Orientador: Edson Antunes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade ce Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T10:46:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pena_ClesioBorges_M.pdf: 779579 bytes, checksum: aeca20777087c88ff1ca05b3acc4316c (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A ereção peniana envolve a interação da estimulação neural do músculo liso do corpo cavernoso bem como liberação neuro-humoral de fatores contráteis e relaxantes do endotélio. A cascata de sinalização óxido nítrico (NO)/(GMPc) é o evento mais importante e efetivo no mecanismo de ereção peniana. Nesta última década, diversos inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) foram desenvolvidos e aprovados para o tratamento da disfunção erétil. Estes fármacos atuam inibindo a ação da PDE5 sobre o GMPc, que modula respostas fisiológicas em vários tecidos, como o relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso. Dentre os inibidores de PDE5, são atualmente comercializados o sildenafil, tadalafil, vardenafil e o carbonato de lodenafil, sendo este último sintetizado no Brasil. Os objetivos deste trabalho foram: 1. Avaliar a eficácia do carbonato de lodenafil na função erétil de ratos, usando a técnica de pressão intracavernosa (ICP); 2. Avaliar o possível sinergismo entre o treinamento físico e o inibidor de PDE5 carbonato de lodenafil; e 3. Avaliar o efeito do carbonato de lodenafil, isoladamente, ou em associação com o treinamento físico na ICP de ratos submetidos (ou não) ao tratamento crônico com L-NAME. Ratos Wistar machos foram anestesiados com uretana (1,2 g/ Kg) por via intraperitonial. A seguir foi realizada uma traqueostomia para facilitar a respiração do animal, e a artéria carótida foi canulada para o monitoramento contínuo da pressão arterial média (MAP). Uma cânula provida de agulha foi inserida no corpo cavernoso esquerdo para registro da ICP, usando-se transdutores de pressão. A cavidade abdominal foi aberta expondo o nervo cavernoso esquerdo, localizado na região dorso-lateral da próstata. Um eletrodo bipolar de platina conectado a um estimulador foi posicionado sobre o nervo cavernoso. Estimulações elétricas do nervo cavernoso (pulso de 1 ms, 45 s, 6 V) a diferentes freqüências (2, 4, 6, 8 e 10 Hz) foram aplicadas. As alterações de pressão foram registradas em sistema PowerLab de aquisição de dados. A administração da droga foi realizada pela veia jugular. O treinamento físico teve duração de oito semanas, em sessões de uma hora por dia, cinco dias por semana. O grupo que recebeu L-NAME fez um treinamento físico preventivo de quatro semanas, e no início da quinta semana o L-NAME passou a ser administrado na dose aproximada de 10 mg/rato/dia, durante 4 semanas. Observamos que o treinamento físico em animais normotensos não alterou a pressão arterial média nem a pressão intracavernosa. O tratamento crônico com L-NAME aumentou a pressão arterial média nos animais sedentários. No entanto, este aumento foi atenuado nos animais submetidos ao treinamento físico. O L-NAME aboliu a resposta erétil (valores de ICP) nos animais sedentários. O treinamento físico não foi capaz de prevenir ou atenuar a queda da pressão intracavernosa induzida pelo L-NAME. O carbonato de lodenafil se mostrou eficaz em promover aumento da pressão intracavernosa tanto em animais sedentários bem como em treinados, no entanto, não houve sinergismo entre o treinamento físico e o carbonato de lodenafil. Adicionalmente, a associação entre treinamento físico e carbonato de lodenafil não foi eficaz em restaurar os valores de ICP em animais tratados com L-NAME. / Abstract: Penile erection involves an interaction between neural stimulation of the corpus cavernosum smooth muscle and neurohumoral contractile and relaxing factors released from the endothelium. The nitric oxide (NO)/cGMP pathway is the most important and effective mechanism of penile erection. In the last decade, phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors were developed and approved for treating erectile dysfunction. These compounds inhibit the PDE5, which deactivates the cGMP, responsible by several physiological responses in many tissues, such as the relaxation of the corpus cavernosum smooth muscle. To date, 4 PDE5 inhibitors are commercially available, sildenafil, tadalafil, vardenafil and lodenafil carbonate, the last one being synthesized in Brazil. The aim of this work was: 1) to evaluate the efficacy of lodenafil carbonate in rat erectile function, measured by the intracavernous pressure (ICP); 2) to evaluate whether the erectile responses of lodenafil carbonate are potentiated in exercised rats; and 3) to evaluate the effects of lodenafil carbonate, only, or associated to physical exercise in the ICP, in rats submitted (or not) to chronic treatment with L-NAME. Male Wistar rats were anesthetized with urethane (1.2 g/Kg, i.p.). It was performed a tracheotomy to allow the animal to breath, and the carotid artery was cannulated to continuously measure the mean arterial pressure (MAP). A needle coupled to a cannula was inserted in the left corpus cavernosum to measure ICP. The abdominal cavity was open and the cavernous nerve was exposed. A platinum bipolar electrode was placed on the cavernous nerve and connected to an electric stimulator. Electrical field stimulation of the cavernous nerve (pulses of 1 ms, 45 s, 6 V) under different frequencies (2, 4, 6, 8 e 10 Hz) were applied. Changes in the MAP and ICP were registered in a Powerlab¿ data acquisition system. Drugs were administered via jugular vein. The physical training program consisted in 60 min/day of running, 5 days/week and lasted eight weeks. In the group exercised which received L-NAME (10 mg/rat/day), LNAME administration started after the fourth week of training, during 4 weeks further. We observed that the physical training did not alter MAP and ICP in normotensive rats. Chronic L-NAME administration increased the MAP in sedentary rats. However, this increase was attenuated in trained rats. L-NAME administration blunted the increase in the ICP in sedentary rats and exercise was not able to prevent or attenuate this decrease in the ICP induced by L-NAME. Lodenafil carbonate was efficient in promote an increase in the ICP in both sedentary and trained animal. However, there was no synergism between lodenafil carbonate and exercise in producing increase in the ICP. Additionally, association between exercise and lodenafil carbonate was not able to restore the ICP in L-NAMEtreated animal. / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto De Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T19:42:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SantosFilho_HiltonOliveirados_D.pdf: 1622141 bytes, checksum: 5f817cf4a04ee643bdf7e261e5861691 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Carbonato de Lodenafila é um novo tipo de inibidor de fosfodiesterase 5 (PDE5) utilizado no tratamento da disfunção erétil. O presente estudo foi realizado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do carbonato de lodenafila após a administração de doses orais únicas ascendentes (de 1 a 100 mg) a voluntários saudáveis do sexo masculino (n = 33). O estudo foi um estudo clínico fase I, aberto, de escalonamento de dose, utilizando a administração de doses orais únicas de carbonato de lodenafila. Carbonato de Lodenafila foi administrado sequencialmente escalonado em doses únicas de 1 mg a 100 mg com um período sem uso do medicamento (washout) de pelo menos 1 semana, entre cada dose. A progressão para a próxima dose foi permitida se após a avaliação dos exames clínicos, laboratoriais e Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA), não demonstrassem alterações e eventos adversos sem relevância clínica. As amostras de sangue foram coletadas na pré-dose e em intervalos determinados e 24 horas após a administração. As amostras de plasma para a mensuração de carbonato lodenafila e lodenafila foram analisadas por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa. Não foram observados eventos adversos graves, e nenhum dos voluntários abandonou o estudo devido à intolerância. As medições do MAPA, exames clínicos e laboratoriais e ECG não revelaram alterações significativas mesmo em doses mais elevadas. Carbonato Lodenafila não foi detectado em qualquer amostra, indicando que ele atua como um pró-droga. Os parâmetros farmacocinéticos médios de lodenafila para tmax e t1 / 2 foram 1,6 (± 0,4) horas e 3,3 (± 1,1) horas, respectivamente. Este estudo demonstrou que o carbonato de lodenafila é bem tolerado e apresentou um bom perfil de segurança em voluntários saudáveis do sexo masculino / Abstract: Lodenafil carbonate is a new phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor used in treatment of erectile dysfunction. The present study was conducted to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of lodenafil carbonate after administering ascending (1 to 100 mg) single oral doses to healthy male volunteers (n=33). The study was an open-label, dose-escalation, phase I clinical trial involving the administration of single oral doses of lodenafil carbonate. Lodenafil carbonate was administered sequentially, escalating in single doses of 1 mg to 100 mg with a washout period of at least 1 week between each dose. The progression to the next dose was allowed after clinical and laboratory exams, Ambulatory Monitoring of Arterial Pressure (AMAP) without relevant clinical modifications and adverse events without clinical relevancy. Blood samples were collected at pre-dose, determined intervals and 24h postdosing. Plasma samples for measurement of lodenafil carbonate and lodenafil were analyzed by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. No serious adverse events were observed, and none of the subjects discontinued the study due to intolerance. The AMAP measurements, clinical and laboratory exams and ECG revealed no significant changes even at higher doses. Lodenafil carbonate was not detected in any samples, indicating that it acts as a pro-drug. The mean lodenafil pharmacokinetic parameters for tmax and t1/2 were 1.6 (±0.4) hr and 3.3 (±1.1) hr, respectively. This study demonstrated that lodenafil carbonate was well tolerated and showed a good safety profile in healthy male volunteers / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Heitor Moreno Junior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T03:24:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_RodrigoCardoso_D.pdf: 1300897 bytes, checksum: 316736a36c07e5e655cecc5c8f664bdd (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: A disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) e a hipertrofia ventricular são consideradas marcadores frequentes para lesão cardíaca e fatores de risco de progressão para insuficiência cardíaca congestiva (ICC), especialmente em pacientes com hipertensão arterial resistente (HAR). A redução dos níveis pressóricos arteriais pode melhorar a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo e os sintomas de insuficiência cardíaca. Entretanto, frequentemente esta redução não é atingida nos pacientes com HAR. Inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) apresentam efeitos vasodilatadores discretos e, recentemente, se demonstrou que a administração de sildenafil a ratos hipertensos melhorou a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, através de ação direta sobre os miócitos cardíacos, evidenciando a presença de PDE5 neste tecido. Objetivo: Avaliar se o uso de um inibidor de PDE5 de longa duração (tadalafil) melhora a DDVE em pacientes com HAR de maneira independente de outros mecanismos secundários. Casuística e Métodos: Realizou-se um estudo intervencionista, cego, controlado por placebo, cruzado de uma via, incluindo 19 pacientes com HAR e DDVE. Inicialmente, receberam por via oral uma dose diária de placebo por 14 dias, com realização de medidas da pressão arterial de consultório e MAPA, avaliação da função endotelial (técnica de FMD), ecocardiograma e medidas de concentrações sanguíneas de BNP-32, GMPc e nitrito, antes e após o período de administração. Posteriormente, repetimos o mesmo procedimento, mas substituindo o placebo por tadalafil 20mg por dia. Ao final, as variáveis obtidas foram comparadas antes e após os usos de tadalafil e placebo, utilizando-se o método t de student pareado, com ?<0,05. Resultados: os pacientes apresentaram melhora da DDVE, demonstrada pela velocidade da onda E de 67,8±18,3cm/s para 77,8±16,0cm/s (p=0,025); relação E/A de 0,9±0,3 para 1,08±0,3 (p=0,01); tempo de desaceleração da onda E de 234,1±46,0ms para 194,4±43,3ms (p<0,01); tempo de relaxamento isovolumétrico de 128,7±17,6ms para 96,8±26,9ms (p<0,01); velocidade de onda E' lateral de 7,7±2,1cm/s para 8,8±2,8cm/s (p=0,025); velocidade de onda S' septal de 6,3±1,4cm/s para 7,7±1,7cm/s (p<0,01) e velocidade de onda S' lateral de 7,5±2,3cm/s para 8,3±2,2cm/s (p=0,014) (todas as variáveis expressas como em média e desvio-padrão). Houve, também, redução nos níveis de BNP-32 de 143±33,3 para 119,3±31,3 pg/mL e aumento no GMPc de 62,4±32,2 para 112,6±75,3pmol/mL. A concentração de nitrito foi semelhante com o uso de placebo e tadalafil. Em relação às medidas de pressão arterial, independentemente do método, também apresentam valores semelhantes antes e após o uso do fármaco, assim como a função endotelial. Os pacientes sob ação do placebo, não mostraram alterações em nenhuma das variáveis avaliadas. Conclusões: Os resultados sugerem que o uso de tadalafil melhora o relaxamento do ventrículo esquerdo em pacientes com HAR, independente da pressão arterial e da função endotelial, podendo constituir um importante tratamento adjunto em pacientes hipertensos sintomáticos com DDVE / Abstract: Introduction: Left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction (LVDD) remain frequent markers of cardiac damage and risk of progression to symptomatic heart failure (HF), especially in resistant hypertension (RHTN). Lowering BP may improve diastolic function and relieve HF symptoms; however, very often this target is not achieved in RHTN subjects. PDE-5 inhibitors have mild systemic vasodilatory effects, and recently, we demonstrated that administration of sildenafil in hypertensive rats improves LVDD, acting in cardiac myocytes with PDE5 expression in this tissue. Objective: To analyze if a long-acting PDE-5 inhibitor (tadalafil) may be clinically useful for improving LVDD in RHTN patients. Methods: We developed a single- blinded, placebo-controlled, one-way crossover, interventional study that enrolled 19 patients with RHTN and LVDD. At first, subjects were given a placebo daily oral dosage, for 2 weeks and they were submitted to blood pressure measurements (both ABPM and office), endothelial function (FMD) assessment, echocardiographic study and plasmatic BNP-32, cGMP and nitrite levels, before and after this 2-week period. Next, subjects were submitted to the same protocol receiving tadalafil (20 mg) orally instead of placebo. Variables were compared before and after placebo and tadalafil administration, using the paired student's t-test. The level of significance (?) accepted was less than 0.05. Results: Patients had an improvement in LVDD represented by changes in E-wave peak velocity from 67.8±18.3cm/s to 77.8±16.0cm/s (p=0.025), E/A ration from 0.9±0.3 to 1.08±0.3 (p=0.01), E wave deceleration time from 234.1±46.0ms to 194.4±43.3ms (p<0.001), isovolumic relaxation time from 128.7±17.6ms to 96.8±26.9ms (p<0.001), lateral E' wave velocity from 7.7±2.1cm/s to 8.8±2.8cm/s (p=0.025), septal S' wave velocity from 6.3±1.4cm/s to 7.7±1.7cm/s (p<0.01) and lateral S' wave velocity from 7.5±2.3cm/s to 8.3±2.2cm/s (p=0.014) (Values are expressed as mean ± standard deviation). We also noticed a decrease in BNP-32 levels from 143±33.3 to 119.3±31.3 pg/mL and an increase in cGMP levels from 62.4±32.2 to 112.6±75.3pmol/mL. No significant differences were detected in office and ABPM measurements, in endothelial function and nitrite levels. Conclusion: The current findings suggest that tadalafil enhances LV relaxation in resistant hypertensive patients and, despite its mild antihypertensive effect, may serve as an important adjunct to treat symptomatic hypertensive patients with evident LVDD / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia

Orientador: Gilberto de Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T06:11:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lorenzetti_Raquel_D.pdf: 2089930 bytes, checksum: f6ed8b98e678ffdfc6051c645efc8b4b (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: No presente trabalho foi padronizado um novo método para a dosagem da atividade de fosfodiesterase in vitro, por HPLC-MS/MS. Este novo método conseguiu apresentar exatidão, precisão, sensibilidade e rapidez nas análises; monitorando os nucleotídeos (AMP, GMP, AMPc e GMPc). O desenvolvimento de novos fármacos derivados de um protótipo aponta para a obtenção de moléculas com um melhor perfil farmacocinético ou uma melhor relação estrutura-atividade. Atualmente o sildenafil é considerado o principal fármaco para o tratamento de disfunção erétil. Neste trabalho, avaliaram-se novos compostos denominados análogos de sildenafil (carbonato de lodenafil, dímero uréia e dímero uretana). Os análogos foram analisados quanto à atividade em PDE5 e agregação plaquetária humana, in vitro. Foi determinada a estabilidade destes compostos, em meio ácido e plasma humano, in vitro, além de seus possíveis metabólitos em microssomas e hepatócitos de rato in vitro, e os seus parâmetros farmacocinéticos via intravenosa e oral, em cão, in vivo. Os resultados mostraram que os análogos de sildenafil inibem a atividade de PDE e não inibem a agregação plaquetária do mesmo modo que o sildenafil in vitro, no entanto potencializam a ação do doador de NO (SNP). Os análogos de sildenafil foram estáveis em meio ácido e em plasma humano. No ensaio de metabolização, os dímeros uréia e uretana não foram metabolizados, entretanto o carbonato de lodenafil foi metabolizado principalmente em lodenafil, in vitro. O carbonato de lodenafil é rapidamente biotransformado em lodenafil, após administração v.i. e v.o. em cão. Concluiu-se que este trabalho apresenta um novo método de dosagem de PDEs e uma nova perspectiva terapêutica para a disfunção erétil, representada pelo carbonato de lodenafil, o qual inibe concentração-dependente a atividade de PDE5 / Abstract: In the present work a new method for the dosage of the activity of phosphodiesterase was standardized in vitro, for HPLC-MS/MS. This new method obtained to present exactness, precision, sensitivity, and rapidity in the analyses; monitoring the nucleotides (AMP, GMP, cAMP and cGMP). The development of new drug derived from an archetype points with respect to the molecule attainment with one better pharmacokinetic profile or one better relation structure-activity. Currently the sildenafil is considered the main drug for the treatment of erectile dysfunction. In this work, we evaluate new analogous called composites of sildenafil (carbonate of lodenafil, dimer urea and dimer uretana). The analogous ones had been analyzed how much the activity in PDE5 and platelet aggregation human being, in vitro. The stability of these composites was determined, in human acid way and plasma, in vitro, beyond its possible metabolites in microsomes and hepatocytes of rat in vitro, and its pharmacokinetic profile after intravenous and oral, in dog, in vivo. The results had shown that the analogous of sildenafil inhibit the activity of PDE and they do not inhibit the platelet aggregation in a similar way that the sildenafil in vitro, however potencializam the action of the giver of NO (SNP). The analogous ones of sildenafil are presented steady in human acid way and plasma. In the metabolization assay, metabolization of dimer urea and dimer uretana was not observed, however the lodenafil carbonate was metabolizado mainly in lodenafil, in vitro. The lodenafil carbonate quickly is biotransformation in lodenafil, after administration v.i. and v.o. in dog. We conclude that this work presents a new method for analyze activity of PDEs and a new therapeutically perspective for the erectile dysfunction, represented for lodenafil carbonate, which inhibits concentration-dependent the activity of PDE5 / Doutorado / Doutor em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Junior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T19:55:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melo_SilviaElainedeSousaFerreiraCarvalhode_D.pdf: 6801672 bytes, checksum: d5d157af717b53ac33305c8ec554a2d0 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: O óxido nítrico (NO) é um mediador biológico multifuncional que serve como molécula chave em muitos processos fisiopatológicos, sintetizado nas células endoteliais em resposta a estímulos fisiológicos ou patológicos. Sua síntese se dá a partir da clivagem do terminal nitrogênio-guanidina do aminoácido L-arginina, em uma reação catalizada pela enzima óxido nítrico sintase (NOS). Há três isoformas de NOS: a NOS endotelial (eNOS), a NOS neuronal (nNOS) e a NOS induzível (iNOS). A eNOS e a nNOS são isoformas expressas constitutivamente nas células endoteliais vasculares e nas células neuronais, respectivamente; e a iNOS que a forma induzível, expressa em células inflamatórias após a indução por citocinas e outros mediadores inflamatórios. Após sua síntese o NO se difunde para as células do músculo liso vascular ativando a enzima guanilato ciclase solúvel (GCs), que converte guanosina-tri-fostato (GTP) em guanosina-3¿,5¿-monofosfato cíclica (GMPc), um segundo mensageiro para seus diversos efeitos biológicos, dentre os quais o relaxamento da musculatura lisa vascular. A síntese de NO pode ser inibida por vários compostos análogos à L-arginina, como L-NMMA, L-NAA, L-NAME e L-NIO de forma dose-dependente. A inibição crônica da síntese de óxido nítrico pela administração crônica de L-NAME é um modelo complexo e bem estabelecido de hipertensão arterial e miocardiopatia hipertensiva. É caracterizado por elevação da pressão arterial (PA) de forma severa, redução na freqüência cardíaca, no fluxo coronário e débito cardíaco (DC), aumento da resistência vascular periférica total (RVPT), diminuição do relaxamento vascular e alterações na contratilidade cardíaca, hipertrofia cardíaca, aumento do tamanho cardiomiócito, remodelamento miocárdico e microvascular com fibrose perivascular, sendo que o índice peso cardíaco/peso corporal e peso ventricular esquerdo/peso corporal estão usualmente aumentados. As fosfodiesterases são enzimas que degradam os nucleotídeos cíclicos GMPc e AMPc nas suas formas inativas. São conhecidas 11 famílias de enzimas (PDE1 ¿ PDE11) que diferem com relação ao padrão distribuição, especificidade de substrato, regulação pelas PKs e proteínas ligantes. Estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e patológicos, tais como ereção peniana, asma, hipertensão pulmonar, aterosclerose, insuficiência cardíaca e diabetes. Consequentemente, os inibidores seletivos de PDE são interessantes e promissores alvos farmacológicos. Os inibidores das PDEs inpedem a degradação do AMPc, GMPc, elevando seus níveis intracelulares. Esses inibidores mimetizam as estruturas do AMPc e GMPc, mas não são degradados. Sildenafil é um inibidor seletivo da PDE5 induzindo o e relaxamento do músculo vascular liso e têm sido utilizados com sucesso no tratamento da disfunção erétil. A base racional para este projeto é a hipótese de que o sildenafil, por inibir de forma seletiva a PDE5 e conseqüentemente aumentar a disponibilidade de GMPc, possa ter efeitos cardiovasculares benéficos na inibição crônica da síntese de NO que reduz os níveis de GMPc no músculo cardíaco e vascular. Para isso foram estudados 4 grupos experimentais divididos aleatoriamente em: CONTROLE, L-NAME, SILDENAFIL e SILDENAFIL + L-NAME, durante 8 semanas de tratamento. Analisamos as alterações hemodinâmicas através das medidas da pressão arterial média, débito cardíaco, freqüência cardíaca e resistência vascular. As análises histológicas foram feitas através de técnicas morfométricas para determinação do diâmetro de miócito, lesões miocárdicas e espessura da camada média vascular e análises imunohistológicas. Nossos resultados demonstraram que a administração crônica de sildenafil altera os padrões hemodinâmicos e histolólgicos do modelo de miocardiopatia hipertensiva induzida pela inibição da síntese de NO por L-NAME. A inibição da PDE5 restaurou parcialmente os padrões hemodinâmicos, avaliados através da PA, DC e RVPT, além de protege parcialmente o miocárdio e músculo vascular liso contra as lesões e remodelamento cardiovascular característicos deste modelo experimental. A biodisponibilidade de GMPc, nos animais do grupo L-NAME + sildenafil, foi totalmente restaurada após 8 semanas de tratamento e a expressão das enzimas PDE3 e PDE5 estavam modificadas no músculo vascular liso e nos discos intercalares dos miócitos. Dessa forma, concluimos que o sildenafil, através da inibição da PDE5, aumentando a biodisponibilidade do GMPc, resulta em um efeito cardioprotetor e antiproliferativo contra as alterações cardiovasculares descritas no modelo de miocardiopatia hipertensiva induzida pela inibição crônica da síntese de NO em ratos Wistar / Abstract: Many of the physiological responses to nitric oxide (NO) are mediated by cyclic 5'-guanosine monophosphate (cGMP), the intracellular levels of which are regulated by phosphodiesterase type 5 (PDE5). In situations of reduced NO formation, the inhibition of PDE5 by selective inhibitors such as sildenafil could be beneficial in restoring physiological functions by enhancing the intracellular levels of cGMP. In this study, we evaluated the effects of sildenafil on the hemodynamic and histological alterations induced by the chronic treatment of rats with Nw¿nitro-L¿arginine¿methyl ester (L-NAME). After 8 weeks of concomitant treatment with sildenafil and L-NAME, arterial blood pressure was significantly lower (P<0.05) than in L-NAME treated rats. The fall in blood pressure was associated with a slight reduction in the total peripheral vascular resistance (P<0.05). Sildenafil partially restored the decrease in cardiac output seen in L-NAME-treated rats. Morphologically, sildenafil reduced the total area of the myocardial lesions and attenuated the cardiomyocyte and vascular smooth muscle remodeling seen with L-NAME. These results show that sildenafil reversed the deleterious hemodynamic and morphological alterations associated with L-NAME-induced hypertension. This beneficial effect was probably mediated by an increase in cardiac and vascular cGMP levels as reflected in circulating plasma cGMP levels / Doutorado / Doutor em Farmacologia

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O objetivo do estudo foi verificar os efeitos do carbonato de lodenafil no processo de consolidaÃÃo Ãssea nos fÃmures de ratos reduzidos com fio de Kirshner. Os fatores vasculares sÃo extremamente importantes para a formaÃÃo do calo Ãsseo. O carbonato de lodenafil causa efeitos vasodilatadores, pertence ao grupo dos inibidores da fosfodiesterase seletiva para o tipo 5 (PDE5), enzima que hidrolisa monofosfato de guanosina cÃclico (GMPc). O GMPc induz o relaxamento da musculatura lisa, sendo utilizado no tratamento da disfunÃÃo erÃtil. Foram utilizados 36 ratos machos, adultos, da linhagem Wistar, com o peso mÃdio de 300g. Todos os animais foram submetidos a cirurgia em que era realizada a fratura da diÃfise femoral com uma guilhotina romba. Os animais foram divididos em 2 grupos: o grupo lodenafil, que recebeu, via oral, doses diÃrias de carbonato de lodenafil (10mg/kg) e o grupo controle. Os animais foram sacrificados com 7, 14 e 28 dias de pÃs-operatÃrio. Houve duas mortes, dois falsos trajetos do fio e em trÃs animais nÃo foi estabelecida a fratura. Foram realizados estudo radiogrÃfico com filme de mamÃgrafo para analisar a densidade Ãptica e Ãrea do calo Ãsseo, medida em mm e estudo histolÃgico, utilizando amostras coradas com picrosirius red sob a luz poralizada do microscÃpio, para quantificar a formaÃÃo de colÃgeno tipo I e tipo III na regiÃo cortical prÃxima a fratura e no calo Ãsseo. A densidade de colÃgeno tipo I na regiÃo cortical do fÃmur prÃximo à fratura verificada no grupo lodenafil foi significantemente menor que a observada no grupo controle com 28 dias de consolidaÃÃo Ãssea (**P = 0,0028). Os resultados encontrados nÃo sÃo consistentes o suficiente para afirmar que este fÃrmaco exerce algum efeito na consolidaÃÃo Ãssea. Verificou-se que o Carbonato de lodenafil nÃo influenciou no processo de consolidaÃÃo Ãssea nos fÃmures de ratos reduzidos com fio de Kirshner. / The study was to investigate the effects of Lodenafil Carbonate in the process of bone healing in femurs of rats with reduced KirshnerÂs wire. The vascular factors are extremely important for the formation of callus. Lodenafil Carbonate cause vasodilatory effects, belongs to the group of selective phosphodiesterase type 5(PDE5) inhibitors, that enzyme inhibits cyclic guanosine monophosphate (GMPc) and relaxation of smooth muscles and are used to treat erectile dysfunction. It used 36 male rats, adult male rats, with the average weight of 300g. All animals underwent surgery in which fractures to the femoral shaft with a blunt guillotine. The animals were divided into 2 groups: lodenafil group, wich received oral doses of carbonate lodenafil (10mg/kg) and the control group. The animals were sacrificed at 7, 14 and 28 days postoperatively. There were two deaths, two false paths of the wire and three animals was not established fracture. Were performed radiographic studies with film mammography to analyze the optical density and area of callus, measured in mm  and histological study, using samples stained with picrosirius red under microscope light polarization, to quantify formation of collagen type I and type III in the cortical region near the fracture and callus. The density of type I collagen in the cortical region of the femur near the fracture observed in group lodenafil was significantly lower than that observed in the control group at 28 days of bone (** P = 0.0028). The results are not consistent enough to say that this drug has an effect on bone healing. It was found that the carbonate lodenafil not influence the process of bone healing in femurs of rats with reduced wire Kirshner.

Introdução: Vários são os fatores que alteram a atividade sexual de homens e mulheres. Com o envelhecimento observa-se aumento das queixas de desejo hipoativo feminino e de disfunção erétil. Visto que o homem e sua parceira constituem um sistema dinâmico, antes do advento dos inibidores da fosfodiesterase eles se adaptavam às condições disfuncionais do casal. A eficácia aliada a poucos efeitos colaterais e à facilidade de administração da sildenafila e, posteriormente, da vardenafila e tadalafila, revolucionou o tratamento da disfunção erétil. Por outro lado, até a presente data, a terapêutica medicamentosa com testosterona para o desejo sexual hipoativo de mulheres, ainda gera controvérsias. Objetivo: Avaliar o uso de androgênio, utilizado para tratamento das queixas de desejo sexual hipoativo em mulheres, comparando dois períodos, ou seja, pré e após o aparecimento iPDE 5. Os efeitos colaterais e as divergências em relação a este tratamento também serão analisados. Método: Foram selecionados estudos em inglês, português e espanhol, publicados entre 1988 e os dias atuais, ou seja, na década pré-advento dos inibidores da fosfodiesterase 5 e após. A busca dos artigos foi feita em periódicos indexados nas bases Lilacs, Cochrane, Embase e Medline/PubMed, utilizando-se os seguintes descritores e suas combinações: sexualidade (sexuality), desejo sexual hipoativo em mulheres (female hypoactive sexual desire disorder), testosterona (testosterone), terapia androgênica em mulheres (androgen therapy in women). Discussão: Embora haja evidência sobre a efetividade do tratamento com testosterona para desejo hipoativo em mulheres, este uso ainda gera muitas controvérsias. Resultados: O número de estudos randomizados sobre uso de testosterona para tratamento de DSH feminino aumentou de 10%, comparando o período compreendido entre 1988 e 1998, para 90% entre 1999 e 2012. Todos os estudos randomizados analisados demonstraram benefícios sobre a resposta sexual, melhorando a libido, a excitação e/ou o orgasmo. Porém, como tiveram seguimento por um período máximo de 24 semanas, os riscos dessa administração não foram esclarecidos. Conclusão: A partir de 1988, ou seja, após a liberação comercial dos inibidores da fosfodiesterase do tipo 5, para tratamento da disfunção erétil, houve um aumento significativo do número de pesquisas com a finalidade de avaliar o uso de testosterona em mulheres com desejo hipoativo. Porém, ainda são necessários estudos de longo prazo para que os riscos e os benefícios, desta administração, sejam esclarecidos / Introduction: There are several factors that alter the sexual activity of both men and women. With age, an increase in complaints about hypoactive feminine desire and erectile dysfunction can be observed. Since the man and his partner constitute a dynamic system, before the advent of phosphodiesterase inhibitors, they would adapt to the dysfunctional conditions of the couple. The efficacy with few collateral effects and the easy administration of sildenafil and later, vardenafil and tadalafil, has revolutionized the treatment of erectile dysfunction. On the other hand, until now, the drug therapy with testosterone for hypoactive sexual desire of women still generates controversies. Objective: Assess the use of androgen, used for treating complaints of hypoactive sexual desire in women, comparing two periods, that is, before and after the emergence of iPDE 5. Side effects and divergences regarding this treatment are also analyzed. Method: Studies in English, Portuguese and Spanish were selected, published between 1988 and the present, that is, in the decade before the advent of phosphodieterase 5 inhibitors and after this fact. The search for papers was made in indexed journals on Lilacs, Cochrane, Embase and Medline/PubMed data bases, using the following descriptors and their combinations: sexuality, female hypoactive sexual desire disorder, testosterone or androgen therapy in women. Discussion: Although there is evidence on the effectiveness of treatment with testosterone for hypoactive desire in women, this use still generates many controversies. Results: The number of randomized studies on the use of testosterone for the treatment of female HSD has increased 10%, comparing the period between 1988 and 1998, to 90% between 1999 and 2012. All randomized studies analyzed showed benefits on the sexual response, improving libido, excitation and/or orgasm. However, since they were followed for a maximum of 24 weeks, the risks of this dosage were not clarified. Conclusion: From 1988, that is, after the commercial release of phosphodiesterase type 5 inhibitors, for the treatment of erectile dysfunction, there was a significant increase in the number of papers with the purpose of evaluating the use of testosterone in women with hypoactive desire. However, there is the need of long-term studies in order to clarify the risks and benefits of this use

Introdução: A hipertensão arterial sistêmica (HA) pode estar associada à diminuição na produção e liberação do óxido nítrico derivado do endotélio (NO). O uso do sildenafil leva ao aumento de monofosfato de guanosina cíclica (GMPc), um importante mediador de NO. Contudo, pouco se sabe sobre os efeitos da inibição da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) na monitorização da pressão arterial 24-h (MAPA), pressão arterial durante exercício, noraepinefrina (Nor) e capacidade ao exercício, principalmente após transplante de coração (TX). Métodos: Nós estudamos 22 pacientes pós TX, os quais foram randomizados, tomando dose única de sildenafil (50mg) ou placebo (50mg), aproximadamente uma hora antes de iniciar o protocolo. No dia 1, os pacientes realizaram avaliação clínica, teste cardiopulmonar de caminhada de seis minutos (TES) seguido de teste de esforço cardiopulmonar (TE), Após o término dos testes em esteira, foi colocado o MAPA. Determinamos em repouso (rep), último minuto do TES (6) e pico do TE (Ex): FC (bpm) PAS e PAD (mmHg), VO2(ml/kg/min), Slope VE/VCO2, tempo de exercício (TE, min), distância (TES, Km) e Nor (pg/ml). No dia 2 o protocolo foi repetido, realizando-se o cross-over. Dezessete pacientes apresentavam HA. Resultados: (Pl e Sil respectivamente), Sil reduziu (p<0.05): PAS-rep(138±7 vs 122±18); PAD-rep(83±12 vs 78±12); PAS-6(156± 20 vs 137± 22); PAD-6(82±13 vs 77±14); PAS-Ex(155± 27vs 124±36); PAD-Ex(79±16 vs 66± 16); PAS 24-h(121±10 vs 114±9), PAD 24-h(80±6 vs 76±5), PAS vigília(122±11 vs 115±9), PAD vigília(81± 6 vs 76±5) e PAS noturna(119±12 vs 112±10), PAD noturna(78±7 vs 73±8); e aumentou Nor-repouso(483±165 vs 622±211). Sil não alterou rep, 6 e EX: FC, VO2 e Slope. Conclusão: O ciclo NO-cGMP parece desempenhar papel importante no controle da pressão arterial em TX. Sendo que, a inibição da PDE5 parece apresentar efeitos benéficos no controle da hipertensão arterial em TX, podendo ser utilizada concomitantemente a terapia anti-hipertensiva usual. / Background: Systemic hypertension (SH) can be associated with a decrease in endothelium-dependent nitric oxide (NO). Sildenafil determines increment in cyclic guanosine monophosphate (cGMP) that a mediator of NO. However, little is known about the effects of PDE5 inhibition on 24-hour ambulatory (ABP) and exercise blood pressure, noreprinephrine (Nor) and exercise capacity, specially after heart transplantation (HT). Methods: We studied 22 HT pts that on the 1st day underwent a cardiopulmonary (CP) self-controlled treadmill 6walk test(6) and, after, an ECG monitored CP treadmill maximal exercise test(Ex) within 60 and 90 min after oral Sildenafil (Sil,50mg) or placebo(Pl) given at random, and ABP. We determined at basal position(b), last min of 6 and the peak Ex the HR(bpm), SBP and DBP (mmHg), VO2(ml/kg/min), Slope VE/VCO2, exercise time(ET, min), distance(D, Km) and Nor(pg/ml). Also, after CP tests 24-h SBP and DBP were monitored. It was repeated on the 2nd day when the cross-over was done. Seventeen pts had SH. Results: (Pl and Sil respectively), Sil reduced (p<0.05): b- SBP(138±7 vs 122±18); b-DBP(83±12 vs 78±12); 6-SBP(156± 20 vs 137± 22); 6-DBP(82±13 vs 77±14); Ex-SBP(155± 27vs 124±36); Ex-DBP(79±16 vs 66± 16); 24-h SBP(121±10 vs 114±9) and DBP(80±6 vs 76±5), daytime SBP(122±11 vs 115±9) and DBP(81± 6 vs 76±5) and nighttime SBP(119±12 vs 112±10) and DBP(78±7 vs 73±8); and increase b-Nor(483±165 vs 622±211). Sil did not change in b, 6 and EX; HR, Nor, VO2 and Slope. Conclusion: NO-cGMP pathway seems to play a role in blood pressure control in HT. The PDE5 inhibition could have potential beneficial effects on hypertensive HT in addition to antihypertensive therapy.

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial pulmonar associada a cardiopatias congênitas (HAP-CCg) é um tipo específico de doença vascular pulmonar com várias complicações. Os pacientes com HAP-CCg avançada são considerados inoperáveis e podem apresentar hipoxemia crônica e eritrocitose secundária devido ao desvio de sangue da direita para a esquerda através das comunicações cardíacas. O presente estudo teve como objetivo analisar a resposta a dois inibidores de fosfodiesterase 5 (iPDE 5), a saber, sildenafila e tadalafila, administrados por seis meses. Os fármacos haviam sido previamente aprovados para uso na HAP em geral. No entanto, a literatura é escassa no que diz respeito à sua utilização especificamente na HAP-CCg. Propusemo-nos a investigar potenciais efeitos destes fármacos além de suas ações como vasodilatadores. MÉTODOS: Foram incluídos 31 pacientes com HAP-CCg avançada (idade entre 10 e 54 anos). A maioria apresentava redução na saturação sistêmica de oxigênio, com hematócrito elevado. A sildenafila e a tadalafila foram administradas por via oral (respectivamente, 20 mg três vezes ao dia e dose única diária de 40 mg). A capacidade física foi avaliada pela distância percorrida em 6 minutos (teste de caminhada de 6 minutos, protocolo American Thoracic Society). A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada utilizando-se o questionário genérico SF-36. Níveis circulantes de marcadores de disfunção microvascular foram analisados por ensaios imunoenzimáticos. Todas as medidas foram realizadas na condição basal, e aos três e seis meses de tratamento com iPDE 5. Utilizando casuística ampliada com análise de dados tanto de forma retrospectiva como prospectiva, investigamos variáveis com possível valor prognóstico. RESULTADOS: Os tratamentos com ambos os fármacos foram associados à melhora da capacidade física (classe funcional e distância percorrida em 6 minutos, p < 0,05), hematócrito e nível de hemoglobina (p < 0,05), e qualidade de vida relacionada à saúde (componentes físico e mental, p < 0,05). Comparados ao grupo controle, na condição basal, os pacientes apresentaram níveis plasmáticos elevados de beta-tromboglobulina (beta-TG, p=0,002), selectina P (p=0,018), ativador do plasminogênio tipo tecidual (t-PA, p=0,005) e do antígeno do fator de von Willebrand (VWF:Ag, p=0,005); a trombomodulina mostrou-se significantemente reduzida (TM, p < 0,001). A administração de tadalafila foi seguida de melhora no nível de beta-TG (p=0,004), t-PA (p=0,003) e TM (p=0,046), enquanto a selectina P modificou-se apenas com a sildenafila (p=0,034). O VWF:Ag mostrou-se com melhora significante, porém transitória, no grupo tratado com sildenafila (p=0,019). Usando casuística ampliada que incluiu pacientes de estudos anteriores de nosso grupo (coorte estendida de 75 indivíduos), analisamos dados coletados no início do seguimento para todos eles, assim como outros relacionados ao tratamento. Uma série de variáveis clínicas e laboratoriais foram testadas quanto à sua possível correlação com a sobrevida livre de evento (seguimento de nove anos). Nesta parte do estudo, os pacientes receberam não apenas iPDE 5 como tratamento para HAP. Alguns deles receberam antagonistas dos receptores de endotelina isoladamente, enquanto outros receberam estes medicamentos (bosentana, ambrisentana) em combinação com iPDE 5. Após realização de análises univariada, bivariada e multivariada foi possível a identificação de quatro preditores de prognóstico desfavorável: 1, menor tempo de exposição a fármacos específicos para HAP (p < 0,001); 2, classe funcional avançada na admissão (p=0,010); 3, função sistólica ventricular direita deprimida (p=0,010); e 4, níveis circulantes elevados de VWF:Ag (p=0,013). Menor tempo de exposição aos medicamentos específicos para HAP foi caracterizado como preditor independente de desfechos. CONCLUSÕES E COMENTÁRIOS: Com base nestas observações, concluímos que os iPDE 5 são importantes no manejo da HAP-CCg avançada. Os efeitos foram observados não apenas na capacidade física e na qualidade de vida, mas também em marcadores biológicos de disfunção microvascular, potencialmente relacionados à progressão e/ou complicações da doença. Além disso, as observações em longo prazo sugeriram que maior tempo de exposição aos fármacos para HAP (incluindo iPDE 5) foi benéfico, enfatizando a necessidade de instituição precoce das terapias. O fato de o estudo ter sido realizado apenas com fármacos de administração oral torna os resultados relevantes no que diz respeito a regiões onde o acesso a tratamentos específicos para HAP é limitado a tais modalidades / INTRODUCTION: Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease (CHD-PAH) is a particular form of pulmonary vascular disease with a number of complications. Patients with advanced CHD-PAH are deemed inoperable, and may present with chronic hypoxemia and secondary erythrocytosis due to right-to-left shunting across the cardiac communications. The present study was aimed at analyzing the response to 2 phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5is), namely sildenafil and tadalafil, which were administered for 6 months. The drugs had been previously approved for management of PAH in general. However, there has been scarce literature on their use in the specific setting of CHD-PAH. We wished to investigate potential effects beyond their actions as vasodilators. METHODS: Thirty-one patients with advanced CHD-PAH were enrolled (age 10 to 54 years). Most of them had systemic oxygen desaturation with elevated hematocrit. Sildenafil and tadalafil were administered orally (respectively, 20 mg t.i.d and single daily dose of 40 mg). The physical capacity was assessed by registering the 6-minute walked distance (6-minute walk test, American Thoracic Society protocol). Health-related quality of life was assessed using the SF-36 generic questionnaire. Circulating levels of microvascular dysfunction markers were analyzed by enzyme-linked immunoassays. All measurements were performed at baseline, 3 months and 6 months of PDE5i administration. Using a larger patient population with retrospective as well as prospective data analysis, we looked for potential predictors of prognosis. RESULTS: Both therapies were associated with improvement of the physical capacity (functional class and 6-minute walked distance, p < 0.05), hematocrit and hemoglobin level (p < 0.05), and health-related quality of life (physical and mental components, p < 0.05). Compared to controls, patients had elevated baseline plasma levels of beta-thromboglobulin (beta-TG, p=0.002), P-selectin (p=0.018), tissue-type plasminogen activator (t-PA, p=0.005) and von Willebrand factor antigen (VWF:Ag, p=0.005), while thrombomodulin was importantly reduced (TM, p < 0.001). Tadalafil administration was followed by improvement of beta-TG (p=0.004), t-PA (p=0.003) and TM level (p=0.046), while P-selectin was improved by sildenafil only (p=0.034). VWF:Ag improved significantly, but only transiently in the sildenafil group (p=0.019). Using an extended population which included additional patients from previous studies of ours (the extended cohort consisted of 75 individuals), we analyzed data collected at the beginning of follow-up for all subjects, and treatment-related data as well. A number of clinical and laboratory parameters were tested for their possible correlation with event-free survival (9-year survival analysis). In this part of the study, patients were on monotherapy or combination therapy with PDE5is (sildenafil or tadalafil) and endothelin receptor antagonists (bosentan or ambrisentan). Univariate, bivariate and multivariate analyses were used to identify four predictors of a more worrisome prognosis: 1, a shorter time of exposure to specific PAH therapies (p < 0.001); 2, an advanced functional class at entry (p=0.010); 3, a depressed right ventricular systolic function (p=0.010); and 4, high circulating levels of VWF:Ag (p=0.013). A shorter exposure to PAH therapies was characterized as an independent predictor of poor outcome. CONCLUSIONS AND COMMENTS: Our observations point towards beneficial effects of PDE5is in advanced CHD-PAH. Importantly, the observed effects were not only on the physical capacity, and quality of life, but also biological markers of microvascular injury potentially related to disease progression and/or complications. Furthermore, long-term patient observation showed that a longer exposure to PAH drugs (including PDE5is) was beneficial, thus emphasizing the need for early initiation of therapies. Because only oral drugs were used, results may be relevant for countries and regions with limited access to PAH-specific medications

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