CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / Os Ãcidos graxos insaturados Ãmega-3 (&#969;-3) e Ãmega-9 (&#969;-9) possuem aÃÃo anti-inflamatÃria e antioxidante, enquanto os Ãmega-6 (&#969;-6) sÃo prÃ-inflamatÃrios. Este estudo verificou os efeitos do prÃ-condicionamento com misturas de Ãleos contendo baixa relaÃÃo &#969;-6/&#969;-3 e elevada relaÃÃo &#969;-9/&#969;-6, em modelo experimental de isquemia-reperfusÃo cerebral. Foram utilizados 42 ratos Wistar, divididos em dois grupos: Controle (n=24) e Teste (n=18). O grupo Controle foi subdividido em 4 grupos de 6 animais, cada: Simulado - Ãgua (Sim-Ãgua), Isquemia-ReperfusÃo - Ãgua (IR-Ãgua), Simulado - IsolipÃdico (Sim-IsolipÃdico) e Isquemia-ReperfusÃo - IsolipÃdico (IR-IsolipÃdico). Os animais receberam Ãgua ou uma mistura isolipÃdica com relaÃÃes &#969;-6/&#969;-3 = 8:1 e &#969;-9/&#969;-6 = 0,4:1 por via orogÃstrica, durante sete dias, conforme seus grupos. O grupo Teste foi subdividido em 3 grupos de 6 animais: IR-Mix1, IR-Mix2 e IR-Mix3. Os animais do grupo Teste receberam misturas oleosas com relaÃÃes &#969;-6/&#969;-3 = 1,4:1 e &#969;-9/&#969;-6 = 3,4:1 , diferindo apenas na fonte de &#969;-3: Mix1, contendo o Ãcido &#969;-3 &#945;-linolÃnico; Mix2, contendo os Ãcidos &#969;-3 &#945;-linolÃnico, eicosapentaenÃico e docosaexaenoico, e Mix 3, contendo os Ãcidos &#969;-3 &#945;-linolÃnico e docosaexaenÃico, administradas por via orogÃstrica, durante sete dias. No sÃtimo dia, os animais dos grupos IR-Ãgua, IR-IsolipÃdico, IR-Mix1, IR-Mix2 e IR-Mix3 foram submetidos à isquemia cerebral com oclusÃo bilateral das artÃrias carÃtidas comuns por 1 hora, seguida de reperfusÃo por 3 horas. Os animais dos grupos Sim-Ãgua e Sim-IsolipÃdico foram submetidos à operaÃÃo simulada. Ao final do experimento, todos os animais foram decapitados e seus cÃrebros fatiados para anÃlise histopatolÃgica da Ãrea CA3 do hipocampo. A morte neuronal foi quantificada pela contagem de neurÃnios vermelhos (NV). Constatou-se que a quantidade de NV no grupo IR-Ãgua (36,83  9,79) foi maior (P = 0,0046) que a observada do grupo Sim-Ãgua (17,67  8,48), bem como a quantidade de NV no grupo IR-IsolipÃdico (29,83  12,19) foi maior (P = 0,0459) que a observada no grupo Sim-IsolipÃdico (14,17  11,62). NÃo foi constatada diferenÃa na quantidade de NV entre os grupos Sim-Ãgua (17,67  8,48) e Sim-IsolipÃdico (14,17  11,62), ou entre os grupos IR-Ãgua (36,83  9,79) e IR-IsolipÃdico (29,83  12,19). A quantidade de NV no grupo IR-Mix1 (12,33  6,31) foi menor que a verificada nos grupos IR-Ãgua (36,83  9,79; P < 0,01) e IR-IsolipÃdico (29,83  12,19; P < 0,05). As quantidades de NV nos grupos IR-Mix2 (10,67  2,81) e IR-Mix3 (7,33  6,47) tambÃm foram menores que as verificadas nos grupos IR-Ãgua (36,83  9,79; P < 0,001) e IR-IsolipÃdico (29,83  12,19; P < 0,01). NÃo foram constatadas diferenÃas nas quantidades de NV entre os grupos IR-Mix1 (12,33  6,31), IR-Mix2 (10,67  2,81) e IR-Mix3 (7,33  6,47), entre si. Conclui-se que, independentemente da fonte de &#969;-3, o prÃ-condicionamento com misturas de Ãleos contendo baixa relaÃÃo &#969;-6/&#969;-3 e elevada relaÃÃo &#969;-9/&#969;-6, protege os neurÃnios contra as lesÃes de isquemia-reperfusÃo cerebral em modelo experimental. / Omega-3 (&#969;-3) and omega-9 (&#969;-9) unsaturated fatty acids are anti-inflammatory and antioxidant, while omega-6 (&#969;-6) fatty acids are pro-inflammatory. This study investigated the preconditioning effects of fatty acids mixes with low ratio &#969;-6/&#969;-3 and high ratio &#969;-9/&#969;-6, in a brain ischemia-reperfusion experimental model. Forty-two Wistar rats were aleatory assigned to two groups: Control (n=24) and Test (n=18). Control group was divided into 4 groups, each with 6 animals: Water-Simulated (Water-Sim), Water - Ischemia-Reperfusion (Water-IR), Isolipid-Simulated (Isolipid-Sim) and Isolipid - Ischemia-Reperfusion (Isolipid-IR). The animals received water or a isolipid mix with &#969;-6/&#969;-3 ratio of 8:1 and &#969;-9/&#969;-6 ratio of 0,4:1 by gavage, for 7 days, according to their groups. Test group was divided into 3 groups of 6 animals: Mix1-IR, Mix2-IR, and Mix3-IR. All animals from Test group received oil mixes with &#969;-6/&#969;-3 ratio of 1,4:1 and &#969;-9/&#969;-6 ratio of 3,4:1 , differing only on the &#969;-3 source: Mix1, with &#969;-3 linolenic acid; Mix2, with &#969;-3 linolenic, eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids, and Mix 3, with &#969;-3 linolenic and docosahexaenoic acids, by gavage, for 7 days. At the 7th day, animals from Water-IR, Isolipid-IR, Mix1-IR, Mix2-IR, and Mix3-IR groups were subjected to 1-hour brain ischemia by occlusion of both common carotid arteries, followed by a 3-hour reperfusion. Animals from Water-Sim and Isolipid-Sim groups were submitted to a simulated operation. At the end of the experiment, all animals were decapitated and their brains were sliced and sent to histological analysis of the CA3 hippocampal region. Neuronal death was quantified by the red neurons (RN) count. It was found that the number of RN in Water-IR group (36.83  9.79) was higher (P = 0.0046) than the number observed in Water-Sim group (17.67  8.48), and similarly, the number of RN in Isolipid-IR group (29.83  12.19) was higher (P = 0.0459) than the number observed in Isolipid-Sim group (14.17  11.62). There was no difference between the amount of RN from Water-Sim (17.67  8.48) and Isolipid-Sim (14.17  11.62) groups, nor between Water-IR (36.83  9.79) and Isolipid-IR (29.83  12.19) groups. The number of RN in Mix1-IR group (12.33  6.31) was lower than the number seen in Water-IR (36.83  9.79; P < 0.01) and Isolipid-IR (29.83  12.19; P < 0.05) groups. The amounts of RN in Mix2-IR (10.67  2.81) and Mix3-IR (7.33  6.47) groups were also lower than the amounts observed in IR-Water (36.83  9.79; P < 0.001) and IR-Isolipid (29.83  12.19; P < 0.01) groups. There were no differences between the Mix1-IR (12.33  6.31), Mix2-IR (10.67  2.81) and Mix3-IR (7.33  6.47) groups. In conclusion, regardless of the source of &#969;-3, preconditioning with fatty acids mixes with low ratio &#969;-6/&#969;-3 and high ratio &#969;-9/&#969;-6, protects the neurons against brain ischemia-reperfusion injuries in this experimental model.

Para investigar a modulação do estradiol na inflamação gerada no intestino e suas repercussões sistêmicas utilizamos grupos de ratos (Wistar, 60 dias, 160g) submetidos a oclusão da artéria mesentérica superior (45 min), seguida por 2 h de reperfusão. Estudando o efeito de dois protocolos de tratamento com estradiol, terapêutico (30 min após a isquemia - 280 &mu;g/kg, i. v.) ou preventivo (24 h antes da isquemia - 280 &mu;g/kg, s. c.). Como controle utilizamos ratos falsamente submetidos à isquemia (Sham) e ratos não manipulados (Basal). Nossos resultados mostraram que a IR intestinal desencadeia uma inflamação local, isoladamente o intestino e de sistemicamente. Ambos protocolos diminuíram o TNF-&alpha; e leucócitos do fluido intestinal, MPO no intestino, LDH e alguns mediadores. Apenas o tratamento preventivo reduziu a permeabilidade vascular intestinal, aumento da motilidade intestinal e a contagem de células da medula óssea. O tratamento terapêutico mostrou diminuição da permeabilidade da mucosa intestinal, leucócitos circulantes, fosfatase alcalina e de mediadores. / To investigate the estradiol modulation of inflammation generated in the intestine and its systemic repercussions we used groups of rats (Wistar, 60 days, 160g) submitted to superior mesenteric artery occlusion (45 min), followed by 2 h of reperfusion. Studying two estradiol treatments protocols effects, therapeutic (30 min after ischemia - 280 &mu;g/kg, i. v.) or preventive (24 h before ischemia - 280 &mu;g/kg, s. c.). As control we utilized rats falsely submitted to ischemia (Sham) and rats not manipulated (Naïve). Our results show that intestinal IR triggers a local inflammation, in the intestine isolated and systemically. Both protocols reduced TNF-&alpha; and leukocytes in the intestinal fluid, intestinal MPO, LDH and some mediators (IL-1&beta;, IL-10, VEGF, MIP-1&alpha;, MCP-1, GRO/KC e IP-10). Only the preventive treatment reduced of intestinal vascular permeability, increased intestinal motility and bone marrow cell count. The therapeutic treatment showed reduction of intestinal mucosal permeability, circulating leukocytes, alcalin fosfatase and mediators (IL-6, TNF-&alpha; e GM-CSF).

Avaliamos a função cardíaca frente a Isquemia e reperfusão, em corações isolados de ratas intactas, com hipotireoidismo (Hipo), hipotireoidismo subclínico (HTS), redução dos níveis de hormônios ovarianos (OO) e a ambas condições (HTS+OO). Na estabilização, a Pressão Desenvolvida pelo Ventrículo Esquerdo (LVDP), Pressão Diastólica Final (EDP) e Pressão de Perfusão não diferiram. Porém, a Primeira Derivada Positiva das Pressões (+dP/dt), Primeira Derivada Negativa das Pressões (-dP/dt) e frequência cardíaca foram menores no grupo Hipo. Na reperfusão, os corações Hipo tiveram EDP, +dP/dt e -dP/dt semelhantes a estabilização. Assim, sugere-se que o HTS, a OO e o HTS + OO não alteraram a recuperação cardíaca após a isquemia. E que o Hipo é resistente à lesão por isquemia, apesar da função cardíaca deprimida. / We evaluate the cardiac function in relation to an ischemia and reperfusion event in hearts isolated from intact rats, With hypothyroidism (Hypo), subclinical hypothyroidism (HTS), decreased levels of ovarian hormones (OO) and both conditions (HTS + OO). At etabilization the Left Ventricle Developed Pressure (LVDP), Final Diastolic Pressure (EDP) and Perfusion Pressure did not differ. However, the First Positive Pressure Derivative (+ dP / dt), First Negative Pressure Derivative (-dP / dt) and heart rate were lower in the Hypo group. On reperfusion the hypothyroid hearts presented EDP, + dP / dt and -dP / dt Similar to stabilization. Thus, it is suggested that HTS, a OO e o HTS + OO Did not change cardiac recovery after ischemia.Is that hipo is resistant to ischemia injury, despite depressed cardiac function.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2002. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2002. / Härtill 5 uppsatser.

Orientador: Clélia Akiko Hiruma-Lima / Resumo: A espécie Terminalia catappa L. (Combretaceae) é uma planta conhecida no Brasil como “amendoeira”, “amendoeira da praia” ou “chapéu-de-Sol” e é utilizada popularmente na Ásia para o tratamento de hepatite, diarreia e disenteria. Essa planta medicinal faz parte da Farmacopeia Caribenha para o tratamento de gastrite e infecção urinária. A partir de sua indicação popular, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito antiulcerogênico da infusão das folhas de Terminalia catappa (IFTC) no combate aos efeitos lesivos gástricos promovidos pelo uso do etanol, anti-inflamatório não esteroidal (AINE) e isquemia e reperfusão (I/R) em ratos. Para tanto, foram utilizados modelos experimentais agudos em que os animais receberam diferentes doses de IFTC e depois foram submetidos a indução de lesão por agente deletério (etanol, AINE ou I/R). A avaliação do efeito curativo ocorreu a partir da implantação da lesão gástrica nos animais e posteriormente foi realizado o tratamento pela via oral nos diferentes grupos experimentais por períodos que variaram de 3 à 6 dias consecutivos. Foram analisados os parâmetros macroscópicos como a área de lesão e parâmetros bioquímicos relacionados aos sistemas antioxidantes e anti-inflamatórios (superóxido dismutase, glutationa reduzida, catalase, mieloperoxidase, peroxidação lipídica). Foi possível constatar que o tratamento prévio com IFTC não é capaz de prevenir o surgimento das lesões gástricas induzidas por etanol ou I/R mas é capaz de reduzir as lesões... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The species Terminalia catappa L. (Combretaceae) is a plant known in Brazil as "amendoeira", "amendoeira da praia" or "chapeu de sol" and is popularly used in Asia for the treatment of hepatitis, diarrhea and dysentery. This medicinal plant is part of the Caribbean Pharmacopoeia for the treatment of gastritis and urinary infection. The objective of this study was to evaluate the antiulcerogenic effect of the infusion of leaves of Terminalia catappa (IFTC) against the gastric lesions promoted by the use of ethanol, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and ischemia and reperfusion (I/R) in rats. For this, acute experimental models were used in which the animals received different doses of IFTC and then were subjected to injury induction by etanol, NSAID or I/R. The healing model occurred after implantation of the gastric lesion in the animals and afterwards the oral treatment was carried out in the different experimental groups for periods ranging from 3 to 6 consecutive days of treatment. Macroscopic parameters such as lesion area and biochemical parameters related to antioxidant and anti-inflammatory systems (superoxide dismutase, reduced glutathione, catalase, myeloperoxidase, lipid peroxidation) were analyzed. It was possible to verify that the previous treatment with IFTC is not able to prevent the appearance of the gastric lesions induced by ethanol or I/R but it is able to reduce the lesions by NSAID in the dose of 300 mg/kg. However, treatment with IFTC for 3 ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Para investigar a modulação do estradiol na inflamação gerada no intestino e suas repercussões sistêmicas utilizamos grupos de ratos (Wistar, 60 dias, 160g) submetidos a oclusão da artéria mesentérica superior (45 min), seguida por 2 h de reperfusão. Estudando o efeito de dois protocolos de tratamento com estradiol, terapêutico (30 min após a isquemia - 280 &mu;g/kg, i. v.) ou preventivo (24 h antes da isquemia - 280 &mu;g/kg, s. c.). Como controle utilizamos ratos falsamente submetidos à isquemia (Sham) e ratos não manipulados (Basal). Nossos resultados mostraram que a IR intestinal desencadeia uma inflamação local, isoladamente o intestino e de sistemicamente. Ambos protocolos diminuíram o TNF-&alpha; e leucócitos do fluido intestinal, MPO no intestino, LDH e alguns mediadores. Apenas o tratamento preventivo reduziu a permeabilidade vascular intestinal, aumento da motilidade intestinal e a contagem de células da medula óssea. O tratamento terapêutico mostrou diminuição da permeabilidade da mucosa intestinal, leucócitos circulantes, fosfatase alcalina e de mediadores. / To investigate the estradiol modulation of inflammation generated in the intestine and its systemic repercussions we used groups of rats (Wistar, 60 days, 160g) submitted to superior mesenteric artery occlusion (45 min), followed by 2 h of reperfusion. Studying two estradiol treatments protocols effects, therapeutic (30 min after ischemia - 280 &mu;g/kg, i. v.) or preventive (24 h before ischemia - 280 &mu;g/kg, s. c.). As control we utilized rats falsely submitted to ischemia (Sham) and rats not manipulated (Naïve). Our results show that intestinal IR triggers a local inflammation, in the intestine isolated and systemically. Both protocols reduced TNF-&alpha; and leukocytes in the intestinal fluid, intestinal MPO, LDH and some mediators (IL-1&beta;, IL-10, VEGF, MIP-1&alpha;, MCP-1, GRO/KC e IP-10). Only the preventive treatment reduced of intestinal vascular permeability, increased intestinal motility and bone marrow cell count. The therapeutic treatment showed reduction of intestinal mucosal permeability, circulating leukocytes, alcalin fosfatase and mediators (IL-6, TNF-&alpha; e GM-CSF).

No presente trabalho, estudaram-se os efeitos da l-alanil glutamina (Ala-Gln), do precondicionamento isquÃmico (PCI) e das duas tÃcnicas concomitantemente sobre a lesÃo pulmonar provocada por isquemia e reperfusÃo (I/R) causada por pinÃamento da aorta infra-renal em ratos. Foram utilizados 60 ratos machos Wistar, randomizados em cinco grupos (n = 12) divididos em dois tempos (n = 6): Grupo Simulado, Grupo I/R, Grupo PCI + I/R, Grupo Ala-Gln + I/R, Grupo Ala-Gln + PCI + I/R. Tempos: T1 (4h de isquemia) e T2 (4 horas de isquemia e 1h de reperfusÃo). Todos os grupos receberam soluÃÃo salina previamente, menos os grupos prÃ-tratados com Ala-Gln que receberam o dipeptÃdeo e soluÃÃo salina em igual volume. Foi utilizado o modelo de pinÃamento da aorta infra-renal com 4 horas de isquemia e 1 hora de reperfusÃo. Determinaram-se as concentraÃÃes de mieloperoxidase (MPO) pulmonar, substÃncias reativas ao Ãcido tiobarbitÃrico (TBARS) e glutationa reduzida (GSH) no sangue e pulmÃo para avaliar os grupos em estudo. O teste de Kolmogorov-Smirnoff mostrou distribuiÃÃo normal dos dados. Dados expressos como mÃdia acompanhada pelo seu desvio padrÃo (MÃdia  DPM) sendo realizado teste t de Student. Para anÃlise comparativa simultÃnea de trÃs grupos utilizou-se o teste Anova com pÃs-teste de Tukey. Em todos os casos foi adotado o nÃvel de significÃncia de p<0,05. Houve elevaÃÃo das concentraÃÃes de MPO pulmonar tanto no grupo submetido à isquemia quanto no grupo que realizou a I/R. Ocorreu reduÃÃo significante das concentraÃÃes de MPO pulmonar nos grupos submetidos à isquemia prÃ-tratados com Ala-Gln e com PCI. Na avaliaÃÃo dos grupos que sofreram I/R nÃo foi observada alteraÃÃo nas concentraÃÃes de MPO nos grupos prÃ-tratados Ala-Gln ou PCI. O grupo prÃ-tratado com as duas tÃcnicas apresentou aumento significante da MPO nos tempos estudados. A Ala-Gln como prÃ-tratamento isolado reduziu TBARS plasmÃtico na isquemia e o aumentou no pulmÃo na I/R. Jà no pulmÃo durante isquemia e no plasma na I/R houve reduÃÃo da GSH. O PCI como prÃ-tratamento isolado elevou o TBARS pulmonar na I/R e reduziu a GSH pulmonar na I/R. A associaÃÃo da Ala-Gln e PCI acresceu o TBARS plasmÃtico na isquemia, tambÃm o elevando no pulmÃo e mÃsculo na I/R. Jà a GSH, com os dois prÃ-tratamentos, sofre reduÃÃo plasmÃtica na isquemia e pulmonar na I/R, com elevaÃÃo plasmÃtica na I/R. O presente estudo demonstra que tanto o prÃ-tratamento com Ala-Gln como o PCI protegem contra a lesÃo isquÃmica à distÃncia, em modelo murino de pinÃamento da aorta infra-renal quando avaliado MPO pulmonar. O mesmo nÃo ocorre na lesÃo por I/R. NÃo hà benefÃcio, e sim agravamento de lesÃo à distÃncia pulmonar, na associaÃÃo dos dois prÃ-tratamentos ao mensurar a MPO pulmonar. / The present work determined the effects of pre-treatment with L-alanyl glutamine (Ala-Gln) and ischemic preconditioning (IPC), alone and in combination, against lesions caused by I/R by clamping the infrarenal aorta in rats. Sixty Wistar rats were distributed into five groups (n = 12) divided into two times (n = 6): Control, Group I/R, Group IPC + I/R, Group Ala-Gln + I/R, Group Ala-Gln + IPC + I/R. Times: T1 (infrarenal-aorta clamping ischemia-4h); T2 (ischemia-4h plus reperfusion-1h). Pulmonary myeloperoxidase (MPO) and plasma TBARS concentrations were measured. Data expressed as mean  standard-deviation, analyzed by Studentâs t-test and ANOVA/Tukeyâs post-test. P-values < 0,05 were considered significant. Increased MPO concentrations in ischemic group and in I/R group occurred as compared to control. Reduction in MPO concentrations happened in ischemic groups pre-treated with either Ala-Gln or IPC. I/R induced no change in MPO concentrations in groups pre-treated with either Ala-Gln or IPC. Pre-treating with the two procedures showed increased MPO at both times studied. Reduction in TBARS concentrations occurred in Ala-Gln pre-treated group, whereas significant elevation was observed when Ala-Gln and IPC were associated in ischemic animals. Ischemia/reperfusion induced elevation of plasma TBARS. Pre-treatment with either Ala-Gln or IPC protects against distant pulmonary lesion due to ischemia. The same did not occur in I/R lesion. Combining the two procedures aggravated inflammation indicated by increased MPO concentrations. Elevated TBARS concentrations in ischemic animals pre-treated with the two procedures indicate increased lipid peroxidation, whereas pre-treatment with Ala-Gln induced decreased TBARS concentrations.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23072号 / 医博第4699号 / 新制||医||1049(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 川口 義弥, 教授 浅野 雅秀, 教授 福田 和彦 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM