Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Monoamine oxidase (MAO) is a target enzyme in the treatment of several pathologies, being that new molecules which inhibit of a selective, potent and reversible manner their isoforms and without adverse effects are searched. In this way, the first manuscript of this dissertation evaluated the in vitro inhibitory potential of the 4-organochalcogen-isoquinolines on cerebral MAO-A and B activities, elucidating their kinetics profile and the interaction compound x enzyme. The results demonstrated that all compounds were selective inhibitors of MAO-B, being compound 3-phenyl-4-(selenophenyl) isoquinoline the most potent. The kinetics profile revealed a mixed and reversible inhibition of enzyme, consistent to the results of molecular docking. It is known that both organic selenium compounds and isoquinolines are linked to pro-oxidants situations, thus, it was investigated the in vitro effect of 4-organoseleno-isoquinolines on cerebral activities of the enzymes δ- aminolevulinate dehydratase (δ-ALA-D) e Na+, K+-ATPase, which have easily oxidized cysteine residues. Data demonstrated that compounds substituted with chloro, fluoro and trifluoromethyl in the aromatic ring bonded to the selenium atom of compound 3-phenyl-4-(selenophenyl) isoquinoline inhibited both sulfhydryl enzymes, which was not observed in the compound substituted with methyl and in a nonsubstituted compound. Furthermore, since the inhibition of enzymes δ-ALA-D and Na+, K+-ATPase was restored by dithiothreitol it is possible to propose the oxidation of cysteine residues by compounds. The selective and reversible inhibition of MAO-B and the low toxicological potential demonstrated by compound 3-phenyl-4- (selenophenyl) isoquinoline become this compound a candidate for more studies, which aim this enzyme as a therapeutic target. / A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima alvo no tratamento de diversas patologias, sendo que novas moléculas que a inibam de maneira seletiva, potente, reversível, e ausente de efeitos adversos suas isoformas são procuradas. Neste sentido, o primeiro manuscrito desta dissertação avaliou o potencial inibitório dos 4- organocalcogeno-isoquinolinas na atividade cerebral da MAO-A e B in vitro, elucidando seus perfis cinéticos e a interação composto e enzima. Os resultados demonstram que todos os compostos apresentam inibição seletiva da MAO-B, sendo o composto 3-fenil-4-(selenofenil) isoquinolina o mais potente. O perfil cinético revelou inibição do tipo mista e reversível da enzima, coerente aos resultados do docking molecular. Sabe-se que tanto compostos orgânicos de selênio quanto isoquinolinas relacionam-se a situações pró-oxidantes, deste modo, investigou-se o efeito in vitro dos 4-organoseleno-isoquinolinas na atividade cerebral das enzimas δ- aminolevulinato dehidratase (δ-ALA-D) e Na+, K+-ATPase, as quais possuem resíduos de cisteína facilmente oxidáveis. Os dados demonstram que os compostos substituídos com cloro, flúor e trifluormetil no anel aromático ligado ao átomo de Se do composto 3-fenil-4-(selenofenil) isoquinolina inibem ambas as enzimas sulfidrílicas, o que não foi observado com o composto substituído com metil e com o composto não substituído. Além disso, visto que a inibição das enzimas δ-ALA-D e Na+, K+-ATPase foi revertida por ditiotreitol é possível propor o envolvimento da oxidação dos resíduos de cisteína pelos compostos. Devido à inibição seletiva e reversível da MAO-B e ao baixo potencial toxicológico demonstrado, o composto 3- fenil-4-(selenofenil) isoquinolina torna-se um candidato a mais estudos que possuam esta enzima como alvo terapêutico.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Depression is a psychiatric disorder associated with a negative impact on quality of life. Monoaminergic system has been involved in this disease and in the action of antidepressants. This study aimed to investigate the potential antidepressant-like of 7-fluoro-1,3-diphenylisoquinoline-1-amine (FDPI) and the possible involvement of monoaminergic system. Results showed that FDPI (1, 10 and 20 mg/kg, intragastric (i.g.)) reduced the immobility time, increased swimming time, but did not alter climbing time of mice in the modified forced swimming test (FST). These effects were similar to those of paroxetine (8 mg/kg, intraperitoneally (i.p.)), a selective serotonin reuptake inhibitor, which was used as positive control. Pretreatments with p-chlorophenylalanine (pCPA, an inhibitor of serotonin (5-HT) synthesis, 100 mg/kg, i.p., once a day for 4 consecutive days), N-[1]-N-(2-pyridinyl) cyclohexanecarboxamide (WAY 100635, a 5-HT1A receptor antagonist, 0.1 mg/kg, subcutaneous injection (s.c.)) and ondansetron (a 5-HT3 receptor antagonist, 1 mg/kg, i.p.) reversed the antidepressant-like effect of FDPI at the dose 1 mg/kg in FST, this did not occurs with ritanserin (a 5-HT2A/2C receptor antagonist, 1 mg/kg, i.p.). Antagonist related with dopaminergic system, as haloperidol (a D2 receptor antagonist, 0.2 mg/kg, i.p.) and SCH23390 (a D1 receptor antagonist, 0.05 mg/kg, s.c.) were able to reverse the antidepressant-like effect of FDPI at the dose 1 mg/kg in FST, this did not occurs with sulpiride (a D2 and D3 receptors antagonist, 50 mg/kg, i.p.). FDPI, at doses of 10 and 20 mg/kg, inhibited monoamine oxidase-B activity in prefrontal cortex of mice. These results suggest that FDPI produced an antidepressant-like action in the FST in mice, possibly by an involvement of the monoaminergic system. Additional studies are necessary in order to propose FDPI as a drug for depression treatment. / A depressão é uma doença psiquiátrica associada com um impacto negativo na qualidade de vida. O sistema monoaminérgico parece estar envolvido nessa doença e na ação dos antidepressivos. Esse estudo teve como objetivo investigar o potencial do tipo antidepressivo do 7-flúor- 1,3 difenilisoquinolina-1-amino (FDPI) e o possível envolvimento do sistema monoaminérgico. Os resultados mostraram que o FDPI (1, 10 e 20 mg/kg, intragástrico (i.g.)) reduziu o tempo de imobilidade, aumentou o tempo de nado, mas não alterou o tempo de escalada dos camundongos durante o teste do nado forçado (TNF) modificado. Esses efeitos foram similares aos da paroxetina (8 mg/kg, intraperitoneal (i.p.)), um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, o qual foi usado como controle positivo. Os pré-tratamentos com p-clorofenilalanina (pCPA, um inibidor da síntese de serotonina (5-HT), 100 mg/kg, i.p., uma vez por dia, por 4 dias consecutivos), N-{2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil}-N-(2-piridinil) ciclohexanocarboxamida (WAY 100635, um antagonista dos receptores 5-HT1A, 0,1 mg/kg, subcutâneo (s.c.)) e ondansetrona (um antagonista dos receptores 5-HT3, 1 mg/kg, i.p.) conseguiram reverter o efeito do tipo antidepressivo do FDPI na dose de 1 mg/kg no TNF, o que não aconteceu com a ritanserina (um antagonista do receptores 5-HT2A/2C, 1 mg/kg, i.p.). Antagonistas relacionados com o sistema dopaminérgico, como haloperidol (um antagonista do receptor D2, 0,2 mg/kg, i.p.), e SCH23390 (um antagonista do receptor D1, 0,05 mg/kg, s.c.) foram capazes de reverter o efeito do tipo antidepressivo do FDPI na dose de 1 mg/kg no TNF, o que não aconteceu com o sulpiride (um antagonista dos receptores D2 e D3, 50mg/kg, i.p.). O composto FDPI nas doses de 10 e 20 mg/kg inibiu a atividade da monoamino oxidase B em córtex pré-frontal de camundongos. Estes resultados sugerem que o FDPI apresentou uma ação do tipo antidepressiva no TNF em camundongos, possivelmente por um envolvimento do sistema monoaminérgico. Mais estudos se fazem necessários antes que se possa propor o FDPI como uma droga para o tratamento da depressão.