Die vorliegende Habilitationsschrift faßt publizierte Ergebnisse zum Themenschwerpunkt der Immunszintigraphie mit Antigranulozyten-Antikörpern bzw. Antikörperfragmenten zur Entzündungsdiagnostik bei Problemindikationen und zur Knochenmarkszintigraphie zusammen. In der Diagnostik der subakuten Endokarditis und der Prothesenendokarditis ermöglichen Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper und die transösophageale Echokardiographie zusammen einen zuverlässigen Entzündungsnachweis auch bei denjenigen Patienten, bei denen jeweils eine der beiden Methoden versagt. Bei Patienten mit Fieber unbekannter Genese ist die Immunszintigraphie der Sonographie und dem CT im frühen Nachweis abdomineller Abszesse überlegen. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen stellt der szintigraphische Ausschluß entzündlicher Herde eine wichtige Information auf dem Weg zur Diagnose einer seronegativen Autoimmunerkrankung dar. Schließlich erlaubt die Immunszintigraphie mit differenzierter Betrachtung photopenischer Läsionen im hämopoetisch aktiven Knochenmark bei Patienten mit einer metastasierenden neoplastischen Erkrankung als Fieberursache einen frühen Nachweis maligner Knochenmarkherde. Für die Diagnostik entzündlicher Darmerkrankungen sind die immunszintigraphischen Verfahren mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper und mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab'-Fragment wegen bei beiden Methoden vorliegender unspezifischer Darmaktivität und fallweise beobachteter, falsch negativer Ergebnisse nicht geeignet. Bei Patienten mit Low-grade-Entzündungen der Knochen und Gelenke und vorangegangenen Gelenkoperationen weist die Immunszintigraphie mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab'-Fragment eine überaus hohe Sensitivität, jedoch geringe Spezifität auf. Der klinische Nutzen dieser Immunszintigraphie könnte im Nachweis oder Ausschluß einer Low-grade-Entzündung im untersuchten Gelenk bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder anderen, zeitgleich vorliegenden Entzündungen außerhalb des Gelenkes liegen. In der Knochenmarkdiagnostik mittels der Immunszintigraphie mit dem NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper wurde eine hoch signifikante inverse Korrelation des Uptake-Index mit dem Alter der Probanden festgestellt. Bei Patienten mit Panzytopenie war der Uptake-Index im Vergleich zum altersentsprechenden Normalkollektiv signifikant erniedrigt und wies eine hohe Trennschärfe gegenüber dem Normalbereich auf. Als Alternative zum NCA-95-Antigranulozyten-Antikörper untersuchten wir die Immunszintigraphie mit dem NCA-90-Antigranulozyten-Antikörper-Fab'-Fragment in der Knochenmarkdiagnostik. Das Verfahren gestattet jedoch nur eine qualitative, unvollständige Darstellung einiger Areale hämopoetisch aktiven Knochenmarks, während der Fab'-Knochenmark-Uptake-Index für die klinische Anwendung nicht brauchbar ist. / The present habilitation thesis summarises the author´s own published results on the thematic focus of immunoscintigraphy using antigranulocyte antibodies or antibody fragments for diagnosing infection in problematic indications and for bone marrow scintigraphy. In diagnosing subacute infective endocarditis and prosthetic valve endocarditis the combined application of both immunoscintigraphy using the NCA-95-antigranulocyte antibodies and transesophageal echocardiography reliably proves infection even in patients with negative results in one of the methods applied. In patients with fever of unknown origin immunoscintigraphy is superior to both sonography and CT in the early detection of abdominal abscesses. In patients suffering from autoimmune diseases the scintigraphic exclusion of infection is an important step towards verifying a serologically negative autoimmune disease. Finally, immunoscintigraphy with differentiated analysis of photopenic lesions in the haemopoietically active bone marrow allows an early detection of malignant marrow involvement in patients with metastasising neoplastic disease. Immunoscintigraphy with either NCA-95-antigranulocyte antibodies or NCA-90-antigranulocyte antibody Fab´-fragments is not suitable for diagnosing inflammatory bowel disease because of nonspecific bowel activity encountered in either method and because of falsely negative results observed occasionally. In patients with low-grade bone-and-joint infection and previous joint surgery immunoscintigraphy using the NCA-90-antigranulocyte antibody Fab´-fragment is highly sensitive but lacks specificity. The clinical benefit of this method might consist of proving or excluding low-grade infection in the investigated joint in patients suffering from rheumatoid arthritis or other, contemporaneous inflammation outside of the joint under investigation. In investigating bone marrow diseases with the help of immunoscintigraphy using NCA-95-antigranulocyte-antibodies a highly significant inverse correlation of the uptake index with patient age was observed. In patients with pancytopenia the uptake index was significantly lower than in an age-matched normal group and displayed a clear-cut differentiation from the normal uptake range. The NCA-90-antigranulocyte antibody Fab´-fragment was investigated as an alternative to the NCA-95-antigranulocyte-antibody in diagnosing bone marrow disease. However, this method allows just a qualitative, incomplete evaluation of certain bone marrow regions, while the Fab´ uptake index is not suitable for clinical use.

In einem komplexen tierexperimentellen Ansatz wurde das Potenzial der anti huCD4-Antikörper MAX16H5 und MAX12F6 zur Modulierung zellvermittelter Immun-reaktionen in vivo untersucht. Dafür kam ein mehrfach transgenes Mausmodell zur Anwendung, in dem das humane Zielmolekül und dessen physiologischer Ligand als Transgene exprimiert waren. Als T-Zell vermittelte Immunreaktion wurde eine Kon-taktreaktion (delayed type hypersensitivity, DTH) gegen DNFB etabliert und validiert. An der DTH wurde untersucht, ob und wie die verschiedenen Antikörper die Sen-sibilisierungs- und die Auslösungsphase beeinflussen. Die experimentellen Ergeb-nisse zeigen, dass die Antikörper epitop- und isotypabhängig die beiden Phasen der DTH unterschiedlich beeinflussen. Die Applikation der Antikörper während der Sensi-bilisierung führte zu einer unterschiedlich ausgeprägten Suppression der DTH. Dage-gen hatten sie gegensätzliche Effekte auf die Auslösung. Während nach MAX12F6-Behandlung eine stärkere und prolongierte DTH gemessen wurde, verlief die DTH-Reaktion nach MAX16H5-Applikation deutlich abgeschwächt. Mittels flowzytometri-scher Analysen konnte gezeigt werden, dass die Antikörper unterschiedliche Subpo-pulationen der T-Helferzellen depletieren. Darüber hinaus führte MAX16H5 offen-sichtlich zur Induktion regulatorischer T-Zellen. Die Daten erklären unterschiedliche Erfolge aus ersten klinischen Studien mit verschiedenen anti huCD4 Antikörpern. Auch eignet sich CD4 auch als diagnostisches Target zur in vivo Diagnostik T-Zell vermittelter Entzündungsreaktionen. Mit Antikörperfragmenten von MAX16H5 wurde ein immunszintigraphisches Verfahren entwickelt, das die spezifische Darstellung der mit der DTH einhergehenden Entzündungsreaktion ermöglicht.

In einem komplexen tierexperimentellen Ansatz wurde das Potenzial der anti huCD4-Antikörper MAX16H5 und MAX12F6 zur Modulierung zellvermittelter Immun-reaktionen in vivo untersucht. Dafür kam ein mehrfach transgenes Mausmodell zur Anwendung, in dem das humane Zielmolekül und dessen physiologischer Ligand als Transgene exprimiert waren. Als T-Zell vermittelte Immunreaktion wurde eine Kon-taktreaktion (delayed type hypersensitivity, DTH) gegen DNFB etabliert und validiert. An der DTH wurde untersucht, ob und wie die verschiedenen Antikörper die Sen-sibilisierungs- und die Auslösungsphase beeinflussen. Die experimentellen Ergeb-nisse zeigen, dass die Antikörper epitop- und isotypabhängig die beiden Phasen der DTH unterschiedlich beeinflussen. Die Applikation der Antikörper während der Sensi-bilisierung führte zu einer unterschiedlich ausgeprägten Suppression der DTH. Dage-gen hatten sie gegensätzliche Effekte auf die Auslösung. Während nach MAX12F6-Behandlung eine stärkere und prolongierte DTH gemessen wurde, verlief die DTH-Reaktion nach MAX16H5-Applikation deutlich abgeschwächt. Mittels flowzytometri-scher Analysen konnte gezeigt werden, dass die Antikörper unterschiedliche Subpo-pulationen der T-Helferzellen depletieren. Darüber hinaus führte MAX16H5 offen-sichtlich zur Induktion regulatorischer T-Zellen. Die Daten erklären unterschiedliche Erfolge aus ersten klinischen Studien mit verschiedenen anti huCD4 Antikörpern. Auch eignet sich CD4 auch als diagnostisches Target zur in vivo Diagnostik T-Zell vermittelter Entzündungsreaktionen. Mit Antikörperfragmenten von MAX16H5 wurde ein immunszintigraphisches Verfahren entwickelt, das die spezifische Darstellung der mit der DTH einhergehenden Entzündungsreaktion ermöglicht.