrease, which is essential for in vivo processes. This work introduced paramagnetic hydrogels with a high contrast enhancement in MRI due to the entrapment of mesoporous silica nanoparticles functionalized with a contrast agent. Results confirmed the efficiency of the MSN-DTPA-Gd trapped in the hydrogels to visualize them in MRI. This work could lead to a long term visualization of hydrogels after implantation in the body.

Plusieurs problèmes dans le placement d'endoprothèses sont dus à une compréhension pré-opératoire limitée de l'état du patient. La plupart des patients souffrent de l'arthrite rhumatoïde, ce qui affect la qualité et la forme de l'os en question: souvent la cavité glénoïde de l'omoplate s'est rétractée. Le plan de l'opération doit être planifiée à l'aide d'images Roentgen 2-D. Pendant la chirurgie, l'espace de travail de l'opération est très limité, seule la surface articulaire du scapula est exposée. Le patient est placé sur le côté, avec l'épaule endommagé pointant vers le haut, ce qui entraine un glissement vers le bas de l'omoplate. Pendant la chirurgie, la technique la plus souvent utilisée implique l'enlèvement du cartilage restant, le moulage de la forme de l'endoprothèse dans l'os trabeculaire, l'application d'une certaine quantité de ciment d'os, le placement de l'endoprothèse et l'insertion de vis pour une fixation préliminaire. D'autres préfèrent approcher l'espace d'opération du côté arrière du patient en fendant le scapula en deux. La technique préférée est de supporter l'endoprothèse sur l'os corticale et d'essayer de rétablir une position et une orientation fonctionnelles. Une prothèse faite sur mesure est donc nécessaire en plus d'une bonne vue de l'omoplate. La segmentation automatique des structures osseuses dans les bases de données agiographiques IRM est une étape préliminaire essentielle pour la plupart des tâches de visualisation et d'analyse. Afin d'obtenir une meilleure compréhension de l'épaule en santé et de l'épaule arthrosique pathologique, ce projet développera une méthode pour la segmentation des structures de l'épaule à partir de bases de données de l'IRM. Le développement de techniques convenables pour la segmentation du scapula et de l'humérus dans une base de données bidimensionnelle de l'IRM constitue une partie majeure de ce projet. Actuellement nous nous penchons sur des techniques de segmentation basées sur les contours, c'est-à-dire un point de l'os est défini d'abord. Les contours de l'os sont extraits dans une deuxième étape. / Image segmentation is an important area in the general field of image processing and computer vision. It is a fundamental part of the 'low level' aspects of computer vision and has many practical applications such as in medical imaging, industrial automation and satellite imagery. Traditional methods for image segmentation have approached the problem either from localization in class space using region information, or from localization in position, using edge or boundary information. More recently, however, attempts have been made to combine both region and boundary information in order to overcome the inherent limitations of using either approach alone. The shoulder has the widest range of motion than any joint in the body. Normally, shoulder stability is maintained through complex interaction between static and dynamic stabilizing mechanisms, including the bony glenoid, the labrum, the glenohumeral ligaments and joint capsule, and the muscles and tendons of the rotator cuff. Due to the complicated mechanisms involved in glenohumeral stability, a clinical evaluation can be very challenging. The primary motivation behind this research is to improve the accurate clinical evaluation of shoulder pathology. In this thesis, a new approach to image segmentation is presented that integrates region and boundary information. Our ultimate goal is to develop a framework for integrating boundary finding and region-based segmentation. This would lead to a System where the two modules would operate respectively so that at each step the outputs of each module get updated using information from the outputs of both the modules from the previous iteration. The main objective we present in this thesis is aimed at using the results of boundary detection to assist region-based segmentation. Unlike most of other existing methods, it integrates boundary-based segmentation with region growing rather than edge detection, thereby making it resistant to the problems of false and broken edges while at the same time having well localized boundaries. This method is successful in segmenting the set of slices of MR images of the shoulder. The experiments show that the results given by the method archive 96.32% correspondence to results given by a specialist does segment manually.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Le vieillissement cérébral entraine certaines modifications physiologiques. Lorsque ces changements neurodégénératifs surpassent ou diffèrent de ceux attendus pour l'âge, ils sont souvent accompagnés de manifestations cliniques. On parle alors d'étiologies comme la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence vasculaire, causes les plus communes de troubles cognitifs associés au vieillissement, et dont la prévalence augmente avec le vieillissement de la population. Le seuil pathologique entrainant ces maladies est toutefois incertain. Il s'avère donc essentiel d'identifier des biomarqueurs capables de détecter précocement les individus à risque de les développer. De par sa précision, son absence de radiations, et sa disponibilité, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une modalité de choix pour répondre à ce besoin. L'objectif général de cette thèse est de procéder à la caractérisation radio-histologique du vieillissement cérébral normal et pathologique afin d'en identifier les premiers signes grâce à l'IRM cérébrale in vivo. Ce travail doctoral s'articule autour de deux objectifs plus spécifiques. Le premier est dédié à l'identification de la pathologie associée à la MA à partir de l'IRM cérébrale. Le Chapitre 1 vise d'abord à établir les trouvailles à l'IRM cérébrale pré-mortem et leur corrélat histologique post-mortem dans la MA et ses principales comorbidités. Le Chapitre 2 évalue la performance d'un modèle prédictif de la dégénérescence neurofibrillaire à partir des mesures volumétriques à l'IRM cérébrale. En second, on s'intéresse aux changements cérébrovasculaires qui jouent un rôle important dans le développement des démences, dont la MA. Le Chapitre 3 examine ainsi les lésions histologiques cérébrovasculaires chez les sujets adultes normaux afin de mieux caractériser les changements attendus en fonction de l'âge. Finalement, le Chapitre 4 s'attarde à l'étude des facteurs cliniques prédicteurs du stade pathologique de la maladie cérébrale des petits vaisseaux amyloïde et non-amyloïde, deux entités communes associées au vieillissement et au développement de troubles cognitifs. En sommes, cette thèse contribue à une meilleure définition radio-histologique des lésions cérébrales associées au vieillissement avec une attention particulière portée aux formes communes de démences. Une compréhension bonifiée des mécanismes physiopathologiques à l'origine des troubles cognitifs et une identification précoce des lésions caractéristiques grâce à l'imagerie cérébrale sont des étapes nécessaires à une prise en charge optimale et au développement de thérapies ciblées visant à atténuer le fardeau associé à ces maladies dévastatrices. / Brain aging is characterized by various physiological alterations. When these neurodegenerative changes exceed or differ from those normally expected for age, they are often accompanied by clinical manifestations. One talks then of conditions such as Alzheimer's disease (AD) and vascular dementia, the two most common aetiologies of age-related cognitive impairment, and whose prevalence increases as the population ages. However, the pathological threshold for developing these diseases remains uncertain. It is therefore essential to identify biomarkers capable of detecting individuals at risk of developing cognitive disorders early in the disease process. Magnetic resonance imaging (MRI), because of its accuracy, safety and relatively wide availability, seems to be an ideal modality to meet this need. Thus, the main objective of this thesis is to provide radio-histological characterization of normal and pathological brain aging in order to identify signs of decline using in vivo brain MRI. This doctoral work is articulated around two more specific objectives. The first one is dedicated to the identification of AD-related pathology from brain MRI. The article in Chapter 1 aims to establish pre-mortem brain MRI findings and their post-mortem histological correlates in AD and related comorbidities. The second article in Chapter 2 evaluates the performance of a predictive model for neurofibrillary degeneration based on brain MRI metrics. The second part of this thesis focuses on cerebrovascular changes that play an important role in the development of dementias, including AD. The third paper in Chapter 3 therefore examines cerebrovascular histological lesions in normal adults in order to better characterize the expected age-dependent changes. Finally, the fourth article in Chapter 4 examines clinical predictors of pathological amyloid and non-amyloid cerebral small vessel disease, two common entities associated with aging and cognitive decline. Altogether, the results from this thesis contribute to a better radio-histological definition of brain lesions associated with aging in pathological and non-pathological states, with a particular focus on the common forms of dementia, i.e. AD and vascular dementia. A better understanding of pathophysiological mechanisms underlying cognitive disorders and early identification of characteristic lesions are mandatory to warrant optimal management and development of targeted therapies with the ultimate goal to reduce the global burden associated with these devastating diseases.

Introduction : Le jeu pathologique est décrit par un comportement excessif de jeu d’argent et de hasard qui peut mener à des conséquences négatives multiples pour le sujet affecté, son entourage et la société. Il fait maintenant partie dans le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5 (DSM-5) de la catégorie « Troubles reliés à une substance et troubles addictifs » sur la base de caractéristiques partagées avec le trouble de dépendances aux substances. Par exemple, l’utilisation de méthodes d’investigation cérébrale avancées telles que l’imagerie par résonance fonctionnelle (IRMf) a permis de mettre en évidence la présence d’altérations de la connectivité fonctionnelle au repos notamment au niveau du réseau fronto-striatal chez les individus avec un trouble de dépendance. D’autre part, des études en spectroscopie par résonance magnétique (MRS) ont relevé des niveaux anormalement bas de métabolites neuronaux incluant le GABA, le glutamate+glutamine (Glx) et le N-acetyl-aspartate (NAA) au niveau des lobes frontaux chez les individus avec un trouble de dépendance. Enfin, les individus avec une dépendance présentent des déficits de prise de décision ainsi qu’un niveau de « craving » intense envers des stimuli liés à la substance ou à l’expérience désirée (ex. : le jeu). De manière intéressante, lorsqu’appliquée sur le cortex préfrontal, la stimulation transcrânienne en courant continu (tDCS) a démontré une modulation de la connectivité fonctionnelle au repos et des concentrations en métabolites neuronaux dans plusieurs structures du cerveau ainsi que l’amélioration de la prise de décision chez les volontaires sains et la diminution du craving dans plusieurs types de dépendances mais n’a jamais été appliquée chez les joueurs pathologiques. Objectifs : Ainsi cette thèse de doctorat comporte deux objectifs principaux. 1) Évaluer les effets neurobiologiques de la tDCS chez les joueurs pathologiques : connectivité fonctionnelle au repos (étude 1) et concentrations en métabolites neuronaux (étude 2). 2) Évaluer les effets comportementaux de la tDCS chez les joueurs pathologiques : craving (étude 1). Méthode : Pour les deux études, un devis expérimental croisé, randomisé et aveugle à deux niveaux a été conduit chez des participants joueurs pathologiques. Chaque participant a participé à deux visites. Lors de chacune de ces deux visites, une session d’IRM combinée à la tDCS a eu lieu pendant laquelle des mesures de connectivité fonctionnelle au repos et de mesures de MRS ont été acquises. La tDCS a été appliquée bilatéralement sur le cortex préfrontal (anode à droite, cathode à gauche) pendant 30 min à 1 mA. Le craving a été mesuré avant et après chaque session. L’étude 1 a révélé que la tDCS active comparée à la tDCS placébo induit une modulation de la connectivité fonctionnelle au repos du cortex préfrontal. Notamment, une diminution de la connectivité fonctionnelle entre structures frontales distinctes et au niveau des réseaux fronto-pariétal a été observée pendant la tDCS active chez les joueurs pathologiques. Cette étude a aussi montré que la tDCS n’entraîne pas de changement des comportements de craving. L’étude 2 a révélé que la tDCS active comparée à la tDCS placébo augmente le niveau de GABA préfrontal mais n’engendre pas de modulation des concentrations de Glx et NAA au niveau préfrontal ni du Glx, GABA ou NAA au niveau striatal. De plus, les résultats de cette étude suggèrent que les joueurs pathologiques présentant des niveaux plus élevés de prise de risque, impulsivité et craving sont plus aptes à répondre à la stimulation. Conclusion : Les études composant cette thèse de doctorat ont permis d’approfondir les connaissances sur les effets neurobiologiques de la tDCS chez les joueurs pathologiques. En effet, différents substrats neuronaux connus comme étant associés aux symptômes du jeu pathologique ont pu être modulés grâce à la tDCS, suggérant que cet outil pourrait avoir un intérêt thérapeutique chez cette population. Néanmoins, les effets bénéfiques d’appliquer la tDCS pour diminuer le craving chez cette population restent à être démontrés. Par conséquent, des études ultérieures doivent être réalisées pour vérifier cette hypothèse, ainsi que des essais cliniques employant des protocoles connus comme ayant des résultats bénéfiques dans plusieurs maladies psychiatriques telles que des sessions répétées de tDCS étalées sur une période de temps. Mots-clés : Jeu pathologique - stimulation transcrânienne en courant continu - imagerie par résonance magnétique fonctionnelle - connectivité fonctionnelle au repos - spectroscopie par résonance magnétique - craving / Introduction: Gambling Disorder is described by engaging in compulsive and excessive gambling behaviors that can lead to multiple negative consequences for the affected individual, his or her entourage and society. Gambling disorder is now included in the category of "Substance-Related Disorders and Addictive Disorders" in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5 (DSM-5), based on shared characteristics with substance use disorders. For example, the use of advanced cerebral investigation methods such as functional magnetic resonance imaging (fMRI) has made it possible to demonstrate the presence of abnormal patterns of resting state functional connectivity, particularly in the fronto-striatal network in individuals with an addictive disorder. Moreover, magnetic resonance spectroscopy (MRS) studies have found abnormally low frontal lobe levels of neuronal metabolites including GABA, glutamate+glutamine (Glx) and N-acetyl-aspartate (NAA) in individuals with an addictive disorder. Finally, individuals with an addictive disorder are described by impaired decision-making as well as high levels of craving towards stimuli related to the desired substance or in this case, gambling. Interestingly, when applied over the prefrontal cortex, transcranial direct current stimulation (tDCS) stimulation has shown to modulate resting state functional connectivity and neuronal metabolites levels in several brain structures as well as improve decision-making in healthy volunteers and decrease levels of craving in substance use disorders but has never been used in gambling disorder. Objectives: Thus, the present doctoral thesis has two main objectives. 1) Evaluate the neurobiological effects of tDCS in subjects with gambling disorder: resting functional connectivity (study 1) and neuronal metabolites levels (study 2). 2) Evaluate the behavioral effects of tDCS in subjects with gambling disorder: craving (study 1). Methods: For both studies, we used a crossover, randomized and blinded at 2-levels study was conducted with subjects with gambling disorder. Each subject participated in two visits. During each of the two visits, a combined MRI/tDCS session took place during which measures of resting functional connectivity and MRS measurements were acquired. tDCS was applied bilaterally over the prefrontal cortex (anode right/cathode left) during 30 min at 1mA. In addition, craving was measured before and after each MRI/tDCS session. Study 1 revealed that active compared with sham tDCS induces a decrease in resting state functional connectivity between distinct frontal structures and over fronto-parietal networks. This study also showed that a single session of active compared with sham tDCS does not modulate craving levels. Study 2 revealed that active compared with sham tDCS increases prefrontal GABA levels but does not modulate prefrontal Glutamate and NAA levels nor striatal Glutamate, GABA or NAA levels. The results of this study also suggest that subjects with gambling disorder who display greater level of risk taking, impulsivity and craving are more likely to respond to tDCS. Conclusion: The two studies included in the doctoral thesis here presented have contributed to a deeper understanding of the neurobiological effects of tDCS in gambling disorder. Indeed, various neuronal substrates known to be associated with the symptoms of pathological gambling were modulated by tDCS, implying that this tool could have a therapeutic interest in this clinical population. Nevertheless, the beneficial effects of applying tDCS in order to reduce risk-taking and craving in this population remain to be demonstrated. Therefore, further studies have to be carried out to verify this hypothesis, as well as clinical trials employing protocols known to have beneficial results in several psychiatric diseases such as repeated tDCS sessions spread over a period of time. Key-words: Gambling disorder - transcranial direct current stimulation - functional magnetic resonance imaging - resting state functional connectivity - magnetic resonance spectroscopy - craving