Introdução e objetivos: A ejaculação precoce é uma forma de disfunção sexual presente em 25,8% dos homens brasileiros. O objetivo do presente estudo é avaliar se a associação de tadalafila, um inibidor da fosfodiesterase-5 e fluoxetina, um inibidor da recaptação da serotonina em uma apresentação de liberação lenta, ambos tomados uma vez por semana, pode prolongar o tempo de latência da ejaculação em homens com ejaculação precoce. Pacientes e Métodos: Sessenta pacientes com ejaculação precoce e sem disfunção erétil foram avaliados. A idade média foi 45,5 anos de idade (desvio padrão +/- 9,6). O tempo médio de ejaculação antes do início do tratamento era 51,3 segundos (desvio padrão +/- 23 segundos) e não foi estatisticamente significativo entre os grupos (p=0,805). Foram distribuídos de forma aleatória e duplo-cega em 4 grupos, conforme a medicação recebida: (1) fluoxetina 90 mg e placebo, (2) tadalafila 20 mg e fluoxetina 90 mg, (3) tadalafila 20 mg e placebo, e (4) placebo com placebo. Antes de iniciar qualquer medicamento, os pacientes anotaram o tempo de latência para ejaculação com um mesmo cronômetro uma vez por semana, durante 3 semanas. À partir do início do uso dos medicamentos, os pacientes cronometraram o tempo em nove ocasiões, uma vez por semana. Foi usado fluoxetina 90 mg ou placebo semanalmente e tadalafila 20 mg ou placebo em um intervalo de até 36 horas da presumida relação sexual com parceira heterossexual regular. Os pacientes foram prospectivamente seguidos a cada 3 semanas durante 12 semanas. Resultados: A comparação dos grupos com análise de variância (ANOVA) unidirecional demonstrou diferença estatisticamente significativa no tempo de ejaculação após tratamento (p<0,001). O maior aumento em relação ao tempo basal foi observado no grupo que associou tadalafila 20 mg com fluoxetina 90 mg semanalmente (p<0,001). Reações adversas foram observadas, tendo sido toleradas e equivalentes entre os grupos usando princípio ativo. Conclusão: Tadalafila 20 mg utilizada em um período de 36 horas de atividade sexual associado com fluoxetina 90 mg de liberação lenta usada semanalmente, significativamente aumentou o tempo de latência de ejaculação em homens com ejaculação precoce, quando comparados com cada droga usada isoladamente, beneficiando esses pacientes sem a necessidade do uso diário de medicamentos. / Introduction and Objectives: Premature ejaculation is a sexual disorder present in 25.8% of brazilian men. The aim of the present study is to evaluate if the association of tadalafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor and fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor in a slow release presentation, both taken once a week, can prolong the intravaginal ejaculatory latency time (IELT) in men with premature ejaculation. Methods: Sixty patients with premature ejaculation and no erectile dysfunction were enrolled in the protocol. Mean age was 45.5 years (range 24 - 64 years, standard deviation +/- 9.6). They were randomly assigned in a double-blind manner into 4 groups to use the medications: (1) fluoxetine 90 mg and placebo, (2) tadalafil 20 mg and fluoxetine 90 mg, (3) tadalafil 20 mg and placebo, and (4) two different placebo capsules. Before starting any medication, each individual timed the IELT with a given stopwatch in 3 different days, and likewise weekly during the treatment period. Mean IELT before starting treatment was 51.3 seconds (sd: +/- 23 seconds), and was not different between groups (p=0.805). They took fluoxetine 90 mg or placebo once a week, and tadalafil 20 mg or placebo in a 36-hour frame of intended sexual intercourse with a regular heterosexual partner. Patients were prospectively followed every 3 weeks during a 12-week interval. Results: Comparison between groups with oneway ANOVA demonstrated a statistically significant difference in post-treatment IELT (p<0.001). The greatest increase in time from baseline IELT was observed in patients in the tadalafil plus fluoxetine group (p<0.001). Side effects were observed and tolerated, being equivalent in groups using active drugs. Conclusion: Tadalafil 20 mg taken in a 36-hour window for sexual intercourse associated with fluoxetine 90 mg in a slow release form taken weekly, significantly increased the intravaginal ejaculatory latency time from baseline in men with premature ejaculation, when compared to either drug taken solely, benefiting patients without the need to be medicated on a daily basis.

LINHARES, B.L Avaliação in vitro do efeito relaxante de inibidores de fosfodiesterases e agonista beta-adrenérgico em bexiga de camundongos utilizando modelo experimental de hiperatividade detrusora. 2016. 65 f. Dissertação (Mestrado Ciências Médico-Cirúrgicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará. Fortaleza, 2016. / Submitted by Luciene Oliveira (luciene@ufc.br) on 2017-06-27T16:31:56Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_bll.pdf: 2116968 bytes, checksum: 14aeab4af294ec57b668adf85753c334 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-06-28T11:40:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_bll.pdf: 2116968 bytes, checksum: 14aeab4af294ec57b668adf85753c334 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-28T11:40:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_dis_bll.pdf: 2116968 bytes, checksum: 14aeab4af294ec57b668adf85753c334 (MD5) Previous issue date: 2016-10-20 / Overactivity bladder syndrome has classically been treated with antimuscarinics. However, frequent adverse systemic effects have led to the search for new therapeutic options. β3- adrenoceptor (β3-AR) agonists relax the detrusor smooth muscle (DSM) by the adenylyl cyclase pathway, increasing cyclic adenosine monophosphate (cAMP). Rolipram, a selective type 4 phosphodiesterase inhibitor (IPDE4), elevates intracelular cAMP levels by supressing hydrolysis. Phosphodiesterase type 5 inhibitors (IPDE5), such as tadalafil, relax DSM by the nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway (NO/cGMP). It has been hypothesized that the inhibition of phophodiesterases could potentiate the relaxing effect of β3-AR agonists. The main objective of this study is to evaluate in vitro the effects of the combination of a β3-AR agonist with two different phosphodiesterase inhibitors (IPDE4 and IPDE5) in a experimental model of detrusor overactivity. The experiments were performed on bladder strips of mice and divided in two phases. The following drugs were used: BRL 37344 (β3-AR agonist), tadalafil (IPDE5) and rolipram (IPDE4). In the first phase, after potassium-induced contraction, strips isolated from naive mice were exposed to increasing concentrations of each study drug. In another series of experiments, prior to contraction, strips were incubated with either tadalafil or rolipram and then increasing concentrations of BRL 37344 were added. In the second phase, the same protocol was performed with animals treated with L-NAME for 30 days. Chronic L-NAME administration leads to detrusor overactivity by NO deprivation. Cumulative concentration-response curves were constructed. In the first phase, preincubation with tadalafil increased the relaxing response of BRL 37344 in two concentrations. Pretreatment with rolipram had no effect on the relaxation obtained with BRL 37344. In LNAME- treated mice, rolipram showed the best relaxation when compared to the other drugs. In these animals, rolipram increased the relaxing response of BRL 37344 in almost all concentrations, but no synergistic effect with tadalafil was observed. Phosphodiesterase inhibitors associated with the already proven effective β3-AR agonists may represent a new approach for patients with storage symptons. In our experimental model, the relaxing effect of the β3-AR agonist was potentiated by IPDE4 but not by IPDE5, suggesting cAMP plays an important role in DSM relaxation. Keywords: Detrusor smooth muscle. β3-adrenoceptor agonist. Phosphodiesterase inhibitors. / Tratamento da hiperatividade detrusora (HD) tem sido classicamente feito com antimuscarínicos. No entanto, seus frequentes efeitos adversos têm levado à procura por novas opções terapêuticas. Agonistas adrenérgicos beta-3 seletivos relaxam o músculo liso detrusor (MLD) através da via da adenilato ciclase, aumentando a adenosina monofosfato cíclica intracelular (AMPc). O rolipram, inibidor específico da fosfodiesterase tipo 4 (IPDE4), aumenta os níveis de AMPc, inibindo sua hidrólise. Inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (IPDE5), como a tadalafila, relaxam o MLD através da via do óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclico (NO/GMPc). Tem-se sugerido que o uso combinado dessas drogas pode levar a uma potencialização do efeito relaxante. O principal objetivo deste estudo é avaliar in vitro os efeitos da associação de um agonista adrenérgico beta-3 seletivo com dois diferentes inibidores de fosfodiesterases (IPDE4 e IPDE5) em um modelo experimental de hiperatividade detrusora. Os experimentos foram divididos em duas fases e realizados em banho de órgãos com fragmentos de bexiga de camundongos. As substâncias utilizadas foram o BRL 37344 (agonista adrenérgico beta-3 seletivo), tadalafila (IPDE5) e rolipram (IPDE4). Na primeira fase, os tecidos de animais sem tratamento prévio eram submetidos à exposição de concentrações crescentes de cada uma das drogas estudadas após contração com KCL. Foram também realizados experimentos em que os tecidos eram pré-incubados com tadalafila ou rolipram para posterior adição do beta-3 adrenérgico. Em uma segunda fase, foi realizado o mesmo protocolo experimental com animais tratados com L-NAME por 30 dias. L-NAME foi usado para causar experimentalmente HD nos camundongos pela depleção de NO. Foram construídas curvas concentração-resposta para cada um dos experimentos. Na primeira fase, a pré-incubação com tadalafila aumentou o efeito relaxante do BRL 37344 apenas em duas concentrações (p < 0,05). A pré-incubação com rolipram não aumentou o efeito relaxante do BRL 37344. Nos animais tratados com L-NAME, o rolipram apresentou o maior efeito relaxante quando comparadas as drogas isoladamente. Neste grupo de animais, o rolipram aumentou o efeito relaxante do BRL 37344 em praticamente todas as concentrações, enquanto não foi observado efeito aditivo com a tadalafila. Os inibidores das fosfodiesterases, associados aos já comprovadamente eficazes beta-3 agonistas, podem representar uma nova abordagem dos pacientes com sintomas de armazenamento. No modelo deste estudo, o IPDE4 potencializou o efeito relaxante do agonista adrenérgico beta-3 seletivo, o que não foi observado com o IPDE5, sugerindo um importante papel da via do AMPc no relaxamento do detrusor de camundongos.

Made available in DSpace on 2015-05-27T13:34:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 747.pdf: 10524070 bytes, checksum: 63a709d300bc2d5346c2615523f68418 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / O inibidor de fosfodiesterase-5 (PDE5), Sildenafil, é uma nova abordagem de tratamento oral para a hipertensão pulmonar. O esquema terapêutico envolve administração de doses elevadas diariamente e, até o momento, se desconhece a ação O inibidor de fosfodiesterase-5 (PDE5), Sildenafil, é uma nova abordagem de tratamento oral para a hipertensão pulmonar. O esquema terapêutico envolve a administração de doses elevadas diariamente e, até o momento, se desconhece a ação desta droga sobre células germinativas. Uma vez que as células de Leydig e células peritubulares apresentam a PDE5, este estudo foi conduzido para investigar os efeitos do tratamento crônico com Sildenafil sobre as células de Leydig e espermatozóides de camundongos. Após o ensaio experimental, células de Leydig e espermatozóides foram analisados por procedimentos morfológicos, imunocitoquímicos e moleculares, e a testosterona no soro foi avaliada por radioimunoensaio. Inúmeras alterações foram observadas após o tratamento. As células de Leydig apresentaram modificações ultra-estruturais, tais como REL vesicular, grandes vacúolos distribuídos no citoplasma, gotículas de lipídio claras, mitocôndrias dilatadas e círculos concêntricos de REL com vesículas na periferia, que são características típicas de células secretoras de esteróides ativadas. Os espermatozóides apresentaram mitocôndrias vacuolizadas. Um aumento na expressão da StAR, P450scc, testosterona, GCs, PKA e PKGI foi detectado nas células de Leydig. As sintases de óxido nítrico não foram detectadas nas células de Leydig pela técnica de western blot. Nos espermatozóides, a imunocitoquímica revelou uma diminuição na expressão da GCs e PKA, mas nenhuma alteração na marcação foi observada para a PKG. Nenhuma mudança significativa foi observada nos parâmetros de motilidade, viabilidade, integridade de acrossoma e DNA de espermatozóides. Adicionalmente, os níveis de testosterona no soro tornaram-se aumentados após quatro semanas de tratamento. Os resultados do presente estudo são consistentes com a hipótese de que a acumulação de GMPc, pela inibição da PDE5, e a ativação de suas vias dependentes estariam envolvidas na estimulação da biossíntese de androgênio e mudanças espermáticas. E testosterona no soro tornaram-se aumentados após quatro semanas de tratamento. Os resultados do presente estudo são consistentes com a hipótese de que a acumulação de GMPc, pela inibição da PDE5, e a ativação de suas vias dependentes estariam envolvidas na estimulação da biossíntese de androgênio e mudanças espermáticas

Introdução e objetivos: A ejaculação precoce é uma forma de disfunção sexual presente em 25,8% dos homens brasileiros. O objetivo do presente estudo é avaliar se a associação de tadalafila, um inibidor da fosfodiesterase-5 e fluoxetina, um inibidor da recaptação da serotonina em uma apresentação de liberação lenta, ambos tomados uma vez por semana, pode prolongar o tempo de latência da ejaculação em homens com ejaculação precoce. Pacientes e Métodos: Sessenta pacientes com ejaculação precoce e sem disfunção erétil foram avaliados. A idade média foi 45,5 anos de idade (desvio padrão +/- 9,6). O tempo médio de ejaculação antes do início do tratamento era 51,3 segundos (desvio padrão +/- 23 segundos) e não foi estatisticamente significativo entre os grupos (p=0,805). Foram distribuídos de forma aleatória e duplo-cega em 4 grupos, conforme a medicação recebida: (1) fluoxetina 90 mg e placebo, (2) tadalafila 20 mg e fluoxetina 90 mg, (3) tadalafila 20 mg e placebo, e (4) placebo com placebo. Antes de iniciar qualquer medicamento, os pacientes anotaram o tempo de latência para ejaculação com um mesmo cronômetro uma vez por semana, durante 3 semanas. À partir do início do uso dos medicamentos, os pacientes cronometraram o tempo em nove ocasiões, uma vez por semana. Foi usado fluoxetina 90 mg ou placebo semanalmente e tadalafila 20 mg ou placebo em um intervalo de até 36 horas da presumida relação sexual com parceira heterossexual regular. Os pacientes foram prospectivamente seguidos a cada 3 semanas durante 12 semanas. Resultados: A comparação dos grupos com análise de variância (ANOVA) unidirecional demonstrou diferença estatisticamente significativa no tempo de ejaculação após tratamento (p<0,001). O maior aumento em relação ao tempo basal foi observado no grupo que associou tadalafila 20 mg com fluoxetina 90 mg semanalmente (p<0,001). Reações adversas foram observadas, tendo sido toleradas e equivalentes entre os grupos usando princípio ativo. Conclusão: Tadalafila 20 mg utilizada em um período de 36 horas de atividade sexual associado com fluoxetina 90 mg de liberação lenta usada semanalmente, significativamente aumentou o tempo de latência de ejaculação em homens com ejaculação precoce, quando comparados com cada droga usada isoladamente, beneficiando esses pacientes sem a necessidade do uso diário de medicamentos. / Introduction and Objectives: Premature ejaculation is a sexual disorder present in 25.8% of brazilian men. The aim of the present study is to evaluate if the association of tadalafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor and fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor in a slow release presentation, both taken once a week, can prolong the intravaginal ejaculatory latency time (IELT) in men with premature ejaculation. Methods: Sixty patients with premature ejaculation and no erectile dysfunction were enrolled in the protocol. Mean age was 45.5 years (range 24 - 64 years, standard deviation +/- 9.6). They were randomly assigned in a double-blind manner into 4 groups to use the medications: (1) fluoxetine 90 mg and placebo, (2) tadalafil 20 mg and fluoxetine 90 mg, (3) tadalafil 20 mg and placebo, and (4) two different placebo capsules. Before starting any medication, each individual timed the IELT with a given stopwatch in 3 different days, and likewise weekly during the treatment period. Mean IELT before starting treatment was 51.3 seconds (sd: +/- 23 seconds), and was not different between groups (p=0.805). They took fluoxetine 90 mg or placebo once a week, and tadalafil 20 mg or placebo in a 36-hour frame of intended sexual intercourse with a regular heterosexual partner. Patients were prospectively followed every 3 weeks during a 12-week interval. Results: Comparison between groups with oneway ANOVA demonstrated a statistically significant difference in post-treatment IELT (p<0.001). The greatest increase in time from baseline IELT was observed in patients in the tadalafil plus fluoxetine group (p<0.001). Side effects were observed and tolerated, being equivalent in groups using active drugs. Conclusion: Tadalafil 20 mg taken in a 36-hour window for sexual intercourse associated with fluoxetine 90 mg in a slow release form taken weekly, significantly increased the intravaginal ejaculatory latency time from baseline in men with premature ejaculation, when compared to either drug taken solely, benefiting patients without the need to be medicated on a daily basis.

A necessidade de buscar novos tratamento para a Insuficiência Cardíaca (IC) crônica levanta o questionamento da eficácia e segurança de drogas que não foram adequadamente testadas ou que ainda não tiveram sua eficácia aceita pela comunidade científica. O sildenafil é um vasodilatador com potencial eficácia na redução da pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP), mas com pequenos estudos e sem demonstração de impacto em desfechos duros. Os diuréticos de alça são utilizados rotineiramente em pacientes com IC sem sinais de congestão e tal prática não está recomendada nas diretrizes terapêuticas, desconhecemos sua eficácia e segurança neste cenário. No intuito de elucidar estas questões, foram desenvolvidos I) revisão sistemática com metanálise para estudo uso de sildenafil. II) revisão sistemática com metanálise para estudo uso de diurético de alça, III) Delineamento e execução em andamento de ensaio clínico randomizado multicêntrico testando a retirada de diurético de alça. I e II) Métodos e resultados: Ambas revisões sistemáticas foram realizadas no Pubmed, Embase e Cochrane, e termos relacionados à insuficiência cardíaca crônica diurético de alça e sildenafil foram utilizados, respectivamente. Após avaliação de texto completo, apenas estudos em humanos foram incluídos na metanálise. A droga sildenafil foi avaliada em 9 estudos randomizados contra placebo e demonstrou redução de hospitalização (RR 0.29, 95% C.I 0.11 to 0.78) e melhora progressiva em parâmetros funcionais e hemodinâmicos O uso de diurético de alça foi testado em 7 ensaios clínicos e não mostrou significância em piora da função renal, distúrbio eletrolítico e mudança de peso. III) Métodos e resultados: Em um estudo duplo-cego randomizado, de não inferioridade, multicêntrico compara-se o a segurança e tolerabilidade da retirada de furosemida de pacientes com IC crônica e estável com disfunção ventricular. Com início da coleta em setembro de 2015, até o momento 96 pacientes foram randomizados. Conclusão: Quanto ao sildenafil, já temos evidências que apontam para um efeito benéfico e progressivo na melhora da capacidade funcional, perfil hemodinâmico e redução de hospitalização em pacientes com IC com disfunção ventricular e pressão da artéria pulmonar elevada A recomendação para uso de diurético de alça em pacientes estáveis com IC permanece uma incógnita e o ensaio clínico em andamento nos trará uma resposta de importante impacto clínico na tomada de decisão para manutenção do uso de diurético. / The challenges and promises of new treatments for chronic heart failure (CHF) raises the question of the efficacy and safety of drugs that have not been properly tested or that have not yet had their efficacy accepted by the scientific community. Sildenafil is a vasodilator with potential efficacy in reducing pulmonary artery systolic pressure (PSAP), but with small studies and no demonstration of impact on hard outcomes. Routinely, Loop diuretics are used in patients with HF without signs of congestion and such practice is not recommended in the therapeutic guidelines, we do not know its efficacy and safety in this scenario. In order to elucidate these questions, I) systematic review with meta-analysis were developed to study the use of sildenafil. II) systematic review with meta-analysis to study the use of loop diuretics, III) Design and execution in progress of a multicenter randomized clinical trial testing for loop diuretic withdrawal. I and II) Methods and results: Both systematic reviews were performed in PubMed, Embase and Cochrane, and terms related to chronic diuretic heart failure of the loop and sildenafil were used, respectively. After full-text evaluation, only human studies were included in the meta-analysis. The drug sildenafil was evaluated in 9 randomized placebo-controlled studies and demonstrated a reduction in hospitalization (RR 0.29, 95% CI 0.11 to 0.78) and progressive improvement in functional and hemodynamic parameters. The use of a loop diuretic was tested in 7 clinical trials and did not show significant deterioration in renal function, electrolyte disturbance and weight change. III. METHODS AND RESULTS: In a double-blind randomized, non-inferiority, multicenter study, the safety and tolerability of furosemide withdrawal from patients with chronic and stable HF with ventricular dysfunction were compared. Randomization started at September 2015, to the moment 96 patients were randomized. CONCLUSION: Regarding sildenafil, we already have evidence of a beneficial and time-related effect on the improvement of functional capacity, hemodynamic profile and reduction of hospitalization in patients with HF with ventricular dysfunction and elevated pulmonary artery pressure. The recommendation for the use of a loop diuretic in stable patients with HF remains an unknown and the ongoing clinical trial will provide us with an important clinical impact response in the decision making to maintain the use of diuretics.

Muitos pesquisadores têm procurado alternativas farmacológicas para diminuir a necrose em retalhos cutâneos isquêmicos. Nesta linha, tem ganho espaço a investigação dos inibidores da fosfodiesterase 5. Com uso difundido no tratamento da disfunção erétil, suas características farmacológicas e perfil de segurança permitem acreditar que possam ser usados também para este fim, de modo que testamos as drogas sildenafil e tadalafil. Esta última apresenta maior seletividade pela enzima fosfodiesterase 5 em relação a sildenafil, alterando o perfil de efeitos adversos, e tem como diferenciação uma maior meia vida. Neste trabalho foram operados 45 ratos Wistar submetidos a procedimento cirúrgico de retalho cutâneo dorsal medindo 10 x 2 cm, de base cefálica, conforme proposto por McFarlane, e divididos em 3 grupos de 15 que receberam os tratamentos por gavagem (administração por sondagem intra-gástrica). Para os ratos do grupo A foi administrado sildenafil 10 mg/kg/dose diluído em água destilada, formando 1 ml de solução, 12/12h; no grupo B foi administrado tadalafil 10 mg/kg/dose – solução de 1 ml - 1x dia, seguido por 1 ml de água destilada 12h após; no grupo C (grupo controle) foi administrado água destilada 1 ml 12/12h. Todos receberam doses administradas por gavage (intra-gástrico) com duração de 7 dias, após o que os animais foram sacrificados em câmara de CO2 e as peças submetidas a análise. Resultados: No momento da retirada das peças, sob medição direta na linha média, o percentual médio de necrose foi 41,8% (0-95,9%), sendo no grupo A 42,3% (23,2-68,1%), no grupo B 39,5% (0-56,1%) e no grupo C 43,5% (0-95,9%) (p=0,861); Na medição da linha média por anátomo-patologia, a necrose percentual média foi 44,6% (0-76%), sendo no grupo A 50,4% (29,3-76,3%), no grupo B 36,1% (0-64,8%) e no grupo C 47,3% (0-64,7%) (p=0,06). Os resultados foram então avaliados pela medição do percentual de área necrótica sobre área total das peças em imagens digitalizadas. O percentual de necrose médio foi 40,4% (0-69%), no grupo A 40,4% (22-69%), no grupo B 43,4% (0-54%) e no grupo C 46,5% (0-65%) (p=0,10). Os resultados não demonstraram diferença consistente entre os grupos. Conclusão: Não ficou evidenciado efeito dos fármacos sildenafil e tadalafil em diminuir a necrose cutânea no modelo proposto. / Several authors have been looking for a way of how to lessen cutaneous flap necrosis. Phosphodiesterase 5 inhibitors, currently marked for treatment of erectile disfunction, are a group of drugs with pharmacologic characteristics and profile of safety that makes it an alternative for that. Sildenafil and tadalafil were tested in this study. The last one has more specificity for phosphodiesterase 5, what gives a different profile of adverse effects, and does have a longer mid-life. For this propose, 45 Wistar rat were used and a McFarlane cephalic based flap was designed on the dorsum of the rat (10 x 2 cm). Rats were divided into 3 groups of 15 each one. Group A received sildenafil 10 mg/kg/dose 12/12h; group B received tadalafil 10 mg/kg/dose at morning and 1 ml of water at night (12 hours after); group C (control group) received water 1 ml 12/12 h. Drug administration was made by gavage (intra gastric), during 7 days long. After that, rats were sacrificed in a CO2 cam and flaps were taken for posterior analysis. Results: When flaps were taken, results of midline necrosis percent under direct view were: mean 41.8% (0-95.9), group A 42.3% (23.2-68.1%), group B 39.5% (0-56.1%), group C 43.5% (0-95.9%) (p=0.861); In anatomo-pathologic results, the mean percent necrosis was 44.6% (0-76%), and on group A 50.4% (29.3-76.3%), group B 36.1% (0-64.8%), group C 47.3% (0-64.7%) (p=0.06). Digital images of the flaps were analyzed by the ratio necrotic area/total area. Mean necrotic percent was 40.4% (0-69%), and on group A 40.4% (22-69%), on group B 43.4% (0-54%), on group C 46.5% (0-65%) (p=0.10). Results didn’t show consistent difference between groups. Conclusion: The use of sildenafil or tadalafil was not effective for treatment of ischemic flap on this model of research.

Muitos pesquisadores têm procurado alternativas farmacológicas para diminuir a necrose em retalhos cutâneos isquêmicos. Nesta linha, tem ganho espaço a investigação dos inibidores da fosfodiesterase 5. Com uso difundido no tratamento da disfunção erétil, suas características farmacológicas e perfil de segurança permitem acreditar que possam ser usados também para este fim, de modo que testamos as drogas sildenafil e tadalafil. Esta última apresenta maior seletividade pela enzima fosfodiesterase 5 em relação a sildenafil, alterando o perfil de efeitos adversos, e tem como diferenciação uma maior meia vida. Neste trabalho foram operados 45 ratos Wistar submetidos a procedimento cirúrgico de retalho cutâneo dorsal medindo 10 x 2 cm, de base cefálica, conforme proposto por McFarlane, e divididos em 3 grupos de 15 que receberam os tratamentos por gavagem (administração por sondagem intra-gástrica). Para os ratos do grupo A foi administrado sildenafil 10 mg/kg/dose diluído em água destilada, formando 1 ml de solução, 12/12h; no grupo B foi administrado tadalafil 10 mg/kg/dose – solução de 1 ml - 1x dia, seguido por 1 ml de água destilada 12h após; no grupo C (grupo controle) foi administrado água destilada 1 ml 12/12h. Todos receberam doses administradas por gavage (intra-gástrico) com duração de 7 dias, após o que os animais foram sacrificados em câmara de CO2 e as peças submetidas a análise. Resultados: No momento da retirada das peças, sob medição direta na linha média, o percentual médio de necrose foi 41,8% (0-95,9%), sendo no grupo A 42,3% (23,2-68,1%), no grupo B 39,5% (0-56,1%) e no grupo C 43,5% (0-95,9%) (p=0,861); Na medição da linha média por anátomo-patologia, a necrose percentual média foi 44,6% (0-76%), sendo no grupo A 50,4% (29,3-76,3%), no grupo B 36,1% (0-64,8%) e no grupo C 47,3% (0-64,7%) (p=0,06). Os resultados foram então avaliados pela medição do percentual de área necrótica sobre área total das peças em imagens digitalizadas. O percentual de necrose médio foi 40,4% (0-69%), no grupo A 40,4% (22-69%), no grupo B 43,4% (0-54%) e no grupo C 46,5% (0-65%) (p=0,10). Os resultados não demonstraram diferença consistente entre os grupos. Conclusão: Não ficou evidenciado efeito dos fármacos sildenafil e tadalafil em diminuir a necrose cutânea no modelo proposto. / Several authors have been looking for a way of how to lessen cutaneous flap necrosis. Phosphodiesterase 5 inhibitors, currently marked for treatment of erectile disfunction, are a group of drugs with pharmacologic characteristics and profile of safety that makes it an alternative for that. Sildenafil and tadalafil were tested in this study. The last one has more specificity for phosphodiesterase 5, what gives a different profile of adverse effects, and does have a longer mid-life. For this propose, 45 Wistar rat were used and a McFarlane cephalic based flap was designed on the dorsum of the rat (10 x 2 cm). Rats were divided into 3 groups of 15 each one. Group A received sildenafil 10 mg/kg/dose 12/12h; group B received tadalafil 10 mg/kg/dose at morning and 1 ml of water at night (12 hours after); group C (control group) received water 1 ml 12/12 h. Drug administration was made by gavage (intra gastric), during 7 days long. After that, rats were sacrificed in a CO2 cam and flaps were taken for posterior analysis. Results: When flaps were taken, results of midline necrosis percent under direct view were: mean 41.8% (0-95.9), group A 42.3% (23.2-68.1%), group B 39.5% (0-56.1%), group C 43.5% (0-95.9%) (p=0.861); In anatomo-pathologic results, the mean percent necrosis was 44.6% (0-76%), and on group A 50.4% (29.3-76.3%), group B 36.1% (0-64.8%), group C 47.3% (0-64.7%) (p=0.06). Digital images of the flaps were analyzed by the ratio necrotic area/total area. Mean necrotic percent was 40.4% (0-69%), and on group A 40.4% (22-69%), on group B 43.4% (0-54%), on group C 46.5% (0-65%) (p=0.10). Results didn’t show consistent difference between groups. Conclusion: The use of sildenafil or tadalafil was not effective for treatment of ischemic flap on this model of research.

A necessidade de buscar novos tratamento para a Insuficiência Cardíaca (IC) crônica levanta o questionamento da eficácia e segurança de drogas que não foram adequadamente testadas ou que ainda não tiveram sua eficácia aceita pela comunidade científica. O sildenafil é um vasodilatador com potencial eficácia na redução da pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP), mas com pequenos estudos e sem demonstração de impacto em desfechos duros. Os diuréticos de alça são utilizados rotineiramente em pacientes com IC sem sinais de congestão e tal prática não está recomendada nas diretrizes terapêuticas, desconhecemos sua eficácia e segurança neste cenário. No intuito de elucidar estas questões, foram desenvolvidos I) revisão sistemática com metanálise para estudo uso de sildenafil. II) revisão sistemática com metanálise para estudo uso de diurético de alça, III) Delineamento e execução em andamento de ensaio clínico randomizado multicêntrico testando a retirada de diurético de alça. I e II) Métodos e resultados: Ambas revisões sistemáticas foram realizadas no Pubmed, Embase e Cochrane, e termos relacionados à insuficiência cardíaca crônica diurético de alça e sildenafil foram utilizados, respectivamente. Após avaliação de texto completo, apenas estudos em humanos foram incluídos na metanálise. A droga sildenafil foi avaliada em 9 estudos randomizados contra placebo e demonstrou redução de hospitalização (RR 0.29, 95% C.I 0.11 to 0.78) e melhora progressiva em parâmetros funcionais e hemodinâmicos O uso de diurético de alça foi testado em 7 ensaios clínicos e não mostrou significância em piora da função renal, distúrbio eletrolítico e mudança de peso. III) Métodos e resultados: Em um estudo duplo-cego randomizado, de não inferioridade, multicêntrico compara-se o a segurança e tolerabilidade da retirada de furosemida de pacientes com IC crônica e estável com disfunção ventricular. Com início da coleta em setembro de 2015, até o momento 96 pacientes foram randomizados. Conclusão: Quanto ao sildenafil, já temos evidências que apontam para um efeito benéfico e progressivo na melhora da capacidade funcional, perfil hemodinâmico e redução de hospitalização em pacientes com IC com disfunção ventricular e pressão da artéria pulmonar elevada A recomendação para uso de diurético de alça em pacientes estáveis com IC permanece uma incógnita e o ensaio clínico em andamento nos trará uma resposta de importante impacto clínico na tomada de decisão para manutenção do uso de diurético. / The challenges and promises of new treatments for chronic heart failure (CHF) raises the question of the efficacy and safety of drugs that have not been properly tested or that have not yet had their efficacy accepted by the scientific community. Sildenafil is a vasodilator with potential efficacy in reducing pulmonary artery systolic pressure (PSAP), but with small studies and no demonstration of impact on hard outcomes. Routinely, Loop diuretics are used in patients with HF without signs of congestion and such practice is not recommended in the therapeutic guidelines, we do not know its efficacy and safety in this scenario. In order to elucidate these questions, I) systematic review with meta-analysis were developed to study the use of sildenafil. II) systematic review with meta-analysis to study the use of loop diuretics, III) Design and execution in progress of a multicenter randomized clinical trial testing for loop diuretic withdrawal. I and II) Methods and results: Both systematic reviews were performed in PubMed, Embase and Cochrane, and terms related to chronic diuretic heart failure of the loop and sildenafil were used, respectively. After full-text evaluation, only human studies were included in the meta-analysis. The drug sildenafil was evaluated in 9 randomized placebo-controlled studies and demonstrated a reduction in hospitalization (RR 0.29, 95% CI 0.11 to 0.78) and progressive improvement in functional and hemodynamic parameters. The use of a loop diuretic was tested in 7 clinical trials and did not show significant deterioration in renal function, electrolyte disturbance and weight change. III. METHODS AND RESULTS: In a double-blind randomized, non-inferiority, multicenter study, the safety and tolerability of furosemide withdrawal from patients with chronic and stable HF with ventricular dysfunction were compared. Randomization started at September 2015, to the moment 96 patients were randomized. CONCLUSION: Regarding sildenafil, we already have evidence of a beneficial and time-related effect on the improvement of functional capacity, hemodynamic profile and reduction of hospitalization in patients with HF with ventricular dysfunction and elevated pulmonary artery pressure. The recommendation for the use of a loop diuretic in stable patients with HF remains an unknown and the ongoing clinical trial will provide us with an important clinical impact response in the decision making to maintain the use of diuretics.

A necessidade de buscar novos tratamento para a Insuficiência Cardíaca (IC) crônica levanta o questionamento da eficácia e segurança de drogas que não foram adequadamente testadas ou que ainda não tiveram sua eficácia aceita pela comunidade científica. O sildenafil é um vasodilatador com potencial eficácia na redução da pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP), mas com pequenos estudos e sem demonstração de impacto em desfechos duros. Os diuréticos de alça são utilizados rotineiramente em pacientes com IC sem sinais de congestão e tal prática não está recomendada nas diretrizes terapêuticas, desconhecemos sua eficácia e segurança neste cenário. No intuito de elucidar estas questões, foram desenvolvidos I) revisão sistemática com metanálise para estudo uso de sildenafil. II) revisão sistemática com metanálise para estudo uso de diurético de alça, III) Delineamento e execução em andamento de ensaio clínico randomizado multicêntrico testando a retirada de diurético de alça. I e II) Métodos e resultados: Ambas revisões sistemáticas foram realizadas no Pubmed, Embase e Cochrane, e termos relacionados à insuficiência cardíaca crônica diurético de alça e sildenafil foram utilizados, respectivamente. Após avaliação de texto completo, apenas estudos em humanos foram incluídos na metanálise. A droga sildenafil foi avaliada em 9 estudos randomizados contra placebo e demonstrou redução de hospitalização (RR 0.29, 95% C.I 0.11 to 0.78) e melhora progressiva em parâmetros funcionais e hemodinâmicos O uso de diurético de alça foi testado em 7 ensaios clínicos e não mostrou significância em piora da função renal, distúrbio eletrolítico e mudança de peso. III) Métodos e resultados: Em um estudo duplo-cego randomizado, de não inferioridade, multicêntrico compara-se o a segurança e tolerabilidade da retirada de furosemida de pacientes com IC crônica e estável com disfunção ventricular. Com início da coleta em setembro de 2015, até o momento 96 pacientes foram randomizados. Conclusão: Quanto ao sildenafil, já temos evidências que apontam para um efeito benéfico e progressivo na melhora da capacidade funcional, perfil hemodinâmico e redução de hospitalização em pacientes com IC com disfunção ventricular e pressão da artéria pulmonar elevada A recomendação para uso de diurético de alça em pacientes estáveis com IC permanece uma incógnita e o ensaio clínico em andamento nos trará uma resposta de importante impacto clínico na tomada de decisão para manutenção do uso de diurético. / The challenges and promises of new treatments for chronic heart failure (CHF) raises the question of the efficacy and safety of drugs that have not been properly tested or that have not yet had their efficacy accepted by the scientific community. Sildenafil is a vasodilator with potential efficacy in reducing pulmonary artery systolic pressure (PSAP), but with small studies and no demonstration of impact on hard outcomes. Routinely, Loop diuretics are used in patients with HF without signs of congestion and such practice is not recommended in the therapeutic guidelines, we do not know its efficacy and safety in this scenario. In order to elucidate these questions, I) systematic review with meta-analysis were developed to study the use of sildenafil. II) systematic review with meta-analysis to study the use of loop diuretics, III) Design and execution in progress of a multicenter randomized clinical trial testing for loop diuretic withdrawal. I and II) Methods and results: Both systematic reviews were performed in PubMed, Embase and Cochrane, and terms related to chronic diuretic heart failure of the loop and sildenafil were used, respectively. After full-text evaluation, only human studies were included in the meta-analysis. The drug sildenafil was evaluated in 9 randomized placebo-controlled studies and demonstrated a reduction in hospitalization (RR 0.29, 95% CI 0.11 to 0.78) and progressive improvement in functional and hemodynamic parameters. The use of a loop diuretic was tested in 7 clinical trials and did not show significant deterioration in renal function, electrolyte disturbance and weight change. III. METHODS AND RESULTS: In a double-blind randomized, non-inferiority, multicenter study, the safety and tolerability of furosemide withdrawal from patients with chronic and stable HF with ventricular dysfunction were compared. Randomization started at September 2015, to the moment 96 patients were randomized. CONCLUSION: Regarding sildenafil, we already have evidence of a beneficial and time-related effect on the improvement of functional capacity, hemodynamic profile and reduction of hospitalization in patients with HF with ventricular dysfunction and elevated pulmonary artery pressure. The recommendation for the use of a loop diuretic in stable patients with HF remains an unknown and the ongoing clinical trial will provide us with an important clinical impact response in the decision making to maintain the use of diuretics.

Muitos pesquisadores têm procurado alternativas farmacológicas para diminuir a necrose em retalhos cutâneos isquêmicos. Nesta linha, tem ganho espaço a investigação dos inibidores da fosfodiesterase 5. Com uso difundido no tratamento da disfunção erétil, suas características farmacológicas e perfil de segurança permitem acreditar que possam ser usados também para este fim, de modo que testamos as drogas sildenafil e tadalafil. Esta última apresenta maior seletividade pela enzima fosfodiesterase 5 em relação a sildenafil, alterando o perfil de efeitos adversos, e tem como diferenciação uma maior meia vida. Neste trabalho foram operados 45 ratos Wistar submetidos a procedimento cirúrgico de retalho cutâneo dorsal medindo 10 x 2 cm, de base cefálica, conforme proposto por McFarlane, e divididos em 3 grupos de 15 que receberam os tratamentos por gavagem (administração por sondagem intra-gástrica). Para os ratos do grupo A foi administrado sildenafil 10 mg/kg/dose diluído em água destilada, formando 1 ml de solução, 12/12h; no grupo B foi administrado tadalafil 10 mg/kg/dose – solução de 1 ml - 1x dia, seguido por 1 ml de água destilada 12h após; no grupo C (grupo controle) foi administrado água destilada 1 ml 12/12h. Todos receberam doses administradas por gavage (intra-gástrico) com duração de 7 dias, após o que os animais foram sacrificados em câmara de CO2 e as peças submetidas a análise. Resultados: No momento da retirada das peças, sob medição direta na linha média, o percentual médio de necrose foi 41,8% (0-95,9%), sendo no grupo A 42,3% (23,2-68,1%), no grupo B 39,5% (0-56,1%) e no grupo C 43,5% (0-95,9%) (p=0,861); Na medição da linha média por anátomo-patologia, a necrose percentual média foi 44,6% (0-76%), sendo no grupo A 50,4% (29,3-76,3%), no grupo B 36,1% (0-64,8%) e no grupo C 47,3% (0-64,7%) (p=0,06). Os resultados foram então avaliados pela medição do percentual de área necrótica sobre área total das peças em imagens digitalizadas. O percentual de necrose médio foi 40,4% (0-69%), no grupo A 40,4% (22-69%), no grupo B 43,4% (0-54%) e no grupo C 46,5% (0-65%) (p=0,10). Os resultados não demonstraram diferença consistente entre os grupos. Conclusão: Não ficou evidenciado efeito dos fármacos sildenafil e tadalafil em diminuir a necrose cutânea no modelo proposto. / Several authors have been looking for a way of how to lessen cutaneous flap necrosis. Phosphodiesterase 5 inhibitors, currently marked for treatment of erectile disfunction, are a group of drugs with pharmacologic characteristics and profile of safety that makes it an alternative for that. Sildenafil and tadalafil were tested in this study. The last one has more specificity for phosphodiesterase 5, what gives a different profile of adverse effects, and does have a longer mid-life. For this propose, 45 Wistar rat were used and a McFarlane cephalic based flap was designed on the dorsum of the rat (10 x 2 cm). Rats were divided into 3 groups of 15 each one. Group A received sildenafil 10 mg/kg/dose 12/12h; group B received tadalafil 10 mg/kg/dose at morning and 1 ml of water at night (12 hours after); group C (control group) received water 1 ml 12/12 h. Drug administration was made by gavage (intra gastric), during 7 days long. After that, rats were sacrificed in a CO2 cam and flaps were taken for posterior analysis. Results: When flaps were taken, results of midline necrosis percent under direct view were: mean 41.8% (0-95.9), group A 42.3% (23.2-68.1%), group B 39.5% (0-56.1%), group C 43.5% (0-95.9%) (p=0.861); In anatomo-pathologic results, the mean percent necrosis was 44.6% (0-76%), and on group A 50.4% (29.3-76.3%), group B 36.1% (0-64.8%), group C 47.3% (0-64.7%) (p=0.06). Digital images of the flaps were analyzed by the ratio necrotic area/total area. Mean necrotic percent was 40.4% (0-69%), and on group A 40.4% (22-69%), on group B 43.4% (0-54%), on group C 46.5% (0-65%) (p=0.10). Results didn’t show consistent difference between groups. Conclusion: The use of sildenafil or tadalafil was not effective for treatment of ischemic flap on this model of research.