Les réactifs iodés hypervalents (i.e. iodanes) et les complexes métalliques en milieu oxydant sont des outils particulièrement efficaces pour réaliser la réaction de désaromatisation oxydante de phénols et donner ainsi accès à des motifs cyclohexa-2,4-diénone. Ces travaux de thèse ont permis d'étudier le développement de versions asymétriques de cette réaction de désaromatisation contrôlée soit par le substrat dans le cas de l’utilisation d’iodanes, soit par le réactif lorsqu’un complexe métal/ligands chiraux est privilégié. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse de la (+)-scyphostatine, un inhibiteur naturel de la sphingomyélinase neutre. / Abstract

Les travaux réalisés dans cette thèse concernent les efforts réalisés pour la synthèse de dérivés chiraux à base d'iode hypervalent analogues de l'acide iodoxybenzoïque, appelé IBX. Ces travaux ont permis de réaliser la synthèses de nouveaux dérivés iodés hypervalents qui ont été utilisés lors de réactions de désaromatisation de phénols énantiosélectives. Outre, les nouveaux dérivés hypervalents iodés synthétisés cette thèse a permis de mettre en avant le caractère problématique de la réaction d'oxydation de l'iode. Une alternative à ce problème a été la mise au point de méthode de génération in situ de dérivés iodés hypervalent permettant de réaliser des réactions de désaromatisation de phénols énantiosélectives. / The work presented in this thesis are about the synthesis of new chiral hypervalent iodine compounds analogues of the iodoxybenzoic acid, called IBX. This work shows an access to new chiral hypervalent iodine compounds which were used in enantioselective dearomatisation of phenols. In addition to the new compounds synthesized, this thesis gives a view of the complexity of the oxidation of iodine compounds. An alternative to this problematic synthetic step is given by the development of in situ generation methodology of hypervalent iodine compounds in order to perform an enantioselectiv variant of the dearomatization reaction.

Les travaux de recherche présentés dans cet ouvrage ont été effectués dans le but de développer des catalyseurs pour la réaction d'halolactonisation énantiosélective. Deux approches différentes ont été réalisées. Dans l'introduction, il sera mention des précédents de la littérature sur la réaction d'halolactonisation énantiosélective. Aussi, une contrainte traitant d'une réaction en compétition lors de la réaction d'halolactonisation énantiosélective sera expliquée. Cette particularité devra être contournée lors du développement d'une nouvelle méthodologie asymétrique. Au premier chapitre, la première approche pour effectuer la réaction de façon énantiosélective sera abordée. Un cycle catalytique où il y aura oxydation d'un composé chiral d'iode (I) en iode (III) sera proposé. Au second chapitre, une autre méthodologie sera développée pour l'halolactonisation énantiosélective. Dans ce chapitre, les composés haloiodanes seront étudiés plus en profondeur. Leurs synthèses et leurs réactivités seront étudiées afin de mieux comprendre ces composés. Par la suite, un cycle catalytique impliquant un acide de Bronsted chiral sera développé. Au troisième chapitre, un sujet complètement différent sera traité, celui de la chimie des diazirines. Actuellement, les diazirines sont utilisées principalement comme source de carbènes, mais dans cet ouvrage il sera démontré que les diazirines peuvent agir comme source d'azote électrophile. Cette propriété est très intéressante et sera exploitée pour effectuer la synthèse d'indoles de façon expéditive et divergente.

La chimie des composés iodés hypervalents, ou organoiodanes, suscite un engouement croissant de la part de la communauté scientifique depuis maintenant près de 30 ans. Les efforts de recherche sont de nos jours orientés de manière prépondérante vers des applications en synthèse asymétrique, principalement au travers de l’utilisation d’architectures organoiodées chirales. À ce jour, seules les chiralités centrales et axiales sont exploitées dans l’élaboration de tels objets. L’emploi d’iodanes achiraux (i.e. en synthèse asymétrique) en présence d’additifs chiraux a par ailleurs été largement négligé par la communauté. La chiralité hélicoïdale est incarnée en chimie organique par les hélicènes. Ces composés polyaromatiques sont des objets fascinants de par leurs propriétés structurelles, électroniques et chiroptiques hors du commun. Ils sont le centre d’une attention considérable dans de nombreux domaines de recherches allant de la catalyse asymétrique à l’élaboration de diodes électroluminescentes organiques. Jamais la chiralité hélicoïdale n’a été exploitée en chimie de l’iode hypervalent. Ces travaux de thèse traitent en premier lieu de l’élaboration d’une méthodologie asymétrique de désaromatisation oxygénante de phénols faisant usage d’un iodane-3 achiral en présence d’un agent de transfert de phase issu des alcaloïdes du Quinquina. Dans une seconde partie de ces travaux est abordée la synthèse asymétrique d’un nouvel iodoarène hélicénique et ses premières applications dans des réactions de désaromatisation oxygénante de phénols. Cet ouvrage traite également dans un troisième chapitre d’une synthèse totale, collective et stéréodivergente de 12 alcaloïdes de Securinega. Il s’agit d’une classe métabolites secondaires retrouvés dans de multiples plantes des genres Securinega (Flueggea), Phyllanthus, Margaritaria et Breynia de la famille Phyllanthaceae. Depuis près d’un demi-siècle, la biogénèse de ces molécules naturelles demeure partiellement incomprise. La synthèse développée dans ce travail a pour vocation d’améliorer la compréhension du mécanisme biosynthétique à l’origine de ces substances. Il a ainsi été établi qu’une étape clé de condensation aldolique pourrait permettre d’expliquer la stéréodivergence observée dans la nature. / Hypervalent iodine chemistry has been arousing the interest of the scientific community for the last 30 years. Research efforts are now mainly directed towards applications in asymmetric synthesis, notably through the use of chiral organoiodine scaffolds. To this end, solely central and axial chiralities have been exploited to construct such objects. The use of achiral iodanes (i.e. hypervalent organoiodine compounds) in asymmetric synthesis has been largely neglected by the community. Helical chirality in organic synthesis is mainly found in polyaromatic compounds known as helicenes. These molecules exhibit fascinating structural, electronic and chiroptical properties. They are the center of considerable attention across many fields of research, spanning from asymmetric catalysis to organic light-emitting diodes. Helical chirality has never been exploited in the field of hypervalent iodine chemistry. In the first part of this doctoral work, a methodology for the asymmetric oxygenative dearomatization of phenols by an achiral 3-iodane in the presence of a Cinchona-alkaloid-based phase transfer agent was developed. The second part of this manuscript details the synthesis of a new helicenic organoiodine compound and its application to oxygenative phenol dearomatization reactions. In the last chapter of this doctoral dissertation is described the total, collective and stereodivergent synthesis of 12 Securinega alkaloids. These natural products are commonly found in plants belonging to the genera Securinega (Flueggea), Phyllanthus, Margaritaria and Breynia of the Phyllanthaceae family. Even after little less than half a century of research, the real biogenetic pathway used by nature to construct these molecules is still only partly understood. The chemical synthesis developed in this doctoral work provides a better understanding of the biosynthetic mechanism. It was established in the course of this work that a key aldol condensation step could shed light upon the stereodivergence observed in nature.

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La réaction de désaromatisation hydroxylante de phénols (HPD) est un outil puissant pour accéder de façon biomimétique, en une seule étape à partir de 2-alkylphénols, aux ortho-quinols, c’est-à-dire les 6-alkyl-6-hydroxycyclohexa-2,4-diénones. Ces synthons peuvent être présentés tels quels par de nombreux produits naturels mais peuvent aussi servir d’intermédiaires hautement fonctionnalisés pour la construction rapide d’architectures structurales complexes. L’acide o-iodoxybenzoïque (IBX), un réactif de type iodane-?5, et sa formulation stabilisée non-explosible (SIBX) se sont révélés particulièrement efficaces pour promouvoir des réactions HPD de manière ortho-sélective. Ces travaux de thèse concernent l’application de cette réaction à l’élaboration d’un intermédiaire ortho-quinolique clé hautement fonctionnalisé pour la synthèse d’un antibiotique de type angucycline, la (+)-aquayamycine, ainsi qu’à la première synthèse totale d’un ortho-quinol naturel non dimérisant, la (+)-wasabidiénone B1. Enfin, le développement d’une version asymétrique de cette réaction a été entrepris. La génération in situ de iodanes à partir de iodoarènes chiraux et de m-CPBA comme co-oxydant permet de préparer soit des ortho-quinols de façon non racémique lorsque des quantités stoechiométriques des deux réactifs sont utilisées, soit des ortho-quinols régio- et diastéréosélectivement époxydés lorsqu’une quantité catalytique de iodoarène chiral est employée. Un suivi de ces réactions par spectrométrie de masse a conduit à la détection d’espèces de type iodanyl-?3 et/ou -?5, et à la proposition d’un mécanisme pour ces réactions de désaromatisation hydroxylante asymétrique. / The hydroxylative phenol dearomatization (HPD) reaction is a powerful tool to access, in one biomimetic step from various 2-alkylphenols, ortho-quinols, i.e., 6-alkyl-6-hydroxycyclohexa-2,4-dienones. These dearomatized moieties can be found as such in few natural products or can be used as highly functionalized intermediates. The ?5-iodane 2-iodoxybenzoic acid (IBX) and its stabilized nonexplosive formulation (SIBX) have proved particularly useful and efficient in mediating HPD reactions in a strictly ortho-selective manner. This PhD work describes the application of our SIBX-mediated HPD reaction to the elaboration of a key ortho-quinolic advanced intermediate for the synthesis of the angucycline-type antibiotic (+)-aquayamycin, and to the first total synthesis of the natural non-dimerizing ortho-quinol (+)-wasabidienone B1. An asymmetric version of this HPD reaction has been also developed. In situ generation of iodanes from chiral iodoarenes and m-CPBA as co-oxidant enables the preparation of either ortho-quinols in a non racemic form when using stoechiometric amounts of both reagents, or regio- and diastereoselectively epoxidized ortho-quinols when a catalytic amount of the chiral iodoarene is used. Monitoring of these reactions by mass spectrometry allowed the detection of ?3- and/or ?5-iodanyl-type species, and the proposition of a mechanism for these asymmetric hydroxylative dearomatization reactions.