Η υδροχλωρική δονεπεζίλη (Donepezil.HCl, DPZ) είναι ένα φάρμακο που λαμβάνεται για τη θεραπεία της νόσου Altzheimer. Δρα ως ανασολέας της ακετυλοχοληστερινάσης, ενός ενζύμου υπεύθυνου για την καταστροφή του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη, αυξάνοντας το ποσό της ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο. Παρουσιάζει διάφορες κρυσταλλικές μορφές, συμπεριλαμβανομένων δύο ένυδρων, καθώς και μια άμορφη φάση. Τα δισκία Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης λαμβάνονται από το στόμα και μπορεί να αποθηκευθούν για κάποιο χρονικό διάστημα πριν χρησιμοποιηθούν. Τα δισκία DPZ ισχύος 10 mg περιέχουν 3.6 % API, ενώ στις περιπτώσεις όπου λαμβάνει χώρα πολυμορφική μετατροπή, η επιμέρους περιεκτικότητα κάθε πολυμόρφου είναι ακόμα μικρότερη. Η ταυτοποίηση και ποσοτική ανάλυση των πολυμόρφων ή ένυδρων μορφών είναι δυνατή μόνο με τη χρήση περίθλασης ακτίνων Χ και δονητικών φασματοσκοπικών τεχνικών. Λόγω του μικρού ποσοστού της δραστικής ουσίας στα δισκία και της πιθανής παρουσίας περισσοτέρων του ενός πολυμόρφου αλλά και του μεγάλου σχετικά ορίου ανίχνευσης αυτών των τεχνικών η ταυτοποίηση και ποσοτική ανάλυση είναι μια αναλυτική πρόκληση. Στην παρούσα εργασία έγινε προσπάθεια ταυτοποίησης των κρυσταλλικών μορφών του DPZ σε δισκία και έλεγχος της σταθερότητάς τους μετά από διάφορες διαδικασίες παρασκευής των δισκίων, καθώς και μετά από αποθήκευση σε διάφορες συνθήκες υγρασίας και θερμοκρασίας, χρησιμοποιώντας τις πειραματικές τεχνικές XRD, FT-IR και FT-Raman. Παρατηρήθηκε ότι η προέλευση του API, οι συνθήκες αποθήκευσης και κυρίως η μέθοδος παρασκευής των δισκίων επηρεάζουν τη σταθερότητα των φαρμακευτικών σκευασμάτων. Με στόχο τη διερεύνηση της δυνατότητας ανάπτυξης ποσοτικών αναλυτικών μεθόδων προσδιορισμού των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ σε δισκία, οι παραπάνω τεχνικές χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των ορίων ανίχνευσης των δύο πολυμόρφων (0.35% κ.β. για το πολύμορφο Ι και 0.44 % κ.β. για το πολύμορφο ΙΙΙ με την τεχνική Raman, 0.95% κ.β. για το πολύμορφο Ι και 1.3 % κ.β. για το πολύμορφο ΙΙΙ με την τεχνική XRD, 1.2% κ.β. για τη μορφή Ι και 1.0 % κ.β. για τη μορφή ΙΙΙ με την τεχνική IR, όπως προέκυψαν μετά από στατιστική επεξεργασία των πειραματικών δεδομένων των διαφόρων τεχνικών), καθώς και για τον ποσοτικό τους προσδιορισμό. Η τεχνική Raman φαίνεται να μπορεί χρησιμοποιηθεί για ποσοτική ανάλυση των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ σε δισκία, ενώ επιπλέον η ποσοτική μέθοδος που παρουσιάσθηκε εδώ είναι απλή και μη καταστροφική για τα δείγματα. Η μέθοδος XRD μπορεί πιθανόν να χρησιμοποιηθεί για την ποσοτική ανάλυση δισκίων DPZ, με μεγαλύτερο όμως σφάλμα σε σύγκριση με την τεχνική Raman, ενώ η μέθοδος FT-IR ATR, παρέχει τα λιγότερο καλά ποσοτικά αποτελέσματα, ακόμα και στην περίπτωση που το δισκίο περιέχει αποκλειστικά το ένα από τα δύο πολύμορφα. Τέλος, με στόχο την ερμηνεία των φασμάτων δόνησης που καταγράφησαν στην παρούσα εργασία, υπολογίστηκαν η σταθερή δομή του μορίου της Δονεπεζίλης και της ένυδρης Δονεπεζίλης (με ένα μόριο νερού ανά μόριο Δονεπεζίλης) και τα φάσματα δόνησης (IR και Raman) με τις μεθόδους Hartree-Fock ab-initio και DFT (Density Functional Theory) και χρήση του υπολογιστικού πακέτου Gaussian09. / Donepezil hydrochloride (DPZ) is a medication used to treat Altzheimer’s disease. It acts as an inhibitor of acetylcholisterinase, an enzyme responsible for the destruction of the neurotransmitter acetylcholine, thus increasing the level of acetylcholine in the brain. As most of the pharmaceutical solids, DPZ exhibits polymorphism. Donepezil hydrochloride has different crystalline forms, including two hydrates, as well as an amorphous phase. DPZ is available for oral administration in tablets which can be stored for some time before use. In the present study, an effort was made to identify the crystal form of DPZ in tablets, as well as to test its stability against time, temperature and humidity, after various manufacturing processes, using XRD, FT-IR and FT-Raman techniques. The data showed that the origin of the API, the storing conditions and mainly the manufacturing process of the tablets affect the stability of the API. Quantitative determination of polymorphs I and III of DPZ in tablets was also attempted using the above experimental methods. Calibration models were constructed and applied in DPZ tablets. The detection limits of polymorphs I and III of DPZ for each technique, derived after statistical treatment of the experimental data, were calculated. Raman spectroscopy exhibited the lower detection limit (0.35 weigh % for polymorph Ι and 0.44 % weigh % for polymorph ΙΙΙ) compared with XRD (0.95% weigh % for polymorph Ι and 1.3 % weigh % for polymorph ΙΙΙ) and IR spectroscopy (1.2% weigh % for polymorph Ι and 1.0 % weigh % for polymorph ΙΙΙ). The data suggest that Raman spectroscopy could be applied to quantify polymorphs I and III in DPZ tablets; moreover, the Raman quantitative method presented in this work is simple and non-destructive for the tablets. The application of the X ray diffraction method for the quantitative analysis of polymorphs I and III in tablets yielded larger errors compared with Raman spectroscopy, while the FT-IR ATR technique yielded poor quantitative results, even in the case that only one polymorph was present in DPZ tablets. Finaly, in order to facilitate the assignment of the vibrational spectra recorded in this study, the optimized structure and the vibrational spectra (IR and Raman) of Donepezil and Donepezil hydrate (Donepezil:H20 = 1:1) molecules were calculated at the Hartree-Fock and DFT (Density Functional Theory) level of theory using the Gaussian 09 program package. The weigh % of the API in the tablets containing 10 mg of DPZ is 3.6 %. In cases where two or more polymorphs are present, the weigh % of each polymorphic form is lower. The difficulty in the identification and quantification of the crystal phase of DPZ is stemming from the small percentage of the API in the tablets, the considerable overlapping of DPZ XRPD patterns and IR and Raman spectra of the polymorphs and the excipients and the availability of various polymorphs.

Εξαιτίας των πολλών εφαρμογών του καδμίου στη βιομηχανία αλλά και των ταυτόχρονα τοξικών ιδιοτήτων του στα έμβια όντα, η απομάκρυνση του Cd(II) από υδατικά απόβλητα είναι σήμερα ένα ενδιαφέρον θέμα έρευνας στην Περιβαλλοντική Χημεία. Η υγρή εκχύλιση (εκχύλιση με διαλύτη) είναι μια αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση του Cd(II) από διαλύματα που περιέχουν ιόντα χλωριδίων, θειικά ή φωσφορικά διαλύματα. Κατά την υγρή εκχύλιση το μεταλλοϊόν συμπλοκοποιείται με έναν οργανικό υποκαταστάτη σχηματίζοντας ένα χημικό είδος που μεταφέρεται από την υδατική στην οργανική φάση σε ένα διφασικό σύστημα. Αναφέρθηκε πρόσφατα ότι το κάδμιο(II) μπορεί να εκχυλιστεί από μέσα που περιέχουν ιόντα χλωριδίων ή ιόντα χλωριδίων/νιτρικών χρησιμοποιώντας δύο 2-πυρίδυλο κετονοξίμες, και συγκεκριμένα την 1-(2-πυριδυλο)-δεκατρια-1-όνη οξίμη (2PC12) και την 1-(2-πυριδυλο)-δεκαπεντε-1-όνη (2PC14), ως μέσα εκχύλισης. Ο στόχος αυτής της εργασίας είναι να μοντελοποιήσει την φύση των χημικών ειδών που σχηματίζονται κατα την διαδικασία της υγρής εκχύλισης του Cd(II) χρησιμοποιώντας 2-πυρίδυλο κετονοξίμες ως μέσα εκχύλισης. Έτσι μελετήσαμε τις αντιδράσεις διαφόρων πηγών Cd(II) με 2-πυρίδυλο οξίμες ως υποκαταστάτες (Σχήμα I). Οι υποκαταστάτες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν οι 2-πυριδίνη αλδοξίμη (paoH), μέθυλο 2-πυρίδυλο κετονοξίμη (mepaoH), φαίνυλο 2-πυρίδυλο κετονοξίμη (phpaoH) και πυριδινη-2-αμιδοξίμη (ampaoH). Η συστηματική συνθετική μας διερεύνηση οδήγησε στα προϊόντα [CdI2(paoH)2] (1), [Cd(NO3)2(paoH)2] (2), [Cd(NO3)(H2O)(paoH)2](NO3) (3), [Cd(paoH)3](ClO4)2 (4), [Cd(pao)2(paoH)2] (5), [CdI2(mepaoH)2] (6), [Cd(NO3)2(mepaoH)2] (7), [Cd(O2CMe)2(mepaoH)2] (8), [CdCl2(phpaoH)2] (9), [Cd4Br8(phpaoH)4]n (10), [CdI2(phpaoH)2] (11), [Cd(NO3)2(phpaoH)2] (12), [Cd2(Ο2CMe)4(phpaoH)2]n (13), [CdCl2(ampaoH)2] (14), [CdBr2(ampaoH)2] (15), [CdI2(ampaoH)2] (16) και [Cd(NO3)2(ampaoH)2] (17). Οι μοριακές και κρυσταλλικές δομές των συμπλόκων προσδιορίστηκαν με κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ επί μονοκρυστάλλων των ενώσεων (Σχήμα II). Τα σύμπλοκα χαρακτηρίσθηκαν με στοιχειακές αναλύσεις και διάφορες φασματοσκοπικές μεθόδους (IR, Raman, NMR, Φωτοφωταύγεια). Τα φασματοσκοπικά δεδομένα μελετήθηκαν σε σχέση με τις γνωστές δομές των ενώσεων. Tα περισσότερα σύμπλοκα είναι μονοπυρηνικά. Οι ενώσεις 10 και 13 είναι 1D πολυμερή ένταξης. Τα μόρια paoH, mepaoH, phpaoH και ampaoH συμπεριφέρονται ως Ν(πυρίδυλο), Ν(οξιμικό)-διδοντικοί χηλικοί υποκαταστάτες. Τα ιόντα CdII στα σύμπλοκα είναι 6-, 7- και 8-ενταγμένα. Οι κρυσταλλικές δομές των περισσοτέρων συμπλόκων σταθεροποιούνται από δεσμούς Η. Τα περισσότερα σύμπλοκα διασπώνται στο DMSO, όπως προκύπτει από τα 1Η ΝΜR φάσματά τους. Τα σύμπλοκα 9, 14 και 12, 17 μοντελοποιούν τα χημικά είδη [CdCl2(μέσο εκχύλισης)2] και [Cd(NO3)2(μέσο εκχύλισης)2] που έχει προταθεί ότι σχηματίζονται κατά τη διαδικασία της υγρής εκχύλισης του Cd(II) με τη χρησιμοποίηση των 2PC12 και 2PC14 σε διαλύματα χλωριδίων και χλωριδίων/νιτρικών, αντίστοιχα. Με επιφύλαξη προτείνουμε ότι η ικανότητα των 2-πυρίδυλο κετοξιμών να απομακρύνουν Cd(II) από υδατικά απόβλητα οφείλεται στην ισχυρά χηλική φύση των μέσων εκχύλισης. / Because of the wide application of cadmium in various industrial facilities and its simultaneous toxic properties for organisms, the removal of Cd(II) from wastewater is a currently hot topic in environmental chemistry. Solvent extraction is an efficient method from the removal of Cd(II) from chloride, sulfate or phosphate solutions. Solvent extraction occurs when a metal ion is coordinated to an organic ligand to form a species that is transferred from the aqueous to the organic phase in a two-phase system. It has recently been reported that cadmium(II) can be extracted from chloride or chloride/nitrate media using two 2-pyridyl ketoximes, namely 1-(2-pyridyl)-trideca-1-one oxime (2PC12) and 1-(2-pyridyl)-pentadeca-one oxime (2PC14), as extractants and chloroform or hydracarbons as organic solvents [A. Parus, K. Wieszczycka, A. Olszanowski (2011) Hydrometallurgy, 105, 284]. The goal of this work is to model the nature of the chemical species that are formed during the solvent extraction of Cd(II) using 2-pyridyl ketoximes as extractants. Thus, we studied the reactions of various Cd(II) sources with 2-pyridyl oximes as ligands (Scheme I). The ligands used were 2-pyridine aldoxime (paoH), methyl 2-pyridyl ketoxime (mepaoH), phenyl 2-pyridyl ketoxime (phpaoH) and pyridine-2-amidoxime (ampaoH). Our systematic investigations gave the products [CdI2(paoH)2] (1), [Cd(NO3)2(paoH)2] (2), [Cd(NO3)(H2O)(paoH)2](NO3) (3), [Cd(paoH)3](ClO4)2 (4), [Cd(pao)2(paoH)2] (5), [CdI2(mepaoH)2] (6), [Cd(NO3)2(mepaoH)2] (7), [Cd(O2CMe)2(mepaoH)2] (8), [CdCl2(phpaoH)2] (9), [Cd4Br8(phpaoH)4]n (10), [CdI2(phpaoH)2] (11), [Cd(NO3)2(phpaoH)2] (12), [Cd2(Ο2CMe)4(phpaoH)2]n (13), [CdCl2(ampaoH)2] (14), [CdBr2(ampaoH)2] (15), [CdI2(ampaoH)2] (16) and [Cd(NO3)2(ampaoH)2] (17). The molecular and crystal structures of the complexes have been determined by single-crystal, X-ray crystallography (Scheme II). The complexes have been characterized by elemental analyses and various spectroscopic techniques (IR, Raman, NMR, Photoluminescence). The spectroscopic data are discussed in terms of the known structures. Most complexes are mononuclear. Compounds 10 and 13 are 1D coordination polymers. The paoH, mepaoH, phpaoH and ampaoH molecules behave as N(pyridyl), N(oxime)–bidentate chelating ligands. The CdII ions in the complexes are 6-, 7- and 8-coordinate. The crystal structures of most complexes are stabilized by H bonds. Most of the complexes decompose in DMSO, as evidenced by 1H NMR spectroscopy. Complexes 9, 14 and 12, 17 model the chemical species [CdCl2(extractant)2] and [Cd(NO3)2(extractant)2] that have been proposed to form during the solvent extraction of Cd(II) using 2PC12 and 2PC14 in chloride and dilute chloride/concentrated nitrate solutions, respectively. We tentatively propose that the ability of 2-pyridyl ketoximes to remove Cd(II) from wastewater is due to the strongly chelating nature of the extractants.

Ο αρχικός στόχος της εργασίας μας ήταν η παρασκευή ετερομεταλλικών συμπλόκων Cd(II)/Ln(III) [Ln=λανθανίδιο] για να μελετηθούν οι φωτοφυσικές τους ιδιότητες. Διάφορα συστήματα αντιδράσεων Cd(II)/Ln(III)/οργανικός υποκαταστάτης έδωσαν μόνο ομομεταλλικές ενώσεις Cd(II) ή Pr(III).Χρησιμοποιώντας διάφορα αντιδρώντα Cd(II) και Pr(NO3)3∙6H2O, παρασκευάστηκαν τα ακόλουθα σύμπλοκα: [CdCl2(PhpaoH)]n (1), [Cd(O2CMe)2(NH2paoH)2] (2), [Cd(ΝΟ3)2(tzpy)2] (3), [CdI2(tzpy)2] (4), [Pr(ΝΟ3)3(tzpy)2]∙tzpy (5∙tzpy), [Cd4(NO3)4{(py)2C(H)(O)}4] (6) [(py)2C(H)(O)- είναι το ανιόν της δι-2-πυρίδυλο μεθανόλης που σχηματίζεται in-situ από τη μεταλλο-υποβοηθούμενη αναγωγή της (py)2CO με MeOH κάτω από σολβοθερμικές συνθήκες], [Cd(ΝΟ3)2(aphz)2] (7), [CdI2(aphz)2]n (8), [Pr(ΝΟ3)3(aphz)2] (9), [CdI2(bphz)2] (10), [Cd(NO3)2(bzdhz)2] (11). Η αντίδραση του Pr(NO3)3∙6H2O με δύο ισοδύναμα bzdhz σε H2O/Me2CO οδήγησε στην απομόνωση της Ν,Ν’-δι-ισοπροπυλιδενε-βενζίλιο διυδραζόνη (L’). Οι δομές των ενώσεων 1-11 προσδιορίσθηκαν με κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ μονοκρυστάλλου. Όλα τα σύμπλοκα χαρακτηρίσθηκαν με φασματοσκοπία IR, και επιλεγμένες ενώσεις με τεχνικές RAMAN και 1H NMR. Τα φασματοσκοπικά δεδομένα εξετάζονται σε σχέση με τις γνωστές δομές των ενώσεων και των τρόπων ένταξης των υποκαταστατών.Πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στη Διπλωματική Εργασία συνιστούν συνεισφορά στη χημεία του καδμίου(ΙΙ) και του πρασεοδυμίου(ΙΙΙ), καθώς επίσης και στη χημεία ένταξης των οργανικών υποκαταστατών. / The original goal of this work was to prepare heterometallic Cd(II)/Ln(III) complexes (Ln=lanthanide) in order to study their photophysical properties. A variety of CdII/PrIII/organic ligand reaction schemes led to only homometallic Cd(II) or Pr(III) complexes.Employing various Cd(II) sources and Pr(NO3)3∙6H2O, as starting materials, the following complexes have been prepared: [CdCl2(PhpaoH)]n (1), [Cd(O2CMe)2(NH2paoH)2] (2), [Cd(ΝΟ3)2(tzpy)2] (3), [CdI2(tzpy)2] (4), [Pr(ΝΟ3)3(tzpy)2]∙tzpy (5∙tzpy), [Cd4(NO3)4{(py)2C(H)(O)}4] (6) [(py)2C(H)(O)- is the anion of di-2-pyridyl methanol formed in-situ by the metal ion-assisted reduction of (py)2CO in MeOH under solvothermal conditions], [Cd(ΝΟ3)2(aphz)2] (7), [CdI2(aphz)2]n (8), [Pr(ΝΟ3)3(aphz)2] (9), [CdI2(bphz)2] (10), [Cd(NO3)2(bzdhz)2] (11). The reaction of Pr(NO3)3∙6H2O and 2 equivalents of bzdhz in H2O/Me2CO led to the isolation of N,N’-di-isopropylidene-benzil dihydrazone (L’). The structures of 1-11 and L’ have been determined by single-crystal X-ray crystallography. All the complexes have been characterized by IR spectroscopy, and selected compounds by RAMAN and 1H NMR techniques. The spectroscopic data are discussed in terms of the known structures and the coordination modes of the ligands.We believe that our results contribute into the chemistry of cadmium(II) and the praseodymium(III), and into the coordination chemistry.