Chez les patients infectés par le VIH, les traitements antirétroviraux empêchent la réplicationvirale, ce qui est suivi, dans la plupart des cas, par une restauration de la population des lymphocytesT CD4+ (CD4). Néanmoins ce n’est pas le cas pour certains patients appelés patients àfaible réponse immunitaire. Des injections d’interleukine-7 (IL7) exogène, une cytokine impliquéedans l’homéostasie des CD4, sont considérées afin de maintenir les taux de CD4 au-dessus de500 cellules par μL, taux au-dessus duquel les patients ont une espérance de vie comparable auxpersonnes non infectées par le VIH. Les essais INSPIRE ont évalué l’effet d’injections répétéesd’IL7 chez les patients à faible réponse immunologique.Nous présentons plusieurs modèles mécanistes de l’effet des injections d’IL7 sur les CD4, quiincluent des effets aléatoires afin de tenir compte de la variabilité inter-individuelle. En utilisantces modèles avec une approche Bayésienne, les paramètres individuels d’un nouveau patient sontéchantillonnés, ce qui nous permet de faire des prédictions sur sa dynamique de CD4 et donc depersonnaliser le traitement. Nous proposons quatre protocoles adaptatifs permettant de limiter letemps passé sous 500 CD4 par μL, sans pour autant augmenter le nombre d’injections. Ces protocolesont été implémentés dans une application Shiny présentant une interface facile d’utilisation,et pourront être testés lors d’essais cliniques.Le réservoir viral, principalement constitué de CD4 quiescentes infectées, est la première barrièreà l’éradication du VIH. Les injections d’IL7 entrainent une augmentation du nombre deCD4 et donc du réservoir viral ; la question est alors de savoir si les injections provoquent denouvelles infections cellulaires ou si le réservoir augmente de la même façon que les CD4. Nousconcluons que si quelques patients ont présenté des dynamiques de marqueurs compatibles avecla survenue de nouvelles infections de cellules, ce n’est pas le cas de la majorité des patients. Laconfirmation de ces phénomènes et la caractérisation de potentiels patients à risque nécessite desdonnées supplémentaires mesurables dans un essai clinique. / In HIV infected patients, antiretroviral therapy suppresses the viral replication which is followedin most patients by a restoration of the CD4+ T cells (CD4) pool. However, it is not the case forsome patients called low immunological responders. Injections of interleukin-7 (IL7), a cytokineinvolved in the CD4 homeostasis, are considered in order to maintain the CD4 levels above 500cells per μL, the level at which life expectancy is similar to that of the non-infected. INSPIREtrials evaluated the effect of repeated injections of IL7 on low immunological responders.We present a few mechanistic models of the effect of IL7 injections on CD4, which includerandom effects to account for inter-individual variability. Using these models with a Bayesianapproach, the individual parameters of a new patient are sampled, which allows us to makepredictions about its CD4 dynamics and thus to personalize the treatment. We propose fouradaptive protocols that limit the time spent under 500 CD4 per μL, without increasing thenumber of injections. Those protocols are implemented into a Shiny app with an easy to useinterface, and they could be tested during clinical trials.The viral reservoir, mainly made up of quiescent infected CD4, is the main obstacle to HIVeradication. IL7 injections induce an increase of the level of CD4, hence of the viral reservoir ; thequestion is then to determine if the injections induce new cell infections or if the reservoir increasesin the same way as CD4. We conclude that while some patients presented marker dynamicsconsistent with the occurrence of new cell infections, this is not the case for the majority ofpatients. Confirmation of these events and characterization of potential at-risk patients requiresadditional measurable data in a clinical trial.

Contexte : Notre incapacité à guérir le VIH/SIDA vient au moins en partie du fait que le VIH établit et maintient des réservoirs cellulaires à l'abri des effets de la thérapie antirétrovirale combinée (cART) et de l'immunité de l'hôte. Alors que les composantes des réservoirs sont bien connues chez les adultes, la composition et l'évolution de ces réservoirs chez les enfants infectés verticalement sont moins bien comprises. Notre objectif était d'examiner les effets de l’âge de l’enfant au moment de l’initiation de la cART et de l'obtention d'une suppression virale soutenue (SVS) sur la taille et la nature du réservoir du VIH chez les enfants et les adolescents. Méthodes : À l'aide de la méthode HIV-Flow, la taille et la distribution des sous-types cellulaires du réservoir viral compétent pour la traduction ont été évaluées dans les cellules T CD4+ purifiées obtenues d'enfants et d'adolescents infectés verticalement (n=34) qui participaient à l'étude EPIC4 et qui ont été groupés selon l'âge (0-5, 5-10, 10-18 ans) et l’atteinte de la SVS. Résultats : Les différences de taille de réservoir entre les participants masculins et féminins ou entre les groupes d'âge n'étaient pas statistiquement significatives (p=0.5003, p=0.9410). Les cellules T CD4+ naïves étaient les principales contributrices au réservoir de cellules productrices de p24 dans tous les groupes d'âge, comparé aux cellules à mémoire centrale (CM), à mémoire effectrice (EM) et terminalement différenciées (TD) (p=0.001, p<0.0001, p<0.0001). La forte représentation des cellules T CD4+ naïves dans le pool total de cellules T CD4+ (⁓68% à >80%) peut expliquer cette contribution. Les cellules CM avaient tendance à présenter des fréquences plus élevées de cellules p24+ chez les adolescents par rapport aux groupes d'âge plus jeunes. Une corrélation négative a été observée entre la fréquence des cellules p24+ et la proportion de vie sous SVS (r=-0.3215, p=0.0318) ainsi que la proportion de vie sous cART efficace (r=-0.3197, p=0.0327). Conclusion : Contrairement aux adultes infectés par le VIH, le réservoir cellulaire hébergeant le VIH compétent pour la traduction chez les enfants et les adolescents infectés verticalement est principalement composé de cellules T CD4+ naïves, avec un profil de distribution se rapprochant progressivement avec l’âge de celui des adultes. Ces résultats éclairent et renforcent les orientations fondées sur des données probantes pour la prise en charge clinique et le traitement de l'infection verticale par le VIH. / Background: Our inability to cure HIV/AIDS stems at least in part from the fact that HIV establishes and maintains cellular reservoirs where it shelters from the effects of combination antiretroviral therapy (cART) and host immunity. Whereas reservoir components are well known in adults, the composition and evolution of these reservoirs in vertically infected children are incompletely understood. Our objective was to examine the effects of the timing of cART initiation and achievement of sustained viral suppression (SVS) on the size and nature of the HIV reservoir in children and adolescents. Methods: Using the HIV-Flow method, size and cell subset distribution of the translation competent viral reservoir were assessed in purified CD4+ T cells from vertically infected children and adolescents (n=34) with and without SVS, who were enrolled in the EPIC4 study and stratified according to age (0-5, 5-10, 10-18 years) and achievement/duration of SVS. Results: Differences in reservoir size between male and female participants or across age groups were not statistically significant (p=0.5003, p=0.9410). Naïve CD4+ T cells were the main contributor to the pool of p24-producing cells in all age groups as compared to central memory (CM), effector memory (EM), and terminally differentiated (TD) (p=0.001, p<0.0001, p<0.0001). The large representation of naïve CD4+ T cells in the total CD4+ T cells pool (⁓68% to >80%) can explain this contribution. CM cells tended to carry higher frequencies of p24+ cells in adolescents compared to younger age groups. A negative correlation was observed between the frequency of p24-positive cells and the proportion of life under SVS (r=-0.3215, p=0.0318) as well as the proportion of life under effective cART (r=-0.3197, p=0.0327). Conclusion: Unlike HIV-infected adults, the cellular reservoir harboring translation competent HIV in vertically infected children and adolescents is mostly comprised of naïve CD4+ T cells, with a distribution profile progressively transitioning to that of adults. These results inform and reinforce evidence-based guidance for the management of vertical HIV infection.