La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique d'investigation classiquement utilisée dans l'évaluation du cortex moteur. La TMS est utilisée dans l'étude de la fatigue afin de distinguer sa composante centrale. Peu d'études ont utilisé cette technique pour évaluer les effets de l'exercice locomoteur et aucune dans des conditions extrêmes. Ainsi, l'objectif de cette thèse était double: d'abord, répondre à certaines questions méthodologiques concernant l'utilisation de la TMS dans l'évaluation de la fatigue, en particulier du muscle quadriceps, et deuxièmement, étudier les effets de l'exercice en conditions extrêmes sur le développement de la fatigue centrale et supraspinal ainsi que sur l’excitabilité et l'inhibition corticospinales. Dans les Etudes 1 et 2, l'effet de différentes approches d'une force cible avant l’application d'une impulsion TMS ainsi que les différences entre les principales méthodes utilisées pour déterminer l'intensité optimale de TMS ont été étudiés. Dans l'Etude 3, l'effet d'une nuit de privation de sommeil sur les performances cognitives et physiques et les paramètres centraux a été étudié. L'effet d'un ultra-trail de 110 km sur la composante supraspinale de la fatigue centrale a été évalué dans l'Etude 4. Les conclusions principales de cette thèse sont, sur le plan méthodologique, i) que lors de l'évaluation par TMS pendant de brèves contractions volontaires, il est essentiel d’appliquer l'impulsion de TMS après que la force produite par le sujet se soit stabilisée à la valeur cible et ii) qu'une courbe stimulus-réponse à 20% de la force maximale volontaire est appropriée pour déterminer l'intensité de TMS optimale dans les études portant sur l'exercice et la fatigue. De plus, bien que la privation de sommeil ait des impacts négatifs sur les performances cognitives et à l'exercice, elle n'a pas d'influence sur des paramètres neuromusculaires ni ne provoque une plus grande fatigue centrale. Une fatigue supraspinale se développe et l’excitabilité corticospinale augmente au cours d’exercices d'endurance/ultra-endurance en course à pied et ne vélo, tandis que les effets sur les mécanismes inhibiteurs corticospinaux sont équivoques et probablement dépendent des caractéristiques de l'exercice et de l'intensité de la TMS / Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a widely-used investigative technique in motor cortical evaluation. TMS is now being used in the investigation of fatigue to help partition the effects of central fatigue. Few studies have utilized this technique to evaluate the effects of locomotor exercise and none in conditions of extreme exercise. Therefore, the purpose of this thesis was twofold; first, to answer methodological questions pertaining to the use of TMS in fatigue evaluation, particularly of the quadriceps, and second, to investigate the effects of extreme exercise conditions on the development of central and supraspinal fatigue and corticospinal excitability and inhibition. In Studies 1 and 2, the effect of approaching a target force in different ways before the delivery a TMS pulse and the difference between commonly-employed methods of determining TMS intensity on the selection of optimal TMS intensity were investigated. In Study 3, the effect of one night sleep deprivation on cognitive and exercise performance and central parameters was investigated. The effect of a 110-km ultra-trail on the supraspinal component of central fatigue was evaluated in Study 4. The principal findings from this thesis are that during TMS evaluation during brief voluntary contractions, it is essential to deliver the TMS pulse once the force has stabilized at the target and that a stimulus-response curve at 20% MVC is appropriate for determining optimal TMS intensity in exercise and fatigue studies. Furthermore, while sleep deprivation negatively-impacted cognitive and exercise performance, it did not influence neuromuscular parameters nor result in greater central fatigue. Supraspinal fatigue develops and corticospinal excitability increases during endurance/ultra-endurance running and cycling, while the effects on inhibitory corticospinal mechanisms are equivocal and probably depend on exercise characteristics and TMS intensity

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Multi-site MRI studies collect large amounts of data in a short time frame. Large sample sizes are desirable to address power and replicability issues that have been problematic for scientists in the past. Although multi-site MRI solves the sample size problem, it brings with it a new set of challenges. Scanning the same person at different sites might result in differences in MRI derived measurements. In this thesis we compared three approaches to facilitate the analysis of multi-site MRI data: quantitative R1 mapping, adding site as a covariate in a linear model, and using the ComBat method. We also investigated the relationship between two common MRI measurements: signal and volume. We collected data from 64 healthy participants across 3 GE scanners and 1 Siemens scanner at 3T. We found that signal intensity was different between vendors whereas volume was not. Our R1 method resulted in values that were different across vendor and significantly lower than those reported in the literature. B1+ maps used to calculate R1 were different across sites. Using a scale factor, we were able to compensate for mistakes in R1 mapping. We also found that adding site as a covariate corrected mean differences in signal intensity across sites, but not differences in variance. The ComBat method gave best similarity between sites. However, since different people were scanned at each site, we couldn’t evaluate the effectiveness of each method as variation in the data could have been due to site effects or heterogeneity in participants. White matter volume and signal intensity in the white matter were correlated in males but not in females. We found that this low correlation was caused by outliers in our female sample. The correlation between white matter volume and signal in males suggests that both metrics are measuring myelin and can be used as converging evidence to detect changes in brain myelination. / Thesis / Master of Science (MSc)

Silicon intracortical microelectrodes arrays (MEA) provide some of the best performance for brain computer interfaces but suffer from lifetime limitations that prevent clinical adoption. A primary contributor of lifetime limitations is the chronic foreign body response (FBR) which remains active in response to the brain tissue strain caused by implanted probes during brain micromotion. Designing probes with softer materials can reduce the chronic FBR and improve device lifetime. A high-aspect ratio CNT MEA could provide several advantages as an intracortical MEA but has yet to be mechanically characterized. CNT MEAs are infiltrated with 3 degrees of carbon infiltration and mechanically tested to determine their Young’s modulus. A novel dual deflection (DD) test is designed to measure the cantilever bending of the CNT electrodes and determine their modulus. The CNT diameters of the microelectrodes are measured with SEM as a quantification method of carbon infiltration. A total of 64 CNT microelectrodes (MEs) are tested with the DD test and the modulus is calculated for a subset of 59 CNT MEs. The modulus results are grouped by infiltration level for statistical calculations. The DD test measured a mean modulus of 19.6 ± 14.5 MPa, 67.7 ± 22.7 MPa, and 168 ± 62.3 MPa for arrays fabricated with 0 second, 15 second, and 30 second infiltrations, respectively. A finite element analysis (FEA) model is developed to examine the brain tissue strain under a static, 10 µm, micromotion deflection of penetrating probes with the maximum (1.7 GPa), median (72 MPa), and minimum (3.9 MPa) CNT moduli we measured, as well as the modulus of silicon (165 GPa) for comparison. The max CNT and Si probes induced similar strain in the brain model at the probe tip, while the minimum and median CNT probes showed almost no strain at the tip. The model implies that for the CNT MEA probe geometry, significant reductions in the brain tissue strain can be achieved by CNT MEs with moduli in tens of MPa range, which can be fabricated with 15 seconds of carbon infiltration. Microelectrodes with 15 seconds of infiltration also demonstrated increased resilience compared to the other infiltration time groups, indicating that CNT MEAs with 15 seconds of infiltration might be a viable candidate material for a neural probe array.

Le fonctionnement du cortex cérébral nécessite l'action coordonnée de deux principaux types de neurones : les cellules principales excitatrices glutamatergiques (PC) (∼80%) et les interneurones inhibiteurs GABAergiques (IN) (∼20%). Le sous-type le plus courant d'interneurones (IN) GABAergiques, les IN exprimant la parvalbumine (Pv+), innervent le soma et les dendrites proximales d'environ 100 PC voisins. Ainsi, ils délivrent une forte impulsion inhibitrice périsomatique et, à ce titre, jouent un rôle essentiel dans l'intégration synaptique et la synchronisation des circuits corticaux. La maturation des Pv+ IN est un processus prolongé, qui n'atteint un plateau qu'après la fin de l'adolescence. Des altérations de la connectivité et de la fonction des Pv+ IN au cours du développement, en particulier dans le cortex préfrontal (PFC), ont été systématiquement signalées dans plusieurs troubles psychiatriques associés à la rigidité cognitive, ce qui suggère que des déficits des Pv+ IN pourraient être un phénotype cellulaire central de ces troubles. Une autre classe d’IN majeure est constituée par les IN exprimant la somatostatine (Sst+). Malgré des origines neurodéveloppementales similaires, les IN Sst+ présentent une morphologie et une physiologie distinctes des IN Pv+. Les IN Sst+ ciblent les dendrites apicales des PC, modulant ainsi directement les entrées excitatrices sous-jacentes aux différentes fonctions corticales. Comme pour les IN Pv+, le dysfonctionnement des IN Sst+ a été associé aux NDD. Ici, nous étudions les mécanismes moléculaires sous-jacents à la maturation de ces circuits d’IN et comment les altérations de ces mécanismes affectent la fonction corticale. Nous avons précédemment montré que la réductionde l'expression du récepteur de la neurotrophine p75 (p75NTR) par les Pv+ IN au cours du premier mois postnatal régule l'évolution temporelle de leur maturation morphologique cellulaire de façon autonome. Toutefois, il restait à déterminer si l'expression de p75NTR au cours du développement postnatal a un effet à long terme sur la connectivité des cellules Pv+ et la fonction cognitive dans le PFC. En utilisant des stratégies de knock-out conditionnel et virales, nous avons montré que l'expression de p75NTR dans les IN Pv+ du cerveau adolescent contribue à l'établissement de leurs connections afférentes et de leur plasticité dans le PFC. De plus, la délétion postnatale de p75NTR spécifiquement aux cellules Pv+ entraîne 1) une augmentation de la production efférente sur les PC, 2) une augmentation de l'agglomération des PNN autour de leurs corps cellulaires dans le PFC adulte, 3) une altération de l'engagement des cellules Pv+ dans le circuit préfrontal suite à des stimuli sensoriels et 4) une altération des oscillations γ et de la rigidité cognitive chez la souris adulte. Un autre facteur moléculaire qui joue un rôle important dans la connectivité et la fonction des IN est la cadhérine-13 (Cdh13). Cdh13 est un membre unique ancré au glycosylphosphatidylinositol de la famille des cadhérines qui est exprimé à la fois par les IN Pv+ et Sst+ et régule la transmission inhibitrice basale dans l'hippocampe. Cdh13 est un gène à risque pour les NDD ; cependant, le mécanisme par lequel Cdh13 affecte la fonction et la cognition au niveau du réseau cortical et la pathogenèse de ces troubles reste insaisissable. Nous avons utilisé la transcriptomique unicellulaire et montré que l'ARNm de Cdh13 est sélectivement enrichi en Sst+ IN corticaux chez les souris juvéniles. Nous avons ensuite analysé le patrond'expression de Cdh13 dans les IN Pv+ et Sst+ à l'aide de l’hybridation in situ de type RNAscope et avons constaté que les deux types cellulaires expriment Cdh13 à des niveaux différents. Enfin, nous avons généré des modèles de souris knock- out conditionnels SstcKO (Sst_Cre+/-; Cdh13loxP/loxP) et Pv-cKO (PV_Cre+/-; Cdh13loxP/ loxP) et effectué des enregistrements intracorticaux in vivo à partir de souris éveillées. Nous avons identifié des altérations significatives dans le traitement auditif, spécifiquement chez les souris SstcKO. Ainsi, Cdh13 joue un rôle critique et spécifique dans la fonction IN Sst+. En résumé, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires régissant le bon développement et la maturation des circuits inhibiteurs met en lumière les mécanismes par lesquels l'inhibition GABAergique contribue aux opérations du réseau cortical et à la fonction cognitive. Ces études indiquent en outre des substrats subcellulaires, potentiellement affectés dans les NDD et les troubles neuropsychiatriques et ouvrent la voie à des stratégies de diagnostic et de traitement plus efficaces. / The proper functioning of the cerebral cortex requires the coordinated action of two main types of neurons: the principal excitatory glutamatergic cells (PCs) (∼80%) and the GABAergic inhibitory interneurons (INs) (∼20%). The most common subtype of GABAergic INs, the parvalbumin-expressing (Pv+) INs, innervate the soma and proximal dendrites of around 100 neighboring PCs. Thus, they deliver a strong perisomatic inhibitory drive and, as such, play an essential role in synaptic integration and cortical circuit synchronization. Pv+ INs maturation is a prolonged process, which reaches a plateau only after the end of adolescence. Alterations in Pv+ INs connectivity and function during development, especially in the prefrontal cortex (PFC), have been consistently reported in several psychiatric disorders associated with cognitive rigidity, suggesting that Pv+ INs deficits may be a core cellular phenotype in these disorders. Another major IN class, not overlapping with Pv+ cells, is constituted by somatostatin-expressing (Sst+) INs. Despite sharing similar neurodevelopmental origins, Sst+ INs exhibit distinct morphology and physiology from Pv+ INs. Sst+ INs target apical dendrites of PCs, thus directly modulating excitatory inputs underlying different cortical functions. Like Pv+ INs, the dysfunction of Sst+ INs has been associated with NDDs. Here, we investigate the molecular mechanisms underlying the maturation of these INs circuits and how alterations of these mechanisms affect cortical function. We have previously shown that the downregulation of the p75 neurotrophin receptor (p75NTR) expression in Pv+INs during the first postnatal month regulates the time course of their morphological maturation in a cell-autonomous fashion. Whether p75NTR expression during postnatal development has a long-term effect on Pv+ cell connectivity and cognitive function in the PFC is unknown. Using conditional knock-out and viral strategies, we showed that p75NTR expression in adolescent Pv+ INs contributes to the establishment of their output and plasticity in the PFC. In addition, Pv cell-specific postnatal deletion of p75NTR leads to 1) increased efferent output onto PCs, 2) increased perineuronal net (PNN) agglomeration around their somata in adult PFC, 3) altered Pv+ cell engagement in the prefrontal circuit following sensory stimuli and 4) altered γ oscillations and cognitive rigidity in adult mice. Another molecular factor that plays a significant role in the connectivity and function of INs is Cadherin-13 (Cdh13). Cdh13 is a unique glycosylphosphatidylinositol-anchored member of the cadherin family that is expressed by both Pv+ and Sst+ INs and regulates basal inhibitory transmission in the hippocampus. Cdh13 is a risk gene for NDDs; however, the mechanism whereby Cdh13 affects cortical network function and cognition and how its dysfunction influences the pathogenesis of these disorders remains elusive. We used single-cell transcriptomics and showed that Cdh13 mRNA is selectively enriched in juvenile mice's cortical Sst+ INs. We then analyzed the expression pattern of Cdh13 in cPv+ and cSst+ INs using RNAscope and found that both cell types express Cdh13 at different levels. Finally, we generated conditional knock-out mice models (Sst_Cre+/-; Cdh13loxP/loxP; Sst-cKO and Pv_Cre+/-; Cdh13 loxP/loxP; Pv-cKO mice) and performed in vivo intracortical recording from awake mice. This approach identified significant alterations in auditory processing, specifically in Sst-cKO mice. Thus, Cdh13 plays a critical and specific role in the Sst+ INs function. In summary, understanding the cellular and molecular rules governing proper inhibitory circuitry development and maturation shed light on the mechanisms by which GABAergic inhibition contributes to cortical network operations and cognitive function. These studies further indicate subcellular substrates, potentially affected in NDDs and neuropsychiatric disorders and pave the road for more effective diagnosis and treatment strategies.

Bien que la plasticité ipsilesionnelle suite à un accident vasculo-cérébral (AVC) soit bien établie, la réorganisation du cortex contralésionnel et son effet sur la récupération fonctionnelle restent toujours non élucidés. Les études publiées présentent des points de vue contradictoires sur le rôle du cortex contralésionnel dans la récupération fonctionnelle. La taille de lésion pourrait être le facteur déterminant la réorganisation de ce dernier. Le but principal de cette étude fut donc d’évaluer l’effet des AVC de tailles différentes dans la région caudal forelimb area (CFA) du rat sur la réorganisation physiologique et la récupération comportementale de la main. Suite à une période de récupération spontanée pendant laquelle la performance motrice des deux membres antérieurs fut observée, les cartes motrices bilatérales du CFA et du rostral forelimb area (RFA) furent obtenues. Nous avons trouvé que le volume de lésion était en corrélation avec le niveau de récupération comportementale et l’étendue de la réorganisation des RFA bilatéraux. Aussi, les rats ayant de grandes lésions avaient des plus grandes représentations de la main dans le RFA de l’hémisphère ipsilésionnel et un déficit de fonctionnement plus persistant de la main parétique. Dans l’hémisphère contralésionnel nous avons trouvé que les rats avec des plus grandes représentations de la main dans le RFA avaient des lésions plus grandes et une récupération incomplète de la main parétique. Nos résultats confirment l’effet du volume de lésion sur la réorganisation du cortex contralésionnel et soulignent que le RFA est l’aire motrice la plus influencée dans le cortex contralésionnel. / While our understanding of ipsilesional plasticity and its role in recovery of hand function following ischemic stroke has increased dramatically, the reorganization of the contralesional motor cortex and its effect on recovery remain unclear. Currently published studies offer contradictory views on the role of contralesional motor cortex in recovery. Lesion extent has been suggested as the factor determining the type of reorganization of the contralesional motor cortex. The primary goal of this study was thus to evaluate the effect of unilateral strokes of different sizes in caudal forelimb area (CFA) of the rat on both physiological reorganization and behavioral recovery. At the end of a period of spontaneous recovery during which we monitored motor performance of both limbs, we obtained bilateral maps of the CFA and the putative premotor area of the rat – rostral forelimb area (RFA). We found that lesion volume in the CFA correlates with both the extent of behavioral recovery of the paretic hand and the extent of both ipsi and contralesional cortical reorganization. We found that rats with bigger lesions had larger hand representations in the ipsilesional hemisphere and more persistent deficits of the paretic hand. In the contralesional hemisphere we found that rats with larger hand representation in the RFA had bigger lesions and incomplete recovery of the paretic hand. Our results confirm the effect of lesion volume on the reorganization of the contralesional motor cortex and highlight contralesional RFA as the motor cortical area most influenced by lesion volume for future investigations.

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L'objectif de ce projet est l’étude de la plasticité des circuits corticaux dans le contexte de l'apprentissage des souris « sauvages » et modèles du syndrome de l’X fragile. Des études sur l'efficacité de la combinaison d'enregistrement des potentiels de champ locaux extracellulaires avec la stimulation laser UV (LSPS) pour cartographier les réseaux ont été réalisées. Nous avons trouvé des enregistrements de champs extracellulaires qui pourraient être utilisés pour détecter les réponses synaptiques évoquées par LSPS. Nos résultats indiquent une méthode alternative pour obtenir des cartes complètes de réseaux intracorticaux excitateurs. Ensuite, nous avons développé un paradigme d'apprentissage associatif sensoriel et étudié ses effets sur les réseaux intracorticaux excitateurs du cortex baril. Ex vivo un affaiblissement des projections excitatrices entre les couches 4 et 2/3 qui dans les colonnes de vibrisses C a été observée. Enfin, nous avons utilisé ces mêmes approches dans une souris modèle du syndrome de l'X fragile (FXS). Pour étudier les liens entre les déficits sensoriels, l'apprentissage associatif et les altérations fonctionnelles des réseaux sensoriels, nous avons utilisé un modèle de souris mutantes dans lequel la pathologie FXS était ciblée sur la couche 4 du cortex somatosensoriel. Il a été constaté que les souris WT présentaient une dépression similaire, alors qu'elle était absente FXS. En conclusion, les études sur les mutants sensoriels de type sauvage ont mis en lumière les conséquences de l'apprentissage sur les réseaux corticaux sensoriels et les liens entre la plasticité des réseaux corticaux sensoriels et les capacités cognitives. / The aim of this project is to study the plasticity of the cortical circuits in the context of the learning of wild type mice and models of Fragile X Syndrome. First, investigations into the efficacy of recording combination of extracellular local field potentials with UV laser stimulation (LSPS) to map networks were performed. We found extracellular field records could be used to detect the synaptic responses evoked by LSPS. Our results indicate an alternative method for obtaining complete maps of excitatory intracortical networks. Next, we developed a sensory associative learning paradigm and studied its effects on excitatory intracortical networks the barrel cortex. Ex vivo a weakening of the excitatory projections between layers 4 and 2/3 which in the columns of vibrissae C was observed and declined function of the speed of the behavioural response. Finally, we used these same approaches in a Fragile X Syndrome (FXS) model mouse. To study the links between sensory deficits, associative learning, and functional alterations of sensory networks, we used a model of mutant mice in which the FXS pathology was targeted to the layer 4 of the somatosensory cortex. Our hypotheses were that behavioural conditioning would change the cortical sensory circuits of the FXS sensory mutant and that the abnormal plasticity of these circuits would in turn affect the performance. It was found the WT mice exhibited a similar depression, whereas it was absent FXS. In conclusion, wild type mouse and FXS sensory mutant studies shed light on the consequences of learning on sensory cortical networks and on the links between plasticity of sensory cortical networks and cognitive abilities.

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