Les lymphocytes Th17 sont une sous-population de lymphocytes T auxiliaires impliqués dans les maladies inflammatoires et auto-immunes dont les mécanismes d’activation sont encore mal compris. Au laboratoire, nous avons déjà démontré que α2β1 ainsi que le récepteur à l’IL-7 étaient deux molécules de costimulation potentielles chez les lymphocytes T. Nous avons donc émis l’hypothèse que l’intégrine α2β1 et l’IL-7R coopèrent pour activer la production d’IL-17 chez les Th17. Nous avons montré que les lymphocytes Th17 co-expriment l’IL-7R et l’intégrine α2β1. De plus, la liaison de l’IL-7R et de l’intégrine α2β1 avec leurs ligands respectifs mène à la production d’IL-17, et ce, de manière additive. L’augmentation de la production d’IL-17 par l’IL-7R et l’intégrine α2β1 dépend de l’activation des voies de signalisation JAK/STAT, PI3 kinase/AKT et MAPK/ERK, respectivement. Ainsi, l’intégrine 21 et l’IL-7R sont des voies de réactivation importantes chez les Th17 et pourraient constituer des cibles thérapeutiques importantes.

Plusieurs paramètres participent à l'homéostasie du système immunitaire. On peut notamment citer : la production lymphocytaire (les lymphocytes B dans la moelle osseuse ou les lymphocytes T (LyT) dans le thymus), la prolifération et la survie des lymphocytes périphériques et enfin, la compétition entre les différents clones de lymphocytes ou les différentes populations de lymphocytes pour des ressources limitées en particulier les cytokines. Les mécanismes de régulation homéostatique sont différents selon la sous-population de lymphocyte considérée. Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié le rôle de l'interleukine-7 (IL-7) dans l'homéostasie des lymphocytes et plus particulièrement les lymphocytes T ΑΒ. Disposant de souris surexprimant l'IL-7 dans un état lymphopénique plus ou moins sévère, nous avons pu décortiquer les effets de l'IL-7 sur le développement précoce des LyT et leur survie périphérique. L'analyse du développement précoce des lymphocytes n'a pas révélé d'effet notable de la sur-expression de l'IL-7 sur le développement thymique des LyT. En revanche, une expansion considérable des LyT périphériques a été observée. A partir d'expérience de transferts adoptifs, nous avons montré que l'IL-7 favorisait la prolifération et la survie des LyT périphériques. La quantité d'IL-7 disponible module donc le devenir des LyT présents dans les organes lymphoïdes lors d'un épisode lymphopénique.

Nous avons au cours de notre travail de thèse tenté de préciser les outils nécessaires àamplifier le potentiel lymphocytaire T de précurseurs hématopoïétiques chez l’Homme. Aucours de la différenciation lymphoïde T deux facteurs semblent importants, Notch et l’IL7.Nous avons étudié le rôle de l’IL7 et de Notch au cours de la différenciation T humaine. Nousavons montré que seule l’IL7 est indispensable à la différenciation des thymocytes immatureshumains. L’activation de la voie Notch potentialise la survie et la prolifération induite parl’IL7 des CD34+TN et des CD4 ISP. Notch maintien l’expression de la chaîne α de l’IL7Rmalgré la présence de l’IL7. Une étude épigénétique a montré que Notch est capable d’induirela déméthylation du promoteur de l’IL-7Rα permettant son expression.Les résultats obtenus avec les cellules CD34+ de sang de cordon ont montré que Notch etnon l’IL7 était indispensable à la différenciation au moins dans les stades précoces. Lesdifférences entre les thymocytes et les CD34+ de sang de cordon ne semblent pas êtreexpliquées par une expression différente des récepteurs Notch. Le système de différenciationdes cellules CD34+ de sang de cordon permet aussi d’augmenter le potentiel T in vitro.Nos données confirment le rôle indispensable de Notch et de l’IL7 dans la différenciationT avec toutefois des implications différentes selon l’origine des précurseurs et du stade dedifférenciation. La poursuite de l’étude du rôle de ces deux signaux au cours de l’ontogénie Thumaine permettrait de définir les conditions de culture optimale à l’amplification dupotentiel T des précurseurs CD34+ dans une optique d’utilisation en thérapeutique humaine / In this work, we have attempted to define tools for amplifying the T lymphocyte potentialof hematopoietic precursor cells in man. Notch and IL7 are important factors for Tlymphocyte differentiation. We have studied the roles of IL7 and Notch during human T celldifferentiation. We have shown that only IL7 is essential for differentiation of humanimmature thymocytes. Notch pathway activation potentiates IL7 induced CD34+ TN and CD4ISP survival and proliferation. Notch maintains IL7Rαchain expression in spite of thepresence of IL7. Epigenetic study showed that Notch is able to induce IL7RαpromoterdemethylationOur results on cord blood CD34+ cells showed that Notch, but not IL7, was essential fordifferentiation, at least in early stages. Differences between thymocytes and cord blood cellsCD34+ cells do not seem to be accounted for by different Notch receptor expression. Inaddition, cord blood CD34+ cell differentiation system increases in vitro T lymphocytepotential.Our data confirm the essential role of Notch and IL7 in T cell differentiation, with somediffferences between these two factors according to precursor origin and differentiation stage.Continuation of this study on the role of these signals in human T cell ontogeny would help indefining optimal culture conditions fot T lymphocyte potential amplification from CD34+precursors, in the perspective of therapeutical use in man

Les cellules T régulatrices Foxp3+ (Treg) représentent une sous-population T CD4 cruciale pour le maintient de l'immuno-tolerance. Mieux comprendre la biologie des Treg, leur hétérogénéité, leur développement, leur mécanisme d’action et les facteurs assurant leur survie en périphérie reste un objectif majeur. L'objectif de ce travail de thèse était de mieux définir les mécanismes impliqués dans le contrôle de l’homéostasie Treg et d’évaluer l’éventuelle contribution des perturbations de l’homéostasie Treg en pathologie humaine.Dans la première partie de ce travail de thèse nous avons essayé de finalement définir dans le modèle murin le rôle joué par l'IL-7 dans le contrôle de l’homéostasie Treg. Nous avons montré que l'expression de CD127, la chaîne alpha du récepteur à l'IL-7, est finement régulée à la surface des Treg et qu'elle dépend de leur activation ainsi que de leur localisation tissulaire. Nous avons démontré que l’expression de CD127 par les Treg activées est fonctionnelle, identifiant ces cellules comme cibles potentiels de l'IL-7. En utilisant des modèles murins présentant une altération de la voie de signalisation IL-7/IL-7R et des modèles de transfert adoptif, nous avons obtenu une démonstration définitive du rôle direct de l'IL-7 dans la régulation du nombre de cellules Treg. Enfin, nous avons démontré que la signalisation IL-7 optimise la capacité de ces cellules de réagir à l'IL-2, une cytokine importante dans la régulation de l’homéostasie Treg. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié l’homéostasie Treg dans le contexte de l'infection par le VIH. Cette étude a bénéficié de l’accès à des patients au cours de la primo infection et des HIV contrôleurs. Nous avons montré que les Treg effecteurs plus que les Treg naïves sont affectés par l'infection par le VIH. De plus, nous avons montré que le nombre des effecteurs Treg corrélant inversement avec les réponses T CD8 spécifiques, offrant une preuve ex vivo de l'implication des Treg dans l'immunité anti-VIH. / Regulatory T cells (Treg) represent a crucial CD4 T cells subset involved in maintenance of immune-tolerance. Since their first description important efforts have been undertaken to better understand their biology, their development and their mechanisms of action. However, little is known about factors controlling Treg peripheral homeostasis. The aim of this thesis work was to better define mechanisms involved in governing Treg homeostasis and to investigate the eventual contribution of perturbation of Treg homeostasis in human disease. In the first part of this thesis work we tried to define in the murine system the role played by IL-7 in governing Treg homeostasis. We showed that Treg surface expression of CD127, the IL-7 receptor alpha chain, is finely regulated as it depends on their activation as well as on their tissue localization. More importantly, we demonstrated that Treg do express functional levels of CD127, identifying these cells as potential target of IL-7. Using both genetically modified murine models of altered IL-7 signaling and adoptive transfer models, we obtained definitive evidence for a direct role of IL-7 in governing Treg cell numbers. Finally, we demonstrated that IL-7 signaling in Treg optimizes their capacity to react to IL-2 an important cytokine regulating Treg homeostasis. In the second part of this work we investigated Treg homeostasis in the context of HIV infection. Employing for the first time in HIV infection a novel consensus Treg identification strategy and applying it to different groups of HIV infected patients, including primary infected patients and HIV controllers, we showed that HIV infection is characterized by an early and long lasting alteration of Treg homeostasis. In particular we demonstrated that effector rather than naive Treg are affected by HIV infection. Moreover, we showed that effector Treg numbers inversely correlated with HIV specific CD8 T cells responses, providing ex vivo evidence of Treg involvement in HIV immunity.

Chez les patients infectés par le VIH, les traitements antirétroviraux empêchent la réplicationvirale, ce qui est suivi, dans la plupart des cas, par une restauration de la population des lymphocytesT CD4+ (CD4). Néanmoins ce n’est pas le cas pour certains patients appelés patients àfaible réponse immunitaire. Des injections d’interleukine-7 (IL7) exogène, une cytokine impliquéedans l’homéostasie des CD4, sont considérées afin de maintenir les taux de CD4 au-dessus de500 cellules par μL, taux au-dessus duquel les patients ont une espérance de vie comparable auxpersonnes non infectées par le VIH. Les essais INSPIRE ont évalué l’effet d’injections répétéesd’IL7 chez les patients à faible réponse immunologique.Nous présentons plusieurs modèles mécanistes de l’effet des injections d’IL7 sur les CD4, quiincluent des effets aléatoires afin de tenir compte de la variabilité inter-individuelle. En utilisantces modèles avec une approche Bayésienne, les paramètres individuels d’un nouveau patient sontéchantillonnés, ce qui nous permet de faire des prédictions sur sa dynamique de CD4 et donc depersonnaliser le traitement. Nous proposons quatre protocoles adaptatifs permettant de limiter letemps passé sous 500 CD4 par μL, sans pour autant augmenter le nombre d’injections. Ces protocolesont été implémentés dans une application Shiny présentant une interface facile d’utilisation,et pourront être testés lors d’essais cliniques.Le réservoir viral, principalement constitué de CD4 quiescentes infectées, est la première barrièreà l’éradication du VIH. Les injections d’IL7 entrainent une augmentation du nombre deCD4 et donc du réservoir viral ; la question est alors de savoir si les injections provoquent denouvelles infections cellulaires ou si le réservoir augmente de la même façon que les CD4. Nousconcluons que si quelques patients ont présenté des dynamiques de marqueurs compatibles avecla survenue de nouvelles infections de cellules, ce n’est pas le cas de la majorité des patients. Laconfirmation de ces phénomènes et la caractérisation de potentiels patients à risque nécessite desdonnées supplémentaires mesurables dans un essai clinique. / In HIV infected patients, antiretroviral therapy suppresses the viral replication which is followedin most patients by a restoration of the CD4+ T cells (CD4) pool. However, it is not the case forsome patients called low immunological responders. Injections of interleukin-7 (IL7), a cytokineinvolved in the CD4 homeostasis, are considered in order to maintain the CD4 levels above 500cells per μL, the level at which life expectancy is similar to that of the non-infected. INSPIREtrials evaluated the effect of repeated injections of IL7 on low immunological responders.We present a few mechanistic models of the effect of IL7 injections on CD4, which includerandom effects to account for inter-individual variability. Using these models with a Bayesianapproach, the individual parameters of a new patient are sampled, which allows us to makepredictions about its CD4 dynamics and thus to personalize the treatment. We propose fouradaptive protocols that limit the time spent under 500 CD4 per μL, without increasing thenumber of injections. Those protocols are implemented into a Shiny app with an easy to useinterface, and they could be tested during clinical trials.The viral reservoir, mainly made up of quiescent infected CD4, is the main obstacle to HIVeradication. IL7 injections induce an increase of the level of CD4, hence of the viral reservoir ; thequestion is then to determine if the injections induce new cell infections or if the reservoir increasesin the same way as CD4. We conclude that while some patients presented marker dynamicsconsistent with the occurrence of new cell infections, this is not the case for the majority ofpatients. Confirmation of these events and characterization of potential at-risk patients requiresadditional measurable data in a clinical trial.

No description available.

Des progrès majeurs dans l'espérance et la qualité de vie ont étéenregistrés dans la lutte contre le VIH et le SIDA avec l'introduction des traitementsantirétroviraux combinés. De nos jours, cette thérapie réduit nettementla charge virale après quelques semaines de traitement chez la plupart des patients.Ceci conduit généralement à une reconstitution satisfaisante du nombrede cellules CD4+, mais ce n'est pas toujours le cas. Cette thèse est focaliséesur les patients ayant une réponse immunitaire insuffisante malgré une chargevirale indétectable, après au moins 6 mois de thérapie antirétrovirale combinée.A ce moment, l'Interleukine 7 (une cytokine secrétée par la moelle épinièreet le thymus) est une thérapie prometteuse pour restaurer le système immunitairedans une telle situation. Pendant ce travail de thèse, nous avons contribuéà l'analyse des études INSPIRE 2 & 3, ou 107 patients présentant une faibleréponse immunitaire ont reçu des cycles (3 injections) répétés de r-hIL-7 (Inter-leukine 7 recombinée humaine).Nous avons utilisé des modèles dynamiques basés sur des systèmes d'équationsdifférentielles pour analyser l'effet de la r-hIL-7 exogène sur les cellules CD4+lors des trois études INSPIRE. Un modèle mathématique, avec un modèle àeffets mixtes appliqué sur les paramètres biologiques et un \modèle pour les observations"forment la structure de notre travail. Une estimation par maximumde vraisemblance basée sur une méthode de type Newton est combinée avec uneestimation du maximum a posteriori dans un contexte semi-Bayésien / Fight against HIV and AIDS has shown major improvements inlife expectancy and quality of life of HIV-infected people since the introductionof the cART. Today, viral load dramatically decreases a few weeks after startingantiretroviral therapy, and it becomes undetectable after 6 months for most ofpatients. This usually leads to an adequate reconstitution of CD4+T cells pool,but this is not necessarily always true. This thesis is focalised on these \lowimmunological responder" patients, who have not reached acceptable levels ofCD4+ T cells count despite undetectable viral load 6 months after having startedthe cART therapy.Today, Interleukin 7 (a cytokine naturally secreted in the bone marrow andthe thymus) is considered as one of the rare potential solution to boost the immunesystem in this situation. During this thesis work, we have collaborated toanalyze data from the INSPIRE 2 & 3 trials, where repeated cycles (3 subcutaneousinjections) of recombinant human Interleukin 7 have been administeredto a total of 107 of these \low responder patients".We have used dynamical models based on systems of ordinary differentialequations to study the ffect of the exogenous Interleukin 7 on CD4+ T cellsthrough the three INSPIRE studies. A mathematical model together with amixed effects model applied on the biological parameters of the ODE systemand a \model for the observations" make up the structure of our work. Amaximum likelihood approach based on an adaptation of a Newton-like methodis combined with a maximum a posteriori estimation in a semi-Bayesian context.

Dans les cas de lymphopénie, les lymphocytes T résiduels prolifèrent exagérément dans un phénomène appelé «expansion homéostatique périphérique» (HPE), qui est efficace pour la régénération des T CD8+, mais inefficace pour les T CD4+. L’interleukine-7 (IL7) est une cytokine homéostatique utilisée afin d’augmenter les comptes lymphocytaires T des patients lymphopéniques. Toutefois, la raison de l’expansion préférentielle des lymphocytes T CD8+ par l’IL7 demeure toujours inconnue. Nous montrons que cette expansion est due au fait que l’IL7 induit une prolifération efficace des T CD8+ périphériques (CD8+PERI) ainsi que des émigrants thymiques CD8+ (CD8+RTEs). Par contre, l’effet prolifératif de l’IL7 est restreint presqu’uniquement aux CD4+RTEs même si les CD4+PERI survivent mieux que les CD4+RTEs. De plus faibles doses d’IL7 sont nécessaires aux CD4+RTEs afin de phosphoryler STAT5 ou de proliférer comparativement aux CD4+PERI et nous démontrons que les contacts TCR/CMHII sont nécessaires à la prolifération induite par l’IL7 des CD4+RTEs en périphérie. De fait, augmenter au Flt3 ligand le nombre de cellules dendritiques périphériques d’une souris donneuse, avant de transférer ses TPERI dans des souris receveuses traitées à l’IL7 induit une prolifération significative des CD4+PERI. Nos résultats indiquent donc que l’abondance des contacts TCR/CMHII reçus dans le thymus semble contrôler la sensibilité à l’IL7 des CD4+RTEs. Finalement, l’observation que les CD8+PERI et CD8+RTEs prolifèrent pareillement pendant la thérapie à l’IL7, alors que la prolifération des T CD4+ est largement restreinte aux RTEs expliquerait pourquoi, dans les cas de lymphopénie, la régénération des T CD4+ est aussi dépendante de la thymopoïèse. / In lymphopenic settings, residual T lymphocytes typically undergo exaggerated proliferation via homeostatic peripheral expansion (HPE). While HPE efficiently regenerates CD8+ T cells, it is unable to normalize CD4+ T-cell counts. Interleukin-7 (IL7) is a homeostatic cytokine, currently used in trials in order to increase T-cell counts in lymphopenic humans. Nowadays, it is still not known why IL7 therapy is more effective toward the expansion of CD8+ T cells rather than CD4+ T cells. Here we show that CD8+ T cells preferential expansion is due to IL7-induced efficient proliferation of peripheral CD8+ T cells (CD8+PERI) and CD8+ recent thymic emigrants (CD8+RTEs). In contrast, the proliferative action of IL7 is largely restricted to CD4+RTEs although CD4+PERI survive better than CD4+RTEs. Interestingly, CD4+RTEs require lower concentrations of IL7 in order to phosphorylate STAT5 or proliferate when compared to CD4+PERI, and we demonstrate the requirement for TCR/MHCII contacts to support the IL7-induced HPE of CD4+RTEs in the periphery. Furthermore, augmenting the number of MHCII expressing cells in the periphery of donor mice by treating them with Flt3 ligand (Flt3L) prior transferring their TPERI cells in IL7 therapy-treated recipients, significantly enhances the IL7-induced proliferation of CD4+PERI. Our results indicate so far that the abundance of TCR triggering occurring inside the thymus drives IL7 responsiveness of CD4+RTEs. Moreover, the observation that CD8+PERI and CD8+RTE proliferate similarly during IL7 therapy, while proliferation of CD4+ T cells is largely restricted to RTEs, may explain why CD4+ T cells regeneration in lymphopenic settings is highly dependent on thymopoiesis.

La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) est couramment utilisée pour traiter différents cancers hématologiques. Malheureusement, l’effet bénéfique de cette technique est limité par la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) qui demeure la cause principale de mortalité post-greffe. La GVHD endommage différents organes et retarde la reconstitution immunitaire des lymphocytes T (LT) ce qui augmente les risques d’infection et de rechute. Le développement de nouveaux traitements permettant d’accélérer la reconstitution immunitaire augmenterait donc les chances de survie des patients greffés. Il existe deux façons de régénérer des LT: via la thymopoïèse qui consiste à produire de nouveaux LT, ou par la prolifération homéostatique (PH) qui implique l’expansion rapide des LT matures retrouvés dans le greffon. La PH requiert deux signaux essentiels: l’interleukine-7 (IL-7) et la présentation d’antigènes du soi par les cellules dendritiques (DC) via le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) I pour les LT CD8+ et le CMH II pour les LT CD4+. Dans un contexte d’ASCT, la chimiothérapie et la GVHD endommagent le thymus rendant la thymopoïèse inefficace. Par conséquent, la reconstitution immunitaire repose presque entièrement sur la PH des LT. L’objectif de cette thèse était de comprendre comment la GVHD affecte la reconstitution des LT. Grâce à un modèle murin, nous avons démontré que la PH des LT CD4+ est absente durant la GVHD et ce, dû à de faibles niveaux d’IL-7 et une diminution du nombre de DC. La perte des DC est en grande partie causée par des niveaux réduits de stromal derived factor-1α (SDF-1α) et par l’absence de progéniteurs de DC dans la moelle osseuse des souris en GVHD. Le traitement des souris en GVHD avec du SDF-1α permet d’augmenter le nombre de DC, et lorsqu’administré avec l’IL-7, améliore significativement la PH des LT CD4+. Contrairement aux LT CD4+, l’administration d’IL-7 seule est suffisante pour restaurer la PH des LT CD8+ durant la GVHD et ce, même en absence des DC. Ces différences s’expliquent pour deux raisons : 1) l’expression du CMH I, contrairement au CMH II, n’est pas limitée aux DC mais est également exprimée par les cellules stromales du receveur ce qui est suffisant pour induire la PH des LT CD8+ et 2) les LT CD8+ répondent à des concentrations plus faibles d’IL-7 systémique comparativement aux LT CD4+. En conclusion, l’ensemble de ces résultats permettra de mettre en place des études translationnelles sur le potentiel thérapeutique du SDF-1α et de l’IL-7 dans la reconstitution immunitaire des patients greffés. / Hematological cancers are currently treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (ASCT). Unfortunately, graft-versus-host disease (GVHD) greatly limits the health benefits of this procedure, as it is the main cause of mortality post-ASCT. GVHD damages various organs and delays the immune reconstitution of T lymphocytes (TL), which increases the risk of infections and relapse. Thus, developing new treatments modulating the immune reconstitution following ASCT would greatly enhance survival of the transplanted patients. TL can be regenerated by two ways: de novo production of TL by thymopoiesis; or homeostatic proliferation (HP), which consists of rapidly expanding mature TL already present in the graft. HP requires two crucial signals: interleukin-7 (IL-7) and self-antigen presentation by dendritic cells (DC) via the major histocompatibility complex (MHC) I for CD8+ TL and MHC II for CD4+ TL. During ASCT however, chemotherapy and GVHD induce damage to the thymus making thymopoiesis inefficient, and thus immune reconstitution relies almost entirely on HP of TL. The objective of this thesis was to understand how GVHD affects TL reconstitution. Using a mouse model, we demonstrate that CD4+ TL fail to undergo HP when transferred in GVHD hosts due to low levels of IL-7 and reduced numbers of DCs. Moreover, the loss of DCs is mostly caused by reduced levels of Stromal Derived Factor-1 alpha (SDF-1α) and the absence of DC progenitors in the bone marrow of mice suffering from GVHD. Treating GVHD hosts with SDF-1α resulted in increased DC counts and, when administered in combination with IL-7, significantly improved HP of CD4+ TL. Unlike CD4+ TL, administration of IL-7 alone was sufficient to restore HP of CD8+ TL in GVHD mice and this, regardless of the presence of DCs. These differences could be explained by two reasons: 1) MHC I expression is not limited to DCs but is expressed by stromal cells from the recipient, which is sufficient to promote HP in CD8+ TL and 2) CD8+ TL respond to lower doses of systemic IL-7 in comparison to CD4+ TL. In conclusion, these results can lead to future translational studies on the therapeutic potential of SDF-1α and IL-7 in the immune reconstitution of grafted patients.

Dans les cas de lymphopénie, les lymphocytes T résiduels prolifèrent exagérément dans un phénomène appelé «expansion homéostatique périphérique» (HPE), qui est efficace pour la régénération des T CD8+, mais inefficace pour les T CD4+. L’interleukine-7 (IL7) est une cytokine homéostatique utilisée afin d’augmenter les comptes lymphocytaires T des patients lymphopéniques. Toutefois, la raison de l’expansion préférentielle des lymphocytes T CD8+ par l’IL7 demeure toujours inconnue. Nous montrons que cette expansion est due au fait que l’IL7 induit une prolifération efficace des T CD8+ périphériques (CD8+PERI) ainsi que des émigrants thymiques CD8+ (CD8+RTEs). Par contre, l’effet prolifératif de l’IL7 est restreint presqu’uniquement aux CD4+RTEs même si les CD4+PERI survivent mieux que les CD4+RTEs. De plus faibles doses d’IL7 sont nécessaires aux CD4+RTEs afin de phosphoryler STAT5 ou de proliférer comparativement aux CD4+PERI et nous démontrons que les contacts TCR/CMHII sont nécessaires à la prolifération induite par l’IL7 des CD4+RTEs en périphérie. De fait, augmenter au Flt3 ligand le nombre de cellules dendritiques périphériques d’une souris donneuse, avant de transférer ses TPERI dans des souris receveuses traitées à l’IL7 induit une prolifération significative des CD4+PERI. Nos résultats indiquent donc que l’abondance des contacts TCR/CMHII reçus dans le thymus semble contrôler la sensibilité à l’IL7 des CD4+RTEs. Finalement, l’observation que les CD8+PERI et CD8+RTEs prolifèrent pareillement pendant la thérapie à l’IL7, alors que la prolifération des T CD4+ est largement restreinte aux RTEs expliquerait pourquoi, dans les cas de lymphopénie, la régénération des T CD4+ est aussi dépendante de la thymopoïèse. / In lymphopenic settings, residual T lymphocytes typically undergo exaggerated proliferation via homeostatic peripheral expansion (HPE). While HPE efficiently regenerates CD8+ T cells, it is unable to normalize CD4+ T-cell counts. Interleukin-7 (IL7) is a homeostatic cytokine, currently used in trials in order to increase T-cell counts in lymphopenic humans. Nowadays, it is still not known why IL7 therapy is more effective toward the expansion of CD8+ T cells rather than CD4+ T cells. Here we show that CD8+ T cells preferential expansion is due to IL7-induced efficient proliferation of peripheral CD8+ T cells (CD8+PERI) and CD8+ recent thymic emigrants (CD8+RTEs). In contrast, the proliferative action of IL7 is largely restricted to CD4+RTEs although CD4+PERI survive better than CD4+RTEs. Interestingly, CD4+RTEs require lower concentrations of IL7 in order to phosphorylate STAT5 or proliferate when compared to CD4+PERI, and we demonstrate the requirement for TCR/MHCII contacts to support the IL7-induced HPE of CD4+RTEs in the periphery. Furthermore, augmenting the number of MHCII expressing cells in the periphery of donor mice by treating them with Flt3 ligand (Flt3L) prior transferring their TPERI cells in IL7 therapy-treated recipients, significantly enhances the IL7-induced proliferation of CD4+PERI. Our results indicate so far that the abundance of TCR triggering occurring inside the thymus drives IL7 responsiveness of CD4+RTEs. Moreover, the observation that CD8+PERI and CD8+RTE proliferate similarly during IL7 therapy, while proliferation of CD4+ T cells is largely restricted to RTEs, may explain why CD4+ T cells regeneration in lymphopenic settings is highly dependent on thymopoiesis.