De nouvelles approches sont possibles en imagerie par résonance magnétique (IRM) pour répondre aux principaux enjeux diagnostiques et thérapeutiques liés aux maladies péritonéales. Cette technique implique l'utilisation de protocoles dédiés et une courbe d'apprentissage. Après une revue de la littérature sur l'imagerie péritonéale mettant en perspective la place de l'IRM et sa potentielle sous utilisation, l'objectif de ce travail a été d'étudier l'apport de cette technique dans deux modèles de maladies péritonéales diffuses. Le premier modèle concernait l'endométriose. En utilisant des protocoles adaptés, les études sur les atteintes digestives et diaphragmatiques ont démontré qu'une cartographie lésionnelle utile au diagnostic et à la prise en charge chirurgicale gynécologique pouvait être obtenue avec de hauts niveaux de performance. Le second modèle concernait la carcinose. La problématique était d'évaluer l'apport de l'IRM dans la sélection des patients candidats à une chirurgie menée à visée curative. La première étude menée sur une grande cohorte a démontré un très faible impact des différentes techniques d'imagerie dans la sélection des patients non résécables. La seconde étude, proposant une nouvelle approche de la quantification des lésions en combinant l'IRM au scanner, a rapporté une amélioration relative du bilan lésionnel, bien qu'encore infra optimale. Avec une approche qualitative centrée sur la recherche de signes de non résécabilité, la troisième étude a démontré que l'IRM avait une meilleure sensibilité que le scanner pour détecter les atteintes non résécables de l'intestin grêle dans le pseudomyxome péritonéal. L'IRM, grâce à sa haute résolution en contraste, offre des informations uniques. Utilisée comme technique de référence ou en complément des autres techniques en fonction de la nature des lésions à explorer, elle permet d'optimiser la prise en charge des patients / Magnetic resonance imaging (MRI) allows news approaches to improve diagnostic and therapeutic issues related to peritoneal diseases. This technique requires using dedicated protocols and has a learning curve. After a literature review on peritoneal imaging highlighting the role of MRI and its potential underutilization, the purpose of this work was to study the contribution of MRI in two models of diffuse peritoneal diseases. The first model concerned endometriosis. Using dedicated protocols, studies on digestive and diaphragmatic involvements reported high performance for providing a useful mapping of lesions for both diagnosis and surgical planning. The second model concerned peritoneal carcinomatosis. The purpose was to assess the contribution of MRI in selecting patients for curative surgery. The first study, performed in a large cohort, reported a very low impact of the different imaging techniques in the selection of non-resectable patients. Using a new approach combining MRI and computed tomography (CT), the second study demonstrated a substantial improvement in quantitative lesion assessment, although remaining sub optimal. With a qualitative approach evaluating signs of non-resectability, the third study showed MRI had better sensitivity than CT for the detection of non-resecable small bowel involvements in pseudomyxoma peritonei. MRI, thanks to its high contrast resolution, provides unique information. Used as reference technique or in addition to other techniques, MRI optimizes patient management

Les cancers de l’ovaire constituent la cinquième cause de cancer chez la femme et la principale cause de décès pour cancer gynécologique. Ce mauvais pronostique est lié à un diagnostic tardif de la maladie et à l’acquisition de la résistance au sel de platine. L’individualisation thérapeutique est nécessaire compte tenu de l’évolution très clinique hétérogène malgré une histologie et un stade similaire. Les facteurs pronostiques classiques comme l’âge, le stade FIGO, le type histologique, le grade et le résultat chirurgical, ne sont pas suffisants pour prédire la réponse thérapeutique et le pronostique. Cette hétérogénéité clinique est probablement expliqué par l’existence des formes biologiques différentes. La réponse clinique initiale à la chimiothérapie chez la plupart des patientes suivi d’une récidive dans plus de la moitié des cas suggère l’existence d’une subpopulation des cellules qui développe des mécanismes de résistance et survivent. Le TGCA a retrouvé des mutations au niveau de TP53 dans plus de 95% des patientes avec un cancer séreux de l’ovaire à haut grade. Ils ont trouvé une prévalence élevé de mutations somatiques mais peu récurrentes, avec un nombre important des variations du nombre de copies. La recombinaison homologue est défectueuse dans la moitié des tumeurs analysées et les voies de signalisation NOTCH et FOXM1 sont également impliqués. La mutation TP53 et les défets de réparation d’ADN provoquent une instabilité génétique et favorisent une diversité génétique. Il y a des données dans la littérature sur l’hétérogénéité existante entre différentes localisations des cancers de l’ovaire en fonction du moment de la maladie chez la même patiente et chez des patientes différentes avec la même histologie. Nous avons centré notre étude sur la caractérisation de l´expression génique des métastases péritonéales sur une série de patientes avec un cancer sereux de haut grade de l’ovaire en carcinose péritonéale. Nous avons montré des profils géniques différents entre les localisations péritonéales et la tumeur primitive. Nous avons mis en évidence que les gènes présentant des variations d’expression génique les plus marquées au niveau du péritoine codaient pour des protéines impliquées dans les voies de signalisation des principales cytokines intervenant dans l’oncogenèse dont la voie JAK/STAT. Ces voies de signalisation sont probablement impliquées dans la réponse des tumeurs à leur microenvironnement au niveau du péritoine (J Translational medicine 2012). Nous avons réalisé une deuxième étude pour combiner le séquençage génomique et transcriptomique au niveau des prelevements multi-site des patientes avec un cancer de haut grade de l´ovaire afin d’évaluer s’il existe des différences d’expression allélique. 43 gènes montrent des variants alléliques communs à tous les patients. La majorité des gènes presentent une expresión preferentielle par site mais les voies de sigalisation sont similaires pour les localisations peritoneales et pour les tumeurs primitives. Ces produits codent des protéines impliquées dans les voies de signalisation impliquées dans l’adhésion, la migration cellulaire, la réparation de l’ADN ou la croissance cellulaire et peuvent être des cibles thérapeutiques éventuelles (PLOS Genetics under final review). / Ovarian cancer is the fifth most common cause of cancer in women and the leading cause of death in gynaecological cancer. This low survival rate is due to the frequent diagnosis of epithelial ovarian cancer at an advanced stage, and to intrinsic and acquired resistance to platinum-based chemotherapy. Individualisation of treatment is necessary since EOC is a heterogeneous disease. Patients with morphologically similar, advanced-stage tumours display a broad range of clinical outcomes. Prognostic features, including patient’s age, performance status, FIGO stage, histological tumour grade and subtype, and initial surgery results, are insufficient to capture the important individual variations in response to chemotherapy and survival. This heterogeneous outcome suggests the existence of biologically different forms. The Cancer Genome Atlas (TCGA) found that TP53 mutations are present in more than 95% of HGSOC. They found a high prevalence of somatic mutations, but there is a low prevalence of recur¬rent mutations; and there are large-scale copy number aberrations. Initial analyses also suggest that homologous recombination is defective in about half of the tumours analysed, and that NOTCH and FOXM1 signalling are involved in ovarian cancer pathogenesis. However, TP53 mutation and frequent germline and somatic DNA repair defects lead to genetic instability with the potential to generate genetic diversity. Indeed, genetic heterogeneity by different mutational profiles throughout time among different tumor localisations within the same patient, and between patients have been reported.We have focused our research on the charecterisation of peritoneal gene expression profiles compared to primary ovarian lesions. High-density gene expression arrays demonstrate significant different gene expression profiles compared to theirs matched ovarian primary tumors. Differentially expressed genes are enriched in specific pathways, including cell adhésion, cytokine signaling and specifically JAK-STAT pathway. Underlying copy number variation significantly affect gene expression, and patients with copy number alterations displayed greater gene expression différences between their peritoneal and matched primary ovarian lesions (J Translational medicine 2012). In a second study, we performed a combined genome and transcriptome analysis form multi-site samples form ovarian cancer patients to identify preferentially expressed alleles. 43 genes shared across all patients presented significant allele variants. Patients clustered together but every sample and site clustered independently at the variant level. Most genes seemed site-specific but there were similar pathways in the primary and metastatic sites. Preferentially expressed alleles could act as cancer drivers and therefore they can constitute a new therapeutic target (PLOS Genetics under final review).

Le mésothéliome est une tumeur maligne rare des séreuses, au pronostic sombre, dont le facteur de risque principal connu est l’exposition à l’amiante. Il se déclare avec un temps de latence d’environ 30 ans après le début de l’exposition, atteint principalement la plèvre et touche majoritairement les hommes. L’analyse de cette pathologie, reconnue comme une maladie professionnelle et pour laquelle une Déclaration Obligatoire de maladie a été instituée en janvier 2012, s’est focalisée jusqu’alors essentiellement sur l’homme, tant sur le plan épidémiologique que sur le plan biologique. Il apparaît pourtant dans la littérature internationale des différences notables par sexe.Ces constations posent la question d’investiguer d’autres facteurs de risque, en particulier l’hypothèse d’une prédisposition génétique, les mécanismes biologiques intervenant dans les voies de la carcinogenèse du mésothéliome étant partiellement connus. Ceci incite à étudier les facteurs épidémiologiques, cliniques, biologiques et immunohistochimiques, prédisposant chez la femme au développement du mésothéliome pleural et péritonéal, et d’évaluer leurs impacts pronostiques, à partir des cas diagnostiqués entre 1998 et 2013, issus de la plus importante base de données française. Elle incite également à établir un état des lieux épidémiologique actualisé par sexe en France pour le mésothéliome pleural et péritonéal ; ces données étant inexistantes pour la France pour le péritoine. / Mesothelioma is a rare malignant serous tumor with a poor prognosis of which asbestos exposure is the major known risk factor. It occurs with a latent period about 30 years after exposure, reaches mainly the pleura and affects mainly the men. The study of this pathology, recognized as an occupationnal disease and for which a Mandatory Declaration of Disease was introduced in January 2012, focused until then mainly on men, both epidemiologically and biologically. However, there are significant gender differences in the international literature.These results raise the question of investigating other risk factors, in particular the hypothesis of genetic predisposition, the biological mechanisms involved in mesothelioma carcinogenesis pathways being partially known. This encourages the study of epidemiological, clinical, biological and immunohistochemical factors predisposing women to the development of pleural and peritoneal mesothelioma, and to evaluate their prognostic impacts, based on cases diagnosed between 1980 and 2015, from the largest French database. It also encourages the establishment of an updated epidemiological inventory by gender in France for pleural and peritoneal mesothelioma; these data are non-existent for peritoneum.

Les cancers primitifs du péritoine ont une incidence qui varie de 1 à 2 cas/an/1 000 000 d'habitants selon les types. Leur diagnostic et leur prise en charge sont complexes et exigent des spécificités de moyens et de compétences. Dans le cadre du plan cancer, le réseau national de prise en charge des tumeurs rares du péritoine (RENAPE) s'est structuré autour de centres experts et de missions transversales pour garantir à chaque patient, l'accès à l'expertise médicale et diagnostique. Après une revue de la littérature sur l'épidémiologie de ces cancers et leurs caractéristiques de prise en charge, l'objectif de ce travail est d'évaluer l'impact de l'organisation du réseau RENAPE, et de ses actions mises en œuvre, pour améliorer le parcours de soins des patients et favoriser l'évolution des pratiques dans la prise en charge de ces cancers. Une première étude, menée sur une cohorte de mésothéliomes péritonéaux, démontre l'apport de l'organisation RENAPE sur la diminution des délais de prise en charge thérapeutique. Une seconde étude rapporte les actions mises en œuvre par le réseau pour standardiser et homogénéiser les procédures chirurgicales et approches thérapeutiques. Une troisième étude présente les caractéristiques épidémiologiques de la population issue de l'observatoire mis en place au sein du réseau. Enfin, une quatrième étude analyse la distribution spatiale des patients pris en charge au sein du réseau et évalue l'impact de facteurs socio-économiques sur l'incidence des mésothéliomes péritonéaux. En s'appuyant sur une dynamique de réseau, l'organisation RENAPE a permis de structurer une filière de référence qui intègre une approche multidisciplinaire / Rare peritoneal malignancies (RPM) are extremely rare with annual incidence of 1 to 2 case/1,000,000 of the population per year depending types. Diagnostic and therapeutic management are complex and need specialized clinical skills associated to specific technical platforms. As part of the French cancer plan the national network for the treatment of rare peritoneal malignancies (RENAPE) has been organized including expert centres and cross-disciplinary healthcare issues to allow the patients to access to clinical expertise. After literature review of epidemiological data, the aim of this work is to evaluate the impact of the RENAPE healthcare organization on the clinical pathways of patients and to support the development of clinical practices in the management of RPM. A first study demonstrated the benefit of the RENAPE network to reduce the therapeutic management delays in cohort of peritoneal mesothelioma (PM). Then a second work reports the RENAPE initiative to standardize and homogenize the surgical procedures and therapeutic approach. A next study describes the epidemiological characteristic of the population from the RENAPE registry. Finally a fourth study analyzes the geographical distribution of RENAPE cohort and to evaluate the impact of the socioeconomic factors on the PM incidence. Based on the network approach, the RENAPE organization succeeded to structure a healthcare system with multidisciplinary integrated approach