Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1184422 bytes, checksum: 56521c8dc1a4b653a33439e6a3669b8c (MD5) Previous issue date: 2010-12-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The scientific community has great interest in synthetic heterocyclic compounds because of the possibilities that these compounds contain several different biological properties. The structural changes in the imidazolidine ring may modify its chemical and physical properties, and produce biological effects with a variety of useful applications. The aim of this study was to obtain a series of hydantoins with biological activities, in which 16 derivatives synthesized. The compounds were obtained in three stages: first, we made the reaction of sodium cyanide, ammonium chloride and aromatic aldehydes in order to be replaced, followed by acid hydrolysis in order to create the Amino acids Derived of Glycine (Strecker synthesis). In the second stage, we made the reaction of the amino acids prepared with phenylisocyante and / or phenilisotiocianate followed by acid hydrolysis to form the imidazolidine derivatived and Thioimidazolidinics (HPA-03, HPA-04, HPA-05, HPA-08, HPA-09, HPA -10, 11- HPA, HPA-14). In the third and final stage, we made the reaction of the imidazolidine derivatives obtained with benzoyl chloride and / or 4-chloro benzoyl. We obtained the following compounds: IM-01, IM-02, IM-03, IM-04, IM-05, IM-06, MI-07 and MI-08. There was no any information in literature about these compounds. The structures of the synthesized compounds were characterized by the Infrared Absorption Spectroscopy and Nuclear Magnetic Resonance of Hydrogen and Carbon. Two compounds were analyzed in the central nervous system. The compound 5 - (4-etilfenil)-3-phenylimidazolidine- 2 , 4-dione (HPA-10) did not present any action in the central nervous system, and the compound 5 - (4-isopropyl)-3-phenyl-imidazolidine- 2,4-dione (HPA- 14) presented some action in the central nervous system. / A comunidade científica tem bastante interesse nos compostos heterocíclicos sintéticos devido às possibilidades existentes nesses compostos de apresentar várias propriedades biológicas diferentes. Modificações estruturais no anel imidazolidínico podem alterar suas propriedades químicas, físicas e produzir efeitos biológicos com uma grande variedade de aplicações úteis. O objetivo desse trabalho foi à obtenção de uma série de hidantoínas com atividades biológicas úteis, dezesseis derivados foram sintetizados. Os compostos foram obtidos em três etapas: na primeira, fez-se reagir cianeto de sódio, cloreto de amônio e aldeídos aromáticos para substituídos, seguido de hidrólise ácida para a formação dos aminoácidos derivados da glicina (síntese de Strecker). Na segunda etapa, fez-se a reação dos aminoácidos preparados com fenilisocianato e/ou fenilisotiocianato seguido de hidrólise ácida formando os derivados imidazolidínicos e tioimidazolilidínicos (HPA-03, HPA-04, HPA-05, HPA-08, HPA-09, HPA-10, HPA-11, HPA-14). Na terceira e ultima etapa fez-se a reação dos derivados imidazolidínicos obtidos com os cloretos de benzoíla e/ou 4-cloro benzoíla. Foram obtidos os seguintes compostos: IM-01, IM-02, IM-03, IM-04, IM-05, IM-06, IM-07 e IM-08. Não foram encontrados relatos na literatura sobre esses compostos. As estruturas dos compostos sintetizados foram caracterizadas através da espectroscopia de absorção no IV, de RMN de 1H e RMN de 13C. Dois compostos foram submetidos à análise no sistema nervoso central. O composto 5-(4-etilfenil)-3-fenil-imidazolidina-2,4-diona (HPA-10) não apresentou ação no sistema nervoso central, e o composto 5-(4-isopropil)-3-fenilimidazolidina- 2,4-diona (HPA-14) apresentou ação no sistema nervoso central.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-07-08T14:59:50Z No. of bitstreams: 1 danielatrivelatodasilveiradepaula.pdf: 1200045 bytes, checksum: f8ebaf5127aea71d80cdf654a3635613 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-13T16:33:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 danielatrivelatodasilveiradepaula.pdf: 1200045 bytes, checksum: f8ebaf5127aea71d80cdf654a3635613 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-13T16:33:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 danielatrivelatodasilveiradepaula.pdf: 1200045 bytes, checksum: f8ebaf5127aea71d80cdf654a3635613 (MD5) Previous issue date: 2012-02-15 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As leishmanioses são doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania e apresentam um amplo espectro de manifestações clínicas. São consideradas doenças tropicais negligenciadas e encontram-se presentes atualmente em 98 países, afetando 12 milhões de pessoas, com 2 milhões de novos casos por ano. O tratamento baseia-se principalmente na administração de antimoniais pentavalentes, que apresentam diversos problemas, incluindo alta toxicidade, efeitos adversos e o aparecimento de cepas resistentes. Diante deste fato é indiscutível a necessidade de novas drogas para a quimioterapia destas doenças. Neste sentido, o objetivo do trabalho consistiu na avaliação da atividade de compostos análogos de imidazolidinas e hexahidropirimidinas em diferentes espécies de Leishmania relacionadas à manifestações cutâneas. Foram testados 18 compostos, sendo nove análogos de imidazolidinas e nove de hexahidropirimidinas. Inicialmente os testes foram realizados em formas promastigotas de L. amazonensis, L. braziliensis e L. major e em macrófagos peritoneais de camundongos. A viabilidade destas células foi mensurada pelo método colorimétrico do MTT. Posteriormente, compostos com baixa toxicidade para macrófagos e efetiva atividade antipromastigota foram selecionados para os testes em amastigotas, cuja metodologia foi baseada na coloração por giemsa e contagem dos parasitos intracelulares. Nenhum dos compostos testados apresentou atividade citotóxica significativa para macrófagos. Dentre os análogos de imidazolidinas, cinco apresentaram atividade efetiva em formas promastigotas de Leishmania, com CI50 variando de 6,18 a 34,93 μM. Os compostos 2 e 3 foram os que apresentaram maior atividade antipromastigota e antiamastigota em Leishmania, sendo o composto 2, que possui uma diamina, o mais ativo. Para os análogos de hexahidropirimidinas, promastigotas de L. major foram os únicos sensíveis com CI50 variando de 13,63 a 33,50 μM. Somente o composto 14 se mostrou ativo em formas intracelulares do parasito. Verificou-se nos compostos testados uma relação estrutura-atividade, bem como diferenças de sensibilidades entre as espécies de Leishmania e entre as formas promastigotas e amastigotas. Os análogos de imidazolidinas apresentaram CI50 das formas promastigotas e amastigotas próximos, sugerindo que o mecanismo de ação não depende da imunomodulação da célula hospedeira. Em relação às hexahidropirimidinas, o composto 14 não aumentou os níveis da produção do NO, indicando que o mecanismo de ação não ocorre via modulação de NO. De modo geral, o estudo mostrou que os compostos analisados possuem significativo potencial leishmanicida, embora mais pesquisas sejam necessárias, no sentido de se identificar o mecanismo de ação dos mesmos. / Leishmaniasis is a disease caused by protozoa of the genus Leishmania, presenting a broad spectrum of clinical manifestations. Nowadays it is present in 98 countries, affecting 12 million people, with 2 million new cases per year. The current treatment is based mainly on administration of pentavalent antimonials which have several problems, including high toxicity, adverse effects and the emergence of resistants strains. Given this fact, there is a clear need for development of new drugs for chemotherapy of these diseases. In this sense, the aims of this study were to assess the activity of imidazolidine and hexahydropyrimidine analogues compounds in different species of Leishmania which are related to cutaneous manifestations. Eighteen compounds were tested, nine imidazolidine analogues and nine hexahydropyrimidine analogues. Initially the tests were performed on promastigote forms of L. amazonensis, L. braziliensis and L. major and murine peritoneal macrophages. The viability of these cells was measured by the MTT colorimetric method. Subsequently, compounds with low toxicity for macrophages and effective antipromastigote activity were selected for the tests in amastigote forms, which methodology was based on Giemsa staining and counting of intracellular parasites. None of compounds showed significant cytotoxic activity for macrophages. Among the imidazolidine analogues, five showed effective activity in promastigotes of Leishmania, with IC50 ranging from 6.18 to 34.93 μM. The compounds 2 and 3 presented the highest activity for antipromastigote and antiamastigote assays, and the compound 2, with a diamine, was the most active. For hexahydropyrimidine analogues, only promastigotes of L. major were sensitive of the compounds, with IC50 ranging from 13.63 to 33.50 μM. Only the compound 14 showed activity on intracellular forms of the parasite. It was observed in the compounds tested a structure-activity relationship as well as differences in sensitivity between Leishmania species and promastigotes and amastigotes forms. The imidazolidine analogues showed a close IC50 for promastigote and amastigote forms, suggesting that their action mechanism action does not depend on immunomodulation of the host cell. Regarding hexahydropyrimidine analogues, the compound 14 did not increasead NO production, indicating that the action mechanism was unlikely to be due to NO modulation. In general, this study showed that the compounds studied have potential leishmanicidal activity, although more research are necessary, in order to identify the mechanism of action of these compounds.