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Etude de la modulation de la virulence de Pseudomonas aeruginosa par Candida albicans dans un modèle de pneumonie / Study of the modulation of Pseudomonas aeruginosa virulence by Candida albicansMéar, Jean-Baptiste 03 February 2014 (has links)
Pseudomonas aeruginosa et Candida albicans sont deux pathogènes fréquemment isolés dans les communautés microbiennes des unités de soins intensif. Nous avons auparavant montré que la colonisation des voies aériennes par C. albicans protégeait contre les lésions pulmonaires induites par P. aeruginosa. Le but de cette étude était de caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la protection des voies aériennes induite par C. albicans. La colonisation des voies aériennes par C. albicans permet le recrutement et l'activation de cellules NK, de cellules lymphoïdes innées, de macrophages et de cellules dendritiques. Ce recrutement est associé à la sécrétion d'IL-22. L'inhibition de l'IL-22 est responsable d'une perte de la protection conférée par C. albicans. Nous avons identifié par cytométrie en flux que les cellules lymphoïdes innées étaient la seule source cellulaire d'IL-22. La déplétion spécifique des cellules lymphoïdes innées par des anticorps anti-CD90.2 était responsable d'une diminution de la sécrétion d'IL-22 et d'une diminution de la survie lors de la pneumonie à P. aeruginosa. Nos résultats démontrent que la production d'IL-22, principalement par les cellules lymphoïdes innées, est une étape inductible majeure dans la protection contre les lésions pulmonaires induites par P. aeruginosa. Cette cytokine pourrait ainsi représenter une cible thérapeutique pour prévenir les lésions pulmonaires induites par P. aeruginosa. / Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans are two pathogens frequently encountered in the intensive care unit microbial community. We have demonstrated that C. albicans airway exposure protected against P. aeruginosa-induced lung injury. The goal of this study was to characterize the cellular and molecular mechanisms associated to C. albicans-induced protection. Airway exposure by C. albicans led to the recruitment and activation of NK cells, innate lymphoid cells (ILC), macrophages and dendritic cells. This recruitment was associated with the secretion of IL-22 whose neutralization abolished C. albicans-induced protection. We identified, by flow cytometry, ILCs as the only cellular source of IL-22. Depletion of ILCs by anti-CD90.2 antibodies was associated with a decreased IL-22 secretion and an impaired survival after P. aeruginosa challenge. Our results demonstrate that production of IL-22, mainly by ILCs, is a major and inducible step in protection against P. aeruginosa-induced lung injury. This cytokine may represent a clinical target in Pseudomonas aeruginosa induced lung injury.
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Influence of interleukin-6-type cytokine oncostatin M on murine aortic vascular smooth muscle cells / Einfluss des Interleukin-6-Typ Zytokins Oncostatin M auf murine vaskuläre glatte Muskelzellen der AortaSchäfer, Carmen January 2018 (has links) (PDF)
Oncostatin M (OSM) is a cytokine of the interleukin-6 family and released in the early
phase of inflammation by neutrophils, activated macrophages, dendritic cells, and T
lymphocytes. Its roles in physiology and disease are not entirely understood yet. It
has been shown recently that substantial amounts of OSM are found in atherosclerotic
plaques.
The first part of this thesis addresses the effects of OSM on vascular smooth muscle
cells (VSMCs). This cell type is known to contribute to atherogenesis and expresses
the type I and type II OSM receptor complexes. This study revealed that OSM is a
strong inducer of an array of genes which have recently been shown to play important
roles in atherosclerosis. Investigation of VSMCs isolated from OSMRbeta-deficient
(Osmr-/-) mice proved that the regulation of these target genes is entirely dependent
on the activation of the type II OSMR complex. In addition to OSM, other cytokines
expressed by T lymphocytes were found to contribute to plaque development. According
to earlier publications, the influence of IL-4, IL-13, and IL-17 on the progression of
plaques were discussed controversially. Nevertheless, for the regulation of investigated
atherosclerotic target genes and receptor complexes in VSMCs, they seemed to play a
minor role compared to OSM. Only the expression of the decoy receptor IL-13Ralpha2 - a
negative feedback mechanism for IL-13-mediated signalling - was strongly induced after
treatment with all mentioned cytokines, especially when VSMCs were primed with OSM
before stimulation.
The second part of this thesis focuses on the role of OSM during the progression of
atherosclerosis in vivo. Therefore, Ldlr-/-Osmr-/- mice were generated by crossing Ldlr-/-
mice - a typical mouse model for atherosclerosis - with Osmr-/- mice. These double-deficient
mice together with Ldlr-/-Osmr+/+ mice were set on cholesterol rich diet (Western
diet, WD) for 12 weeks before they were sacrificed. Determination of body and
organ weight, staining of aortas and aortic roots as well as gene expression profiling
strongly suggested that Ldlr-/-Osmr-/- mice are less susceptible for plaque development
and weight gain compared to Ldlr-/-Osmr+/+ mice. However, further experiments and
additional controls (C57Bl/6 and Osmr-/- mice) on WD are necessary to clarify the
underlying molecular mechanisms.
Taken together, the interleukin-6-type cytokine OSM is a strong inducer of an array of
target genes involved in de-differentiation and proliferation of VSMCs, a process known
to contribute substantially to atherogenesis. Further in vivo studies will help to clarify
the role of OSM in atherosclerosis. / Oncostatin M (OSM) gehört zur Familie der Interleukin-6-Typ Zytokine und wird in
der frühen Phase der Inflammation von Neutrophilen, aktivierten Makrophagen, dendritischen
Zellen und T-Lymphozyten freigesetzt. Seine Rolle in der Physiologie und
Erkrankung ist noch nicht gänzlich verstanden. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass
eine wesentliche Menge an OSM in arteriosklerotischen Plaques vorhanden ist.
Der erste Teil dieser Dissertation thematisiert den Effekt von OSM auf vaskuläre glatte
Muskelzellen (vascular smooth muscle cells, VSMCs). Dieser Zelltyp trägt zur Entstehung
der Arteriosklerose bei und exprimiert sowohl den Typ I als auch den Typ II
OSM Rezeptor-Komplex. Diese Studie zeigt, dass OSM ein starker Induktor einer
Reihe von Genen ist, von denen kürzlich gezeigt wurde, dass sie eine wichtige Rolle
in der Arteriosklerose spielen. Eine Untersuchung an VSMCs, isoliert aus OSMRbeta-
defizienten (OSMR-/-) Mäusen, bewies, dass die Regulation der Zielgene gänzlich von
der Aktivierung des Typ II OSMR-Komplexes abhängig ist. Neben OSM wurden auch
andere, von T-Lymphozyten exprimierte Zytokine gefunden, die zur Entwicklung von
Plaques beitragen. Laut vorheriger Publikationen wurde der Einfluss von IL-4, IL-
13 und IL-17 auf die Plaqueprogression kontrovers diskutiert. Dennoch scheinen diese
Zytokine verglichen mit OSM für die Regulation der hier untersuchten, arteriosklerotischen
Zielgene und Rezeptorkomplexe in VSMCs nur eine untergeordnete Rolle zu
spielen. Lediglich die Expression des Köderrezeptors (decoy receptor) IL-13Ralpha2, der
eine negative Rückkopplung der IL-13 vermittelten Signaltranduktion darstellt, wurde
durch die Behandlung mit den oben genannten Zytokinen stark induziert. Dies geschieht
insbesondere dann, wenn VSMCs vor der Stimulation mit OSM vorbehandelt wurden.
Der zweite Teil befasst sich mit der Rolle des OSM während der Enstehung von Arteriosklerose
in vivo. Hierfür wurden Ldlr-/-Osmr-/- Mäuse durch Kreuzung von Ldlr-/- -
einem typischen Mausmodell für Arteriosklerose - mit Osmr-/- Mäusen generiert. Diese
doppeldefizienten Mäuse zusammen mit Ldlr-/-Osmr+/+ Mäusen wurden für 12 Wochen
auf eine cholesterinreiche Diät (Western diet, WD) gesetzt bevor sie geopfert wurden.
Die Bestimmung des Körpergewichts und des Gewichts der Organe, das Anfärben der
Aorten und der Aortenwurzeln sowie das Erstellen eines Gen-Expressionsprofils wies
stark darauf hin, dass Ldlr-/-Osmr-/- Mäuse weniger anällig für die Ausbildung von
Plaques und eine Gewichtszunahme sind als Ldlr-/-Osmr+/+ Mäuse. Dennoch sind weitere
Experimente und zusätzliche Kontrollen (C57Bl/6 und Osmr-/- Mäuse) nötig, um
die zugrundeliegenden, molekularen Mechanismen aufzuklären.
Zusammenfassend ist das Interleukin-6-Typ Zytokin OSM ein starker Induktor einer
Reihe an Zielgenen, die an der De-differenzierung und Proliferation von VSMCs beteiligt
sind. Dieser Prozess könnte wesentlich zur Arteriogenese beitragen. Weitere in vivo
Experimente werden helfen die Rolle des OSM in der Arteriosklerose zu verstehen.
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Spezifische Hemmung der allergieassoziierten Interleukin-4 SignaltransduktionStolzenberger, Sascha January 2000 (has links) (PDF)
Das Cytokin Interleukin-4 (IL-4) ist ein essentieller Faktor bei der Entstehung von Sofort-Typ Allergien. Die Bindung von IL-4 an seinen Rezeptor und die anschließende Phosphorylierung des IL-4 aktivierten Transkriptionsfaktors Stat6 ist ein Schlüsselereignis bei der allergischen Immunantwort. In der vorliegenden Arbeit werden Ergebnisse zur Hemmung der Stat6 vermittelten Signaltransduktion des IL-4 Rezeptors vorgestellt. Dazu wurde ein Vektorsystem etabliert, bei dem ein von dem Drosophila-Transkriptionsfaktor Antennapedia abgeleitetes 16 AS langes Peptid benutzt wird. Dieses Antennapediapeptid kann Plasmamembranen lebender Zellen energie- und rezeptorunabhängig durchqueren und dabei andere hydrophile Moleküle mittransportieren. Stat6 bindet über eine SH2 Domäne an phosphorylierte Reste von IL4Ra und bildet, nachdem es selbst phosphoryliert ist, mit anderen Stat6-Molekülen aktive Dimere. Ein aus der Stat6-Bindestelle des IL-4Ra abgeleitetes phosphoryliertes Peptid (Stat6BP) wurde mit Hilfe des Antennapediapeptids in verschiedene humane und murine Zellinien transportiert. Für Stat6BP konnte mit Hilfe von spezifischer Immunpräzipitation und Western-Blot gezeigt werden, dass es IL-4 induzierte Phosphorylierung und Aktivierung von Stat6 transient hemmen kann. Durch zusätzliche Applikation des Tyrosinphosphataseinhibitors Natriumpervanadat gelang es, die hemmende Wirkung von Stat6BP zu verlängern. Unter gleichen Bedingungen konnte auch gezeigt werden, dass Stat6BP spezifisch die Aktivierung von Stat6 hemmt, da die durch IL-4 oder IL-3 induzierte Phosphorylierung des eng verwandten Stat5 völlig unbeeinträchtigt bleibt. Ferner wurde durch das Peptid die Expression eines Stat6 kontrollierten Reportergens gehemmt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde außerdem die Rolle der Src-Typ Kinasen p56lck und p59fyn in der IL-4 Signaltransduktion in unterschiedlichen T-Zellinien untersucht. Es zeigte sich, dass die Aktivierung der beide Kinasen stark von der getesteten Zellinie abhängt. In einigen T-Zellinien aktiviert IL-4 eher p56lck, in anderen eher p59fyn. / Interleukin-4 (IL-4) is the major factor in the development of allergic diseases like hay fever or asthma. The most important cytoplasmic event following stimulation with IL-4 is the activation of the transcription factor Stat6 (signal transducer and activator of transcription 6). Stat6 binds via a single SH2 domain first to tyrosine-phosphorylated motifs in the IL-4Ra-chain, and then to another Stat6 molecule, which results in the formation of active dimers. Since Stat6 is exclusively used by the IL-4 receptor, it is a promising approach to specifically disrupt IL-4 signal- transduction by inhibiting Stat6 activation. A vector system was established for the delivery of hydrophilic agents into living cells. To this purpose, a 16 amino acid membrane-permeable peptide derived from the Drosophila transcription factor Antennapedia was used. The Antennapedia peptide has been shown to internalize into living cell in a receptor- and energy-independent manner. In this thesis it is shown that a peptide derived from the Stat6-binding region of IL-4Ra (Stat6BP) is an effective inhibitor when it is delivered into cells by coupling with the Antennapedia peptide. Stat6BP completely inhibited IL-4 dependent phosphorylation of Stat6 in different human and murine cell lines, while IL-3 and IL-4 dependent phosphorylation of Stat5 was not affected. The inhibitory effect of Stat6BP was transient, but could be prolonged by treating the cells with the phospatase inhibitor sodium pervanadate. Transcription from a reporter gene construct with a Stat6-dependent promoter was inhibited by Stat6BP as well, indicating that the peptide is a suitable inhibitor for cellular responses downstream from Stat6 phosphorylation. Another aim of this study was to investigate the role of the src-kinases p56lck and p59fyn in IL-4 signaltransduction. The results indicate, that the activation of both kinases is celline dependent. In some T-cellines p56lck was activated dominantly, in others p59fyn.
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Human Interleukin-4 binding protein epitope involved in high-affinity binding of interleukin-4Wietek, Irina January 2001 (has links) (PDF)
No abstract available
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The role of conserved lymphokine element 0 in induction and inhibition of interleukin-5Arthaningtyas, Estri January 2004 (has links)
The role of eosinophilia in allergic disorders indicates hIL-5 as a target of therapy. The conservation of hIL-5 proximal elements suggests they are important in controlling expression. Corticosteroids are important in the treatment of allergy, and are powerful inhibitors of IL-5 expression. Antisense oligonucleotides are new compounds that can specifically inhibit IL-5 production. This study aimed at understanding the role of conserved lymphokine element 0 (CLEO) in induction and inhibition of IL-5.The conserved proximal CLEO/TATA elements driving a luciferase reporter gene gave higher expression than a 500bp promoter in PER1 17 T-cell line. Two and three copies of IL-5 CLEO upstream of the silent IL-4 minimal promoter gave 150-200 fold increases in expression in forward orientation, but little activity in reverse orientation. Consequently, while CLEO is a powerful activator, it is not a classical enhancer. Antisense technology has also shown the dependence of IL-5 gene transcription on the de novo synthesis of the transcription factor Fra2.Inhibition of IL-5 reporter constructs by dexamethasone when induced by PMNcAMP, but not PMNCaI, provided a tool for understanding the mechanism. Deletion analysis identified CLEO as the key element of dexamethasone inhibition. Non-inhibition of IL-5 reporter constructs by dexamethasone in a Jurkat cell line, however, showed a possible intermediary factor involved in the inhibition mechanism.
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Mechanisms of intracellular and extracellular cytokine production from the human leukaemia inhibitory factor geneVoyle, Roger Bruce. January 1999 (has links) (PDF)
Addendum attached to back facing leaves. Includes bibliographical references (leaves 172-199). The findings establish leukemia inhibitory factor, and possibly oncostatin M, as new members of a small but growing class of cytokines produced in an intracellularly active form and also suggest that the production of alternate transcripts and intercellularly-retained proteins may be a common and important feature of cytokines of the IL-6 and other families.
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Uncovering the mechanism of IL-4-mediated T cell survivalMoscibrocki, Cathleen M. 06 June 2001 (has links)
Graduation date: 2002
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Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) interleukin-1 beta plasmid DNA generates inflammation in vivo and demonstrates adjuvant potential for vaccine against infectious hematopoietic necrosis virusJordan Hayes, Dawn Christine 02 March 2000 (has links)
Graduation date: 2000
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Relationship between the Interleukin-1BWu, Su-chiu 08 September 2005 (has links)
Abstract
The members of interleukin-1 (IL-1) gene family, interleukin-1£] (IL-1b) and Interleukin -1 receptor antagonist (IL-l RN) are cytokines that play a key role in modulating the inflammatory response in the gastrointestinal mucosa. IL-1£]
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The role of caspase-1 and interleukin-1 ss [beta] in amyotrophic lateral sclerosisMolawi, Kaaweh January 2009 (has links)
Zugl.: Berlin, Humboldt-Univ., Diss., 2009
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