Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-22T13:44:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 226668.pdf: 1683482 bytes, checksum: 12704cd1628963a7b0b1ab2bf83cc3c0 (MD5) / O diéster 8-dimetilaminonaftil-1-metil fosfato (DANMEP) foi estudado como um modelo de catálise enzimática do tipo ácida geral intramolecular com a transferência do grupo fosforila, a partir da ruptura de uma ligação O-P, facilitada por um grupo +NH vizinho. As reações de hidrólise do DANMEP são consistentes com um mecanismo do tipo SN2(P), tanto na faixa de HCl>1 M, quanto na região de pH ácido. Na região de pH entre 1 e 7, o DANMEP se hidrolisa numa velocidade constante, com um fator catalítico de 2,56×106 a 60°C. Este efeito está associado à reação da forma íon dipolar do DANMEP, onde o grupo dimetilamônio (pKa2 = 7,06±0,06) atua como catalisador ácido geral. Na presença de HCl entre 1 e 12 M, há um efeito catalítico significativo, mostrando um valor de pKa1= -1,93±0,12 a 60ºC, que indica que a forma ácida do DANMEP é a espécie reativa nessa região de elevada acidez. Na reação entre a hidroxilamina e o DANMEP, a constante de velocidade é cerca de 70 vezes maior que a reação de hidrólise. Os cálculos realizados para investigação da geometria do DANMEP foram realizados com a combinação dos modelos implícito e explícito mostrando um diéster altamente estável. A comparação entre as estruturas do DANMEP e seu derivado monoéster (MANEP), otimizadas na presença de 15 moléculas de água, indicam que para o MANEP, o grupo fosforila tem uma estrutura de maior planaridade, o que deve favorecer uma reatividade maior desse éster se comparado ao DANMEP. Foi constatada a existência de um estado de transição, onde a quebra da ligação do grupo abandonador está consideravelmente adiantada e há um pequeno grau de formação de ligação (através do ataque de um óxido de amônio), numa configuração pentavalente. Este resultado é consistente com os dados cinéticos, os parâmetros termodinâmicos e os cálculos ab initio de orbitais moleculares, todos os quais se corroboram mutuamente.

CARVALHO, Raphael Farias de. Efeitos cistométricos da castração hormonal e administração diária de tadalafila em camundongos com hiperatividade detrusora induzida pela deficiência crônica de óxido nítrico. 2015. 49 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-15T13:32:43Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_rfcarvalho.pdf: 1061042 bytes, checksum: 5eba89dfef511fec69ce8e8878c6f79e (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-15T13:50:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_rfcarvalho.pdf: 1061042 bytes, checksum: 5eba89dfef511fec69ce8e8878c6f79e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-15T13:50:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_rfcarvalho.pdf: 1061042 bytes, checksum: 5eba89dfef511fec69ce8e8878c6f79e (MD5) Previous issue date: 2015 / Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) represents one of the most commonly complaints in male. Several voiding disorders can be involved in the pathogenesis of LUTS. Hipogonadism is a common and underdiagnosed disease in the aging male, usually presenting simultaneously with LUTS. The objective of this study was to evaluate the cystometric effects of chronic tadalafil administration in castrated mice with nitric oxide cronic deficiency. The results of tadalafil administration were compared in castrated mice (hypogonadics) and after testosterone replacement (eugonadics). A total of 42 mice were randomized to six groups. Group 1 (L-NAME): L-name (60mg/kg), which is an oxide-nitric sintethase inhibitor, was administrated in drinking water. Group 2 (DTAD): L-name (60mg/kg) + diluent of tadalafil (mannitol and xantane gum). Group 3 (TAD): L-name + daily tadalafil (4mg/kg). Group 4 (ORQ): L-name + orchiectomy. Group 5(ORQ+TAD): L-name + orchiectomy + tadalafil. Group 6 (TEST): L-name + ORQ + TAD + testosterone undecanoate SC single dose (100mg/kg). During cystometry after thirty days, five parameters were measured: number of non-voiding contractions before first micturition (NVC) and micturition frequency (FM). Threshold pressure (TP) and basal pressure (BP) were expressed as mmHg, volume threshold (VT) was expressed as mL. Statistical analysis were held with GraphPad Prism®, using analysis of variance (ANOVA) and Tukey’s tests. Normality distribution was held with Kolmogorov-smirnov test. Level of significance was 5% (P<0.05). Mean and standard desviation (SD) were analysed. TAD (1.28±1.89), ORQ(0.16±0.40), and TEST (1.14±1.21) Groups had lower number of NVC compared to L-name (5.42±4.11) Group; ORQ + TAD(1,5±1,64) and ORQ had similar NVC (F=4,24, p=0,0042). Frequency of micturition: TAD (1.12±0.38) and ORQ (0.60±0.23) Groups had lower FM compared to L-name Group (2.27±0.68); ORQ + TAD (0.75±0.28) and ORQ (0.60±0.23) had similar FM; TEST Group (2,74±0,56) had higher FM compared to ORQ, TAD e ORQ + TAD Groups (F=28,82, p<0,0001). Threshold pressure: TAD (27.57±7.41) and ORQ (27±5.51) Groups had lower TP compared to L-name (41.43±10.86); ORQ + TAD (32.17±7.27) and ORQ (27±5.51) had similar TP; TEST (42.14±6.09) had higher TP compared to ORQ (27±5.51) and TAD (27.57±7.41) Groups (F=5,78, p=0,0006). Basal pressure: TAD (18.71±3.94) and ORQ (13±10.94) Groups had lower BP compared to L-name (31.14±4.56); ORQ(13±10.94) and ORQ+TAD (19.83±3.25) had similar BP; TEST(28±5.83) had higher BP compared to ORQ (F=5,72, p=0,0006). There were no statistical diferences in volume threshold between groups. There were no diferences between DTAD and L-name in any parameter. In conclusion, Tadalafil and castration were equally effective reducing detrusor overactivity and relaxing urethra in mice with nitric oxide chronic deficiency. Co-treatment of testosterone with tadalafil to castrated rats improves frequency of micturition, basal pressure and threshold pressure when compared to castration alone, suggesting an androgen-dependent alternative pathway in smooth muscle contraction e relaxation. / Sintomas do trato urinário inferior (STUI) representam uma das queixas mais comuns em homens. Diferentes distúrbios da micção podem resultar em STUI. Hipogonadismo é uma doença comum e subdiagnosticada no idoso, podendo estar associado a STUI. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da administração crônica da Tadalafila em camundongos hipogonádicos com deficiência crônica de óxido nítrico através de estudo cistométrico in vivo. Para tanto, foi comparado a resposta da Tadalafila em animais castrados (hipogonádicos) e após reposição de testosterona (normogonádicos). Um total de quarenta e dois camundongos foram randomizados em seis grupos. Grupo 1(L-NAME): L-NAME (60mg/kg), que é um inibidor da síntese da óxido-nítrico sintase, foi administrado em água de beber. Grupo 2 (DTAD): L-NAME (60mg/kg) + diluente da Tadalafila (goma xantana e manitol). Grupo 3 (TAD): L-NAME (60mg/kg) + Tadalafila diário (4mg/kg). Grupo 4 (ORQ): L-NAME (60mg/kg) + orquiectomia. Grupo 5 (ORQ + TAD): L-NAME (60mg/kg) + orquiectomia + Tadalafila (4mg/kg). Grupo 6 (TEST): L-NAME (60mg/kg) + orquiectomia + Tadalafila (4mg/kg) + Undecilato de Testosterona SC (100mg/kg) em dose única. Após trinta dias, todos os animais foram submetidos a cistometria. Foram avaliados o número de contrações não-miccionais antes da primeira micção (NVC) e a frequência de micção (FM). Limiar de pressão (LP) e pressão basal (PB) foram medidos em mmHg, limiar de volume (LV) em ml. A avaliação estatística foi realizada com o software GraphPad Prism®, utilizando análise de variância (ANOVA) e teste de Tukey. A distribuição de normalidade foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Nível de significância utilizado foi de 5% (p<0,05). A média e o desvio-padrão (DP) foram mensurados. Os Grupos TAD (1.28±1.89), ORQ (0.16±0.40) e TEST (1.14±1.21) tiveram menor número de NVC comparados ao Grupo L-NAME (5.42±4.11); o Grupo ORQ + TAD (1.5±1.64) e ORQ (0.16±0.40) foram semelhantes neste parâmetro (F=4.24, p=0,0042). Com relação à frequência miccional, os Grupos TAD (1.12±0.38) e ORQ (0.60±0.23) tiveram menores médias que o Grupo L-NAME (2.27±0.68); os Grupos ORQ + TAD (0.75±0.28) e ORQ (0.60±0.23) tiveram FM semelhantes; o Grupo TEST (2.74±0.56) teve FM superior aos Grupos ORQ, TAD e ORQ + TAD (F=28.82, p<0.0001). Ao avaliar limiar de pressão, os Grupos TAD (27.57±7.41) e ORQ (27±5.51) tiveram médias inferiores ao Grupo L-NAME (41.43±10.86); ORQ + TAD (32.17±7.27) e ORQ (27±5.51) foram semelhantes entre si; o Grupo TEST (42.14±6.09) teve LP superior a ORQ (27±5.51) e TAD (F=5.78, p=0.0006). No que se refere à pressão basal, os Grupos TAD (18.71±3.94) e ORQ (13±10.94) tiveram médias inferiores ao L-NAME (31.14±4.56); ORQ(13±10.94) e ORQ+TAD (19.83±3.25) foram similares entre si; o Grupo TEST(28±5.83) teve média da PB superior ao ORQ (F=5,72, p=0,0006). Não houve diferença estatística entre os grupos com relação ao limiar de volume. Os Grupos DTAD e L-NAME foram semelhantes em todos os parâmetros. Em conclusão, a Tadalafila e a castração foram igualmente efetivos em reduzir a hiperatividade detrusora e relaxar a uretra em camundongos com deficiência crônica de óxido nítrico. A administração de testosterona e Tadalafila de forma combinada para camundongos castrados com deficiência crônica de óxido nítrico aumenta a frequência de micção, pressão basal e limiar de pressão em relação à castração isolada, sugerindo uma via alternativa andrógeno-dependente relacionada com contração e relaxamento do músculo liso.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química / Made available in DSpace on 2012-10-24T05:45:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 251887.pdf: 13161331 bytes, checksum: eb63c1fdaf2e945f50046b9e69c1177f (MD5) / As ribonucleases constituem enzimas que quebram o RNA eficientemente, mas sua forma de atuação ainda não é de consenso entre os pesquisadores. Neste trabalho estudou-se a reação de hidrólise do diéster de fosfato, BMIPP. Foi obtido um perfil de pH em forma de sino, indicando uma catálise bifuncional pela espécie reativa zwiteriônica. Sugere-se que o efeito catalítico observado para BMIPP (106) deve-se a uma catálise intramolecular básica do imidazol desprotonado sobre a água, simultânea a uma catálise intramolecular ácida do imidazol protonado, assistindo o grupo de saída. O efeito isotópico obtido e os parâmetros de ativação são consistentes com o mecanismo proposto. O diéster BMIPP forma como produtos o monóester correspondente (Me-IMPP) e o fenol (IMP) e, posteriormente, a hidrólise do monoéster Me-IMPP leva a um segundo equivalente do IMP. Através dos estudos de ESI-MS (MS) foi possível detectar todos os produtos da reação do BMIPP. Cálculos computacionais também foram realizados, e para a estrutura otimizada do estado de transição da reação do BMIPP com H2O, observou-se que a distância entre o oxigênio fenólico e o hidrogênio do imidazol protonado é característico de ligação de hidrogênio (1,7 Å), favorecendo uma catálise ácida intramolecular. Apesar do impedimento conformacional dos grupos metilas, BMIPP se mostrou um eficiente modelo bifuncional da ribonuclease.

Objetivo: Avaliar os efeitos da tadalafila, um inibidor da fosfodiesterase tipo 5, nos valores teciduais renais de malondialdeído (produto da lipoperoxidação celular), nos níveis séricos de uréia e creatinina e na histologia renal em suínos submetidos à isquemia-reperfusão renal em rim único. Material e métodos: Doze suínos Large-White foram submetidos à uninefrectomia seguida por isquemia-reperfusão renal contralateral e separados aleatoriamente em dois grupos com ou sem tratamento com tadalafila 20 mg via oral. Foram analisados os resultados de lipoeroxidação, histologia e função renal. Resultados: Os valores teciduais de Malondialdeído (MDA) foram significativamente superiores no grupo não tratado com tadalafila (p<0,05), quando comparados ao grupo de animais tratados com o fármaco. Houve diferença estatística nos estudos histológicos, tendo ocorrido mais vacuolização e infiltrado polimorfonuclear intersticial no grupo não tratado com tadalafila. Não houve diferença significativa nas dosagens séricas de uréia e creatinina. Conclusão: Nosso estudo sugere, pela primeira vez na literatura, que a tadalafila tem um efeito protetor na isquemia e reperfusão renal em suínos, como evidenciado pelos resultados da lipoperoxidação e pelos estudos histológicos.

REGADAS, R. P. Efeito da associação da tadalafila com a tansulosina no trato urinário inferior de ratos e de humanos. 2012. 73 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2012. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-24T15:34:48Z No. of bitstreams: 1 2012_tese_rpregadas.pdf: 1365090 bytes, checksum: 6485e4a8c68645d8acbc95a7b3e5c8a5 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-24T15:34:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_tese_rpregadas.pdf: 1365090 bytes, checksum: 6485e4a8c68645d8acbc95a7b3e5c8a5 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-24T15:34:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_tese_rpregadas.pdf: 1365090 bytes, checksum: 6485e4a8c68645d8acbc95a7b3e5c8a5 (MD5) Previous issue date: 2012-05-02 / Recently, it has been observed an association between BPH and ED. It was reported that patients with ED treated with inhibitory phosphodiesterase type 5 (IPDE5) improves erection and LUTS. The pathophysiology of lower urinary tract symptoms (LUTS) is not completely known, so it is necessary that clinical and experimental studies are made to clarify the mechanisms involved in its origin. However, despite the knowledge that there is improvement in LUTS, it is not known whether IPDE5 works during storage, emptying, or both. It is not yet known if the association IPDE5 with alpha blocker is better than its use alone or whether this association is safe. The aim of this study was to evaluate the safety of the combination of tamsulosin with daily tadalafil as well as its effect on lower urinary tract in human and rats by urodynamic study. Methods: it was an experimental study using rats with chronic bladder outlet obstruction induced by L-NAME and a randomized clinical trial, double-blind, placebo-controlled study. In the experimental study, the animals were divided into 05 groups. Group 1: six rats were treated without medication; Group 2: six rats were treated with L- NAME (60 mg/Kg/dia); Group 3: six rats were treated with L- NAME and tansulosin (1mg/kg); Group 4: seven rats were treated with L- NAME and tadalafil (5mg/kg); grupo 5: six rats were treated with L- NAME, tadalafil and Tansulosina. After thirty days of oral treatment, the animals underwent urodynamic study. The urodynamic variables were evaluated. In the filling phase: non-void contractions (NVC), volume threshold (VT), pressure threshold (TP) and in the voiding phase: peak pressure (PP), micturition frequency (FM), basal pressure (PB) and residual volume. In the clinical study, it was performed a randomized clinical trial, double-blind, placebo-controlled study during the period October 2010 to September 2011. All patients had LUTS associated with BPH and were evaluated with International Prostate Symptom Score (I-PSS) and urodynamic study at baseline and 30 days after treatment. Patients were separated into two groups: Group 1 (20 patients) - daily tadalafil 5mg and placebo and Group 2 (20 patients) tamsulosin 0.4 mg and tamsulosin 0.4 mg. Results: it was found that the animals in group 2 showed a significant increase in the frequency of detrusor contraction (p <0.05), frequency micturition cycles (p <0.05) and residual volume (p <0.01) when compared to group 1. Animals in group 3 showed a significant reduction of non-voiding contractions, when compared to group 2. The group 4 animals showed significant reduction in frequency of micturition cycles (p <0.05) and residual volume (p <0.05) compared to group 2. Animals in group 5 showed a significant reduction in non-voiding contractions (p <0.05), frequency of micturition cycles (p <0.05) and residual volume (p <0.01) compared to group 2. In the clinical study, the age of patients (p=0.19) and the average volume of the prostate (P=0.28) were similar. The association of tamsulosin with tadalafil 5mg was more effective in improving the total score of the I-PSS and voiding sub-score. But comparing the groups there is no difference between the storage sub-score, Quality of Life, maximum flow and detrusor pressure at maximum flow. There were no major side effect Conclusion: The combination of tamsulosin and tadalafil daily is safe and better than the isolated use of tamsulosin to treat patients with lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia and rats with chronic bladder outlet obstruction. / Recentemente, foi observado que pacientes com DE tratados com inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (IPDE5) melhoram não somente a ereção, mas também os sintomas do trato urinário inferior (STUI). A fisiopatologia dos STUI é desconhecida e há um número crescente de estudos que objetiva compreender suas bases fisiopatológicas. Entretanto, a despeito do conhecimento que existe sobre a melhora dos STUI, não se sabe se IPDE-5 atua durante o armazenamento, esvaziamento ou ambos. Não se tem conhecimento se a associação do IPDE-5 com alfabloqueador é melhor que o uso isolado e se esta associação é segura. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança da associação da tansulosina com tadalafila tomados diariamente, bem como seu efeito no trato urinário inferior de humanos e de ratos por meio de estudo urodinâmico Metodo: foi realizado um estudo experimental utilizando ratos com obstrução infra-vesical crônica, induzida por L-NAME e um estudo clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado durante o período de outubro de 2010 a janeiro de 2012. No estudo experimental, os animais foram distribuídos em 05 grupos; Grupo 1: seis ratos foram tratados sem medicação; Grupo 2: seis ratos foram tratados com L- NAME, na dose oral de 60 mg/Kg/dia; Grupo 3: seis ratos foram tratados com L- NAME e tansulosina (1mg/kg); Grupo 4: sete ratos foram tratados com L- NAME e tadalafila (5mg/kg); Grupo 5: seis ratos foram tratados com L- NAME, tadalafila e tansulosina. Após trinta dias de tratamento, os animais foram submetidos a estudo urodinâmico. As seguintes variáveis urodinâmicos foram avaliadas. Na fase de enchimento: freqüência de contrações não-miccionais (hiperatividade detrusora), limiar de volume (LV), limiar de pressão (LP) e na fase miccional: pressão de pico (PP), freqüência dos ciclos de micção por minuto (FM), pressão basal (PB) e volume residual. No estudo clínico, os pacientes foram distribuídos em dois grupos: Grupo 1 (20 pacientes) receberam dose diária de tansulosina 0,4mg e placebo e Grupo 2 (20 pacientes) receberam tansulosina 0,4mg e tadalafila 5mg, durante 30 dias. Foram avaliados com aplicação do International Prostate Score Symptom (IPSS) e com estudo urodinâmico antes e após o tratamento. Resultado: No estudo experimental, verificou-se que os animais do grupo 2 apresentaram aumento significativo das contrações não-micionais do detrusor (p < 0,05), na frequência de micção (p < 0,05) e no volume residual (p < 0,01), quando comparados ao grupo 1. Os animais do grupo 3 apresentaram redução significativa das contrações não miccionais, quando comparado ao grupo 2. Os animais do grupo 4 apresentaram redução significativa da freqüência de ciclos miccionais (p < 0,05) e do volume residual (p < 0,05), quando comparado ao grupo 2. Os animais do grupo 5 apresentaram redução significante das contrações não-miccionais (p < 0,05), da freqüência de ciclos miccionais (p < 0,05) e do volume residual (p < 0,01), quando comparado ao grupo 2. No estudo clínico, observou-se significativa melhora do IPSS e da qualidade de vida quando comparado com o Grupo 1 e da pressão detrusora no fluxo máximo no Grupo 1 quando comparado ao início do tratamento (p<0,001). Houve melhora significante das hiperatividades detrusoras e do fluxo máximo nos Grupos 1 e 2 quando comparado ao início do tratamento, porém não houve diferença quando feito comparação entre os grupos após o tratamento. Não foi observado nenhum efeito colateral importante Conclusão: a terapia combinada diária foi bem tolerada com pequena incidência de efeitos colaterais. Mostrou -se, tanto no estudo clínico quanto no experimental, melhor que o uso isolado de tansulosina para o tratamento dos sintomas do trato urinário inferior.

TEIXEIRA, Gisele Façanha Diógenes. Efeito do carbonato de lodenafil na consolidação de fraturas da diáfise femoral de ratos tratados com haste intramedular. 2010. 70 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-20T12:44:45Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_gfdteixeira.pdf: 1210408 bytes, checksum: 37facb2cee28b948ae143eb93b2c510b (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-20T12:45:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_gfdteixeira.pdf: 1210408 bytes, checksum: 37facb2cee28b948ae143eb93b2c510b (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-20T12:45:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_dis_gfdteixeira.pdf: 1210408 bytes, checksum: 37facb2cee28b948ae143eb93b2c510b (MD5) Previous issue date: 2010 / The study was to investigate the effects of Lodenafil Carbonate in the process of bone healing in femurs of rats with reduced Kirshner´s wire. The vascular factors are extremely important for the formation of callus. Lodenafil Carbonate cause vasodilatory effects, belongs to the group of selective phosphodiesterase type 5(PDE5) inhibitors, that enzyme inhibits cyclic guanosine monophosphate (GMPc) and relaxation of smooth muscles and are used to treat erectile dysfunction. It used 36 male rats, adult male rats, with the average weight of 300g. All animals underwent surgery in which fractures to the femoral shaft with a blunt guillotine. The animals were divided into 2 groups: lodenafil group, wich received oral doses of carbonate lodenafil (10mg/kg) and the control group. The animals were sacrificed at 7, 14 and 28 days postoperatively. There were two deaths, two false paths of the wire and three animals was not established fracture. Were performed radiographic studies with film mammography to analyze the optical density and area of callus, measured in mm ² and histological study, using samples stained with picrosirius red under microscope light polarization, to quantify formation of collagen type I and type III in the cortical region near the fracture and callus. The density of type I collagen in the cortical region of the femur near the fracture observed in group lodenafil was significantly lower than that observed in the control group at 28 days of bone (** P = 0.0028). The results are not consistent enough to say that this drug has an effect on bone healing. It was found that the carbonate lodenafil not influence the process of bone healing in femurs of rats with reduced wire Kirshner. / O objetivo do estudo foi verificar os efeitos do carbonato de lodenafil no processo de consolidação óssea nos fêmures de ratos reduzidos com fio de Kirshner. Os fatores vasculares são extremamente importantes para a formação do calo ósseo. O carbonato de lodenafil causa efeitos vasodilatadores, pertence ao grupo dos inibidores da fosfodiesterase seletiva para o tipo 5 (PDE5), enzima que hidrolisa monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). O GMPc induz o relaxamento da musculatura lisa, sendo utilizado no tratamento da disfunção erétil. Foram utilizados 36 ratos machos, adultos, da linhagem Wistar, com o peso médio de 300g. Todos os animais foram submetidos a cirurgia em que era realizada a fratura da diáfise femoral com uma guilhotina romba. Os animais foram divididos em 2 grupos: o grupo lodenafil, que recebeu, via oral, doses diárias de carbonato de lodenafil (10mg/kg) e o grupo controle. Os animais foram sacrificados com 7, 14 e 28 dias de pós-operatório. Houve duas mortes, dois falsos trajetos do fio e em três animais não foi estabelecida a fratura. Foram realizados estudo radiográfico com filme de mamógrafo para analisar a densidade óptica e área do calo ósseo, medida em mm² e estudo histológico, utilizando amostras coradas com picrosirius red sob a luz poralizada do microscópio, para quantificar a formação de colágeno tipo I e tipo III na região cortical próxima a fratura e no calo ósseo. A densidade de colágeno tipo I na região cortical do fêmur próximo à fratura verificada no grupo lodenafil foi significantemente menor que a observada no grupo controle com 28 dias de consolidação óssea (**P = 0,0028). Os resultados encontrados não são consistentes o suficiente para afirmar que este fármaco exerce algum efeito na consolidação óssea. Verificou-se que o Carbonato de lodenafil não influenciou no processo de consolidação óssea nos fêmures de ratos reduzidos com fio de Kirshner.

MORENO, Samuel Luz. Análise do efeito de inibidores de fosfodiesterase do tipo 5 em parâmetros urodinâmicos de camundongos utilizando modelo experimental de hiperatividade detrusora. 2014. 41 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-06-20T12:15:14Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_slmoreno.pdf: 1098685 bytes, checksum: dab3fb4df0c9a34ed0d45e0c502b9e37 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-06-20T12:15:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_slmoreno.pdf: 1098685 bytes, checksum: dab3fb4df0c9a34ed0d45e0c502b9e37 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-20T12:15:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_slmoreno.pdf: 1098685 bytes, checksum: dab3fb4df0c9a34ed0d45e0c502b9e37 (MD5) Previous issue date: 2014 / Erectile dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) secondary to Benign Prostate Hyperplasia (BPH) are two conditions with high prevalence in men, especially in older age groups. After demonstration of similar pathophysiological mechanisms, several randomized controlled trials showed improvement in urinary symptoms with the use of Phosphodyesterase 5 Inhibitors (PDE5-I). We studied Cystometric parameters of mice in an experimental model of detrusor overactivity secondary to chronic depletion of NO by administration of Nω-nitro-L-arginine methil esther hidrocrolide (L –NAME) in animals treated with Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil. Thirty-five mice were divided into 5 groups of 6 animals and one group of 5 (DTAD - Tadalafil diluent). All animals were treated for a period of 4 weeks. The groups received standard food and water, and one group received no further treatment (control). The other groups were treated with L-NAME alone, L- NAME + Sildenafil, L- NAME + Vardenafil, L -NAME + Tadalafil and L-NAME + DTAD. After treatment, the animals were anesthetized and cystometry was performed. The analysis of variance was used for evaluation of results. The group treated with sildenafil had fewer NVCs ( 2.16 ± 1.60 ) and lower BP ( 21.64 ± 4.63 ) , TP ( 22.56 ± 5.37 ) and MF ( 1.23 ± 0.26 ) compared to L -NAME . The group treated with Vardenafil also showed fewer NVCs (2.66 ± 2.06) and lower BP (21.87 ± 5.86) and MF (1.24 ± 0.30) compared to L -NAME. The group treated with Tadalafil had less NVCs (3.16 ± 1.47) and lower BP (20.61 ± 5.50), TP (25.45 ± 8.84) and MF (1.14 ± 0.31) relative to the L- NAME. The DTAD solution (xanthan gum and mannitol), used to optimize the dilution of Tadalafil, had only one parameter with significant difference compared to L –NAME, the MF (1.28 ± 0.16). There was no significant difference between Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil groups in any parameter evaluated. The PDE5-Is were effective in protecting animal bladder from deleterious effects caused by chronic depletion of NO by administration of L -NAME. There was no superiority of any drug tested against another. / A disfunção erétil e os sintomas miccionais por hiperplasia prostática benigna (HPB) são duas condições com elevada prevalência no homem, principalmente nas faixas etárias mais elevadas. A partir da demonstração de mecanismos fisiopatológicos semelhantes, diversos ensaios clínicos randomizados demonstraram a melhora dos sintomas miccionais com a utilização dos inibidores da fosfodiesterase do tipo 5 (IPDE5). Nesse estudo, avaliamos parâmetros cistométricos de camundongos em modelo experimental de hiperatividade detrusora secundária a depleção crônica de NO pela administração de Nω-nitro-L-arginina metil ester hidrocrolido (L-NAME) em animais tratados com Sildenafil, Vardenafil e Tadalafil. Foram utilizados 35 camundongos, divididos em 5 grupos de 6 animais e um grupo com 5 (diluente do Tadalafil- DTAD). Todos os animais foram submetidos a tratamento pelo período de 4 semanas. Os grupos receberam água e ração padrão, sendo que um grupo não recebeu tratamento adicional (Controle). Os outros grupos receberam tratamento com L-NAME isolado, L-NAME + Sildenafil, L-NAME + Vardenafil, L-NAME + Tadalafil e L-NAME + DTAD. Após o tratamento, os animais foram anestesiados e submetidos a cistometria. Para a avaliação dos resultados, utilizamos a análise da variância. O grupo tratado com Sildenafil teve menor número de Non-Voiding Contractions (NVCs) (2,16±1,60) e menores Pressão Basal (PB) (21,64±4,63), Pressão de Limiar (PL) (22,56±5,37) e Frequência de Micção (FM) (1,23±0,26) comparado ao L-NAME. O grupo tratado com Vardenafil também apresentou menor número de NVCs (2,66±2,06) e menores PB (21,87±5,86) e FM (1,24±0,30) comparado ao L-NAME. O grupo tratado com Tadalafil apresentou menos NVCs (3,16±1,47) e menores PB (20,61±5,50), PL (25,45±8,84) e FM (1,14±0,31) em relação ao L-NAME. A solução DTAD (goma xantana e manitol), utilizada para otimizar a diluição do Tadalafil, teve como único parâmetro com diferença significante em relação ao L-NAME a FM (1,28±0,16). Não houve diferença significante entre os grupos Sildenafil, Vardenafil e Tadalafil em nenhum parâmetro avaliado. Os IPDE5 foram eficazes em proteger os animais da ação deletéria vesical decorrente da depleção crônica de NO pela administração de L-NAME. Não houve superioridade de uma droga testada em relação a outra.

CARVALHO, Marcos Fiuza de. Análise do efeito de inibidores de fosfodiesterase do tipo 5 e agonistas beta adrenergicos em parametros urodinamicos de camundongos utilizando modelo experimental de hiperatividade detrusora. 2015. 51 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-07T15:41:19Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_mfcarvalho.pdf: 1241642 bytes, checksum: 64103057c08598098ba4fe542a194bf8 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-07T16:09:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_mfcarvalho.pdf: 1241642 bytes, checksum: 64103057c08598098ba4fe542a194bf8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-07T16:09:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_mfcarvalho.pdf: 1241642 bytes, checksum: 64103057c08598098ba4fe542a194bf8 (MD5) Previous issue date: 2015 / Pharmacological treatment of detrusor overactivity (DO) has been classically done with antimuscarinics. Recently new pharmacological agents or association of drugs have been used to treat DO. One of them are the beta3 agonists. Beta 3 agonists increase intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) through adenylyl cyclase pathway. cAMP induces detrusor smooth muscle (DSM) relaxation. Phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE-5i) like tadalafil also cause DSM relaxation through nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate (NO/cGMP) pathway. Besides the above mechanisms it has been hypothetized that association of beta 3 agonists with PDEi may cause more pronounced DSM relaxation. As a consequence, the principal aim of this in vivo experimental study was to evaluate the impact of association of PDE-5i (tadalafil) and beta3 agonist (BRL 37344) on DO. Thirty mice were randomized into five groups: Control (n=6); L-Ng-Nitroarginine methyl ester hydrochloride (L-NAME) (n=6); L-NAME /tadalafil (n=6); L-NAME / BRL 37344 (n=6); L-NAME/ tadalafil / BRL 37344 (n=6). L-NAME was used to experimentally cause DO on mice by NO deprivation. All animals were submitted to urodynamic studies and the following parameters were evaluated: non-voiding contractions (NVC); frequency of micturition cycles (FM). It was considered as detrusor overactivity the increase in the number of NVC and FM. Comparisons between five groups of treatment were made by analysis of variance (ANOVA) associated with Tukey test. L-NAME Group (4.33 ±2.58) increased the number of NVC compared to Control Group (1,50±0,55). L-NAME/Tadalafil (2.00±1.10), L-NAME/BRL 37344 (1,50±1,52) and L-NAME/Tadalafil/BRL37344 (2,00±1,26 ) Groups decreased number of NVC compared to L-NAME Group (p<0.05). However, co-administration of Tadalafil/BRL 37344 was not more effective than administration of Tadalafil or BRL 37344 alone (Figure 1). L-NAME Group (2,18±0,68) increased the number of FM compared to Control Group (0,69±0,56). L-NAME/Tadalafil (0,97±0,71), L-NAME/BRL 37344 (0,92±0,38) and L-NAME/Tadalafil/BRL 37344 (1,05±0,44) Groups decreased number of FM compared to L-NAME Group (p<0,05). However, co-administration of Tadalafil/BRL 37344 was not more effective than administration of Tadalafil or BRL 37344 alone. Both Tadalafil and BRL 37344 improved DO. Nonetheless, association of tadalafil and BRL 37344 has not an additive effect on DO. / Tratamento farmacológico da hiperatividade detrusora (HD) tem sido classicamente feito com antimuscarínicos. Recentemente novos agentes farmacológicos ou associação de drogas tem sido usados para tratar HD. Um deles são os beta3 agonistas. Beta3 agonistas aumentam a adenosina monofosfato cíclica intracelular (AMPc) através da via da adenilato ciclase. AMPc induz o relaxamento do músculo liso detrusor (MLD). Inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (iPDE-5) como a tadalafila também causam relaxamento do MLD através da via do óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclico (NO/GMPc). Além dos mecanismos acima tem-se feito a hipótese que a associação dos beta 3 agonistas com iPDE pode causar relaxamento pronunciado do MLD. Como consequência, o principal objetivo deste estudo experimental in vivo foi avaliar o impacto da associação dos iPDE (tadalafila) e beta 3 agonista (BRL 37344) na HD. Trinta camundongos foram randomizados em cinco grupos: Controle (n=6); L-Ng-Nitroarginine methyl ester hidroclorido (L-NAME) (n=6); L-NAME/Tadalafila (n=6); L-NAME/BRL 37344 (n=6); L-NAME/Tadalafila/BRL 37344 (n=6). L-NAME foi usado para causar experimentalmente HD nos camundongos pela depleção de NO. Todos animais foram submetidos a estudos urodinâmicos e os seguintes parâmetros foram avaliados: non-voiding contractions (NVC); frequência de micção (FM). Foi considerada como hiperatividade detrusora o aumento no número de NVC e FM. Comparações entre os cinco grupos de tratamento foram feitos pela análise de variância (ANOVA) associados com o teste de Tukey. O Grupo L-NAME (4,33 ±2,58) aumentou o número de NVC comparado ao Grupo Controle (1,50 ±0,55). Os Grupos L-NAME/Tadalafila (2.00±1.10), L-NAME/BRL 37344 (1,50±1,52) e L-NAME/Tadalafila/BRL37344 (2,00±1,26 ) diminuiram o número de NVC comparado com o Grupo L-NAME (p<0,05). Porém a co-administração de Tadalafila/BRL 37344 não foi mais efetiva que a administração de Tadalafila ou BRL 37344 sozinhos. O Grupo L-NAME (2,80 ± 0,68) aumentou o número de FM comparada ao Grupo Controle (0,69 ±0,56). Os Grupos L-NAME/Tadalafila(0,97±0,71), L-NAME/BRL 37344(0,92 ±0,38) e L-NAME/Tadalafila/BRL 37344 (1,05 ±0,44) diminuiram o número de FM comparado com o Grupo L-NAME (p<0,05). Porém a co-administração da Tadalafila/ BRL 37344 não foi mais efetiva que a administração de Tadalafila e BRL 37344 sozinhos. Ambos Tadalafila e BRL 37344 melhoraram a HD. Porém, a associação de Tadalafila e BRL 37344 não teve efeito aditivo na hiperatividade detrusora.

Objetivo: Avaliar os efeitos da tadalafila, um inibidor da fosfodiesterase tipo 5, nos valores teciduais renais de malondialdeído (produto da lipoperoxidação celular), nos níveis séricos de uréia e creatinina e na histologia renal em suínos submetidos à isquemia-reperfusão renal em rim único. Material e métodos: Doze suínos Large-White foram submetidos à uninefrectomia seguida por isquemia-reperfusão renal contralateral e separados aleatoriamente em dois grupos com ou sem tratamento com tadalafila 20 mg via oral. Foram analisados os resultados de lipoeroxidação, histologia e função renal. Resultados: Os valores teciduais de Malondialdeído (MDA) foram significativamente superiores no grupo não tratado com tadalafila (p<0,05), quando comparados ao grupo de animais tratados com o fármaco. Houve diferença estatística nos estudos histológicos, tendo ocorrido mais vacuolização e infiltrado polimorfonuclear intersticial no grupo não tratado com tadalafila. Não houve diferença significativa nas dosagens séricas de uréia e creatinina. Conclusão: Nosso estudo sugere, pela primeira vez na literatura, que a tadalafila tem um efeito protetor na isquemia e reperfusão renal em suínos, como evidenciado pelos resultados da lipoperoxidação e pelos estudos histológicos.

Objetivo: Avaliar os efeitos da tadalafila, um inibidor da fosfodiesterase tipo 5, nos valores teciduais renais de malondialdeído (produto da lipoperoxidação celular), nos níveis séricos de uréia e creatinina e na histologia renal em suínos submetidos à isquemia-reperfusão renal em rim único. Material e métodos: Doze suínos Large-White foram submetidos à uninefrectomia seguida por isquemia-reperfusão renal contralateral e separados aleatoriamente em dois grupos com ou sem tratamento com tadalafila 20 mg via oral. Foram analisados os resultados de lipoeroxidação, histologia e função renal. Resultados: Os valores teciduais de Malondialdeído (MDA) foram significativamente superiores no grupo não tratado com tadalafila (p<0,05), quando comparados ao grupo de animais tratados com o fármaco. Houve diferença estatística nos estudos histológicos, tendo ocorrido mais vacuolização e infiltrado polimorfonuclear intersticial no grupo não tratado com tadalafila. Não houve diferença significativa nas dosagens séricas de uréia e creatinina. Conclusão: Nosso estudo sugere, pela primeira vez na literatura, que a tadalafila tem um efeito protetor na isquemia e reperfusão renal em suínos, como evidenciado pelos resultados da lipoperoxidação e pelos estudos histológicos.