This research studied Ho166/PLLA microspheres, a promising treatment for tumours in the liver. The Ho166 is generated through a neutron capture reaction during irradiation in a nuclear reactor. Previous work has found that neutron-irradiation in-core causes damage to microspheres and causes additional degradation to progress once suspended in media. The cause of this damage was not well understood and is the focus of this research. This research studied factors present in-core such as heat, gamma radiation, and impacts of lead shielding, for their impact on microsphere quality. Additionally, this research looked at the potential of reactive oxygen species causing damage once microspheres are suspended in liquid. Thresholds for damage were identified to correlate with the glass transition temperature of poly- l-lactic acid. Exposure to gamma radiation induces heating, as well as structural changes to the polymer which shifts the temperature where the glass transition occurs. Damage formed from gamma radiation, independent of other variables, was seen at extreme accumulated doses. Notably, exposure to gamma radiation and heat did not cause a progression of damage over time. Samples exposed only to these factors remained stable in solution for extended periods. A theory was proposed that reactive oxygen species formed by the interaction of ionizing radiation with the suspending media may be causing the progression of damage over time. This factor would only be present for microspheres having undergone neutron capture reactions, forming radioactive holmium. Testing confirmed a potential impact of radiation interactions with the suspending media contributing to damage progression. Several thicknesses of lead shielding surrounding the sample chamber were tested in-core. There were significant impacts on temperature, neutron flux, and microsphere quality. / Thesis / Master of Science (MSc) / This research studied Ho166/PLLA microspheres, a promising treatment for tumours in the liver. The preparation of this treatment includes microspheres being neutron irradiated in the core of a nuclear reactor. Irradiation in-core leads to damage of microspheres. This research studied factors present in-core such as heat, gamma radiation, and thickness of lead shielding, for their impact on microsphere quality. Additionally, this research looked at the potential of reactive oxygen species causing damage once microspheres are suspended in liquid. Thresholds for damage were identified for temperature and gamma radiation exposure. Radiation interactions in liquid suggest possible damaging effects over time. Finally changing the thickness of lead shielding in core had significant impact on temperature, neutron flux, and microsphere quality.

Techniques médicales en plein essor suscitant d’importants espoirs thérapeutiques, les radiothérapies internes vectorisées (RIV) consistent à administrer un radiopharmaceutique pour traiter sélectivement les tumeurs. A l’heure actuelle, l’activité injectée au patient est généralement standardisée. Cependant, afin d’établir des relations dose-effet robustes et d’optimiser le traitement en préservant au mieux les tissus sains, une dosimétrie personnalisée doit être réalisée, à l’image des pratiques cliniques existant en radiothérapie externe. Dans ce cadre, l’objectif de la thèse était de développer, à l’aide du logiciel OEDIPE, une méthode de dosimétrie personnalisée reposant sur des calculs Monte Carlo directs. La méthode mise au point permet de calculer la distribution tridimensionnelle des doses absorbées en fonction de l’anatomie du patient, définie à l’aide d’images TDM ou IRM, ainsi que de la biodistribution de l’activité spécifique au patient, définie à partir de données d’émission TEMP ou TEP. Des aspects radiobiologiques, tels que les différences de radiosensibilité et de vitesse de réparation entre les tissus sains et les lésions tumorales, ont également été intégrés par l’intermédiaire du modèle linéaire-quadratique. Cette méthode a été appliquée à la radiothérapie interne sélective (SIRT) qui consiste à injecter des 90Y-microsphères pour traiter sélectivement les cancers hépatiques inopérables. Les distributions des doses absorbées et doses biologiques efficaces (BED) ainsi que les doses biologiques efficaces équivalentes uniformes (EUD) aux lésions hépatiques ont été calculées à partir des distributions d’activité de l’étape d’évaluation aux 99mTc-MAA pour 18 patients traités à l’hôpital européen Georges Pompidou. Ces résultats ont été comparés aux méthodes classiques utilisées en clinique et l’intérêt d’une dosimétrie précise et personnalisée pour la planification de traitement a été étudié. D’une part, la possibilité d’augmenter l’activité de manière personnalisée a été mise en évidence par le calcul de l’activité maximale injectable au patient en fonction de critères de tolérance donnés aux organes à risque. D’autre part, l’utilisation des grandeurs radiobiologiques a également permis d’évaluer l’apport potentiel de protocoles fractionnés en SIRT. L’outil développé peut donc être utilisé comme aide à l’optimisation des plans de traitement. En outre, une étude a été initiée en vue d’améliorer la reconstruction des données post-traitement de la TEMP-90Y. L’évaluation à partir de ces données des doses délivrées lors du traitement pourra permettre, d’une part, de prédire le contrôle tumoral et d’anticiper le risque de toxicité aux tissus sains et, d’autre part, d’établir des relations dose-effet précises pour ces traitements. / Medical techniques in full expansion arousing high therapeutic expectations, targeted radionuclide therapies (TRT) consist of administering a radiopharmaceutical to selectively treat tumors. Nowadays, the activity injected to the patient is generally standardized. However, in order to establish robust dose-effect relationships and to optimize treatments while sparing healthy tissues at best, a personalized dosimetry must be performed, just like actual clinical practice in external beam radiotherapy. In that context, this PhD main objective was to develop, using the OEDIPE software, a methodology for personalized dosimetry based on direct Monte Carlo calculations. The developed method enables to calculate the tridimensional distribution of absorbed doses depending on the patient anatomy, defined from CT or MRI data, and on the patient-specific activity biodistribution, defined from SPECT or PET data. Radiobiological aspects, such as differences in radiosensitivities and repair time constants between tumoral and healthy tissues, have also been integrated through the linear-quadratic model. This methodology has been applied to the selective internal radiation therapy (SIRT) which consists in the injection of 90Y-microspheres to selectively treat unresectable hepatic cancers. Distributions of absorbed doses and biologically effective doses (BED) along with the equivalent uniform biologically effective doses (EUD) to hepatic lesions have been calculated from 99mTc-MAA activity distributions obtained during the evaluation step for 18 patients treated at hôpital européen Georges Pompidou. Those results have been compared to classical methods used in clinics and the interest of accurate and personalized dosimetry for treatment planning has been investigated. On the one hand, the possibility to increase the activity in a personalized way has been highlighted with the calculation of the maximal activity that could be injected to the patient while meeting tolerance criteria on organs at risk. On the other hand, the use of radiobiological quantities has also enabled to evaluate the potential added value of fractionated protocols in SIRT. The developed tool can thus be used as a help for the optimization of treatment plans. Moreover, a study has been initiated to improve the reconstruction of post-treatment data from 90Y-SPECT. The estimation from those data of doses delivered during treatment could allow to predict tumoral control and to anticipate healthy tissues toxicity as well as to establish precise dose-effect relationships for those treatments.

La radiothérapie interne sélective est une thérapie émergente très peu invasive du carcinome hépatocellulaire, quatrième cause de décès par cancer dans le monde. Des millions de microsphères chargées en Yttrium 90 sont injectées dans l'artère hépatique par un cathéter. Actuellement, leur distribution lors d'une injection est estimée par l'injection préliminaire d'un radiomarqueur, ce qui peut se révéler trop approximatif. Un traitement personnalisé permettrait une concentration des radiations à la tumeur tout en épargnant le tissu sain environnant. Dans ce travail je me suis intéressée au développement d'un modèle numérique, pour une simulation spécifique à chaque patient des trajectoires des microsphères, dans le but d'optimiser le traitement. Le protocole clinique d'imagerie a été exploité et optimisé pour l'extraction de données spécifiques patients telles que le foie, les tumeurs, l'artère hépatique et le flux sanguin. Les tissus et l'artère hépatique (jusqu'à un diamètre de 0.05 mm) sains et malins ont été simulés. Cela nous permet de simuler la distribution des microsphères dans le tissue hépatique, validée grâce à la scintigraphie post-traitement. Il est supposé ici que les microsphères se distribuent de façon proportionnelle au flux sanguin, lequel est modélisé par la loi de Poiseuille. Des simulations plus approfondies en mécanique de fluides numérique du flux sanguin ont ensuite été réalisées dans l'artère hépatique du patient. Pour cela nous avons utilisé et comparé les méthodes des Volumes Finis (Ansys Fluent) et de Lattice Boltzmann (programme développé dans le laboratoire). Le transport des microsphères a été simulé dans l'artère hépatique du patient avec la méthode des volumes finis, et dans une géométrie simplifiée avec la méthode de Lattice Boltzmann. Une séquence IRM de contraste de phase a aussi été optimisée pour l'extraction de la vitesse du sang dans l'artère hépatique, dans le but de valider le modèle numérique. / Selective internal radiation therapy using Yttrium-90 loaded glass microspheres injected in the hepatic artery is an emerging, minimally invasive therapy of hepatocellular carcinoma, which is the fourth cause of mortality in the world. Currently, microspheres distribution can be only approximately predicted by the injection of a radiotracer, whose behaviour may be different. A personalised intervention can lead to high concentration dose in the tumour, while sparing the surrounding parenchyma. This work is concerned with the development of a patient-specific numerical model for the simulation of microspheres trajectories and treatment optimisation. Clinical imaging protocol is utilised and optimised in order to extract patient’s specific data such as liver, tumours, hepatic artery and blood flow. Normal and malignant hepatic arterial vasculature and tissues are simulated down to a vessels diameter of 0.05 mm. A preliminary simulation of microspheres distribution in liver tissue is proposed and validated against post-treatment scintigraphy. Microspheres are here supposed to distribute proportionally to blood flow, which is computed based on Poiseuille’s law. More precise computational fluid dynamics (CFD) simulations of blood flow in the patient’s segmented arteries are performed. The Finite Volume Method (Ansys Fluent) and the Lattice Boltzmann Method (in-house developed software) are used to this purpose and their efficacy is compared. Microspheres transport is simulated in the patient’s hepatic artery using the FVM, and in a representative geometry using the LBM method. A phase contrast MRI sequence has been optimised in order to extract blood velocity from the hepatic artery and validate CFD simulations.

Le Carcinome Hépatocellulaire a une incidence mondiale élevée et est associé à un mauvais pronostic. Les traitements curatifs existants ne sont applicables qu’à une minorité de patients. La radiothérapie sélective interne (SIRT) est un traitement palliatif de plus en plus utilisé. Elle consiste à l’injection sélective intra-tumorale de microsphères d’yttrium-90 par infusion intra-artérielle, et repose sur deux étapes : une étape pré-thérapeutique de simulation du traitement avec l’injection de macroagrégats d’albumines marqués au 99mTc et le traitement en lui-même. Cependant les caractéristiques de ces deux vecteurs diffèrent et peuvent conduire à des variations de biodistribution et à une dosimétrie approximative. Ce travail a pour but de développer un vecteur radiothéranostique unique pour la SIRT : les microparticules à base d’amidon (SBMP), afin de pallier aux différents problèmes rencontrés en clinique. L’optimisation du radiomarquage par le 68Ga et le 188Re sous forme de kits lyophilisés prêts-à-l’emploi, a permis d’obtenir une pureté radiochimique > 98 % et > 95 % respectivement. Une étude préliminaire par imagerie TEP/TDM in vivo chez le rat, suite à l’injection intraartérielle des 68Ga-SBMP a montré une biodistribution spécifique des microparticules avec plus de 95 % de l’activité retrouvée dans le foie et plus particulièrement dans les tumeurs. Les SBMP offrent plusieurs avantages répondant à différents problèmes actuels et constituent un agent théranostique prometteur pour la SIRT. Une présentation de la SIRT, des différentes microparticules en développement pour la SIRT et des modèles animaux de tumeur hépatique existants seront également développées dans ce travail. / The Hepatocellular Carcinoma has a high incidence worldwide and is associated with a bad prognostic. The existing curative treatments can only be apply in a minority of cases. The selective internal radiation therapy (SIRT) is a palliative treatment that is increasingly used. This technique is define by the selective intratumoral injection of yttrium-90microspheres via intra-arterial infusion. It involves two steps : a pre-therapeutic one for treatment simulation purpose with the injection of serum albumin macroaggregates radiolabeled with 99mTc and the treatment itself. However the characteristics of these two vectors are different and can lead to variations in biodistribution and approximate dosimetry. This works aims to develop a unique radiotheranostic vector for the SIRT: the starch-basedmicroparticles (SBMP), in order to overcome the different currents clinical problems. The optimization of the radiolabeling by the 68Ga and the 188Re in the form of ready-to-use radiolabeling kits allowed to obtain a radiochemical purity > 98 % and > 95 % respectively. A preliminary in vivo study by PET/CT imaging in rat, following the intra-arterial injection of 68Ga-SBMP displayed a specific biodistribution of the microparticles with more than 95 % of the activity found in the liver and mostly in the tumors. The SBMP offer several advantages that answer different current issues and area promising theranostic agent for the SIRT. A presentation of the SIRT, the different microparticles in development and the existing animal models of hepatic tumor will also be developed in this work.