Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Contexte: L'acné est une maladie très prévalente chez les adolescents et adultes jeunes et serait sévère dans 10% des cas. Le seul traitement efficace de l'acné sévère est l'isotrétinoïne orale. Un lien potentiel entre la prise d’isotrétinoïne pour une acné sévère et la survenue de troubles psychiatriques a été rapporté dès 1983 et reste très débattu. L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé en France et d'autres agences dans le monde, ont émis des recommandations auprès des professionnels de santé pour minimiser ce risque psychiatrique potentiel. L'acné sévère elle-même peut être responsable de troubles psychiatriques. Ainsi le rôle éventuel de l'isotrétinoïne sur des conduites suicidaires est difficile à individualiser dans un contexte où l'acné sévère peut induire ce type de conduites et que son traitement peut les améliorer. Objectif: L'objet de ce travail était d'étudier l'association entre conduites suicidaires et exposition à l'isotrétinoïne, décomposé en trois questions: Q1. Y a-t-il une incidence plus élevée de tentatives de suicide hospitalisées chez les patients traités par isotrétinoïne (avant, pendant et après le traitement) par rapport à la population générale? Q2. Y a-t-il un effet “trigger” (déclencheur) entre l’initiation d’une cure d'isotrétinoïne et la survenue d’une tentative de suicide ou d'un suicide? Q3. Quels sont les facteurs associés au risque de faire une tentative de suicide pendant une cure d'isotrétinoïne? Méthodes: La base de données médico-administratives de remboursements de l'assurance maladie française (SNIIRAM- SNDS) a été utilisée en utilisant: des ratios standardisés d’incidence (Q1), un schéma d'étude de type case-time-control (Q2) et une étude cas-témoin (Q3). Résultats-Conclusion: A partir de la base de données SNIIRAM- SNDS et sur l'utilisation de données récentes (2010-2015), nous avons montré que les patients sous isotrétinoïne avaient un risque plus faible de tentative de suicide mais également avant et après la cure d'isotrétinoïne, par rapport à la population générale de même âge et de même sexe. Par une analyse de type case-time- control, nos résultats ne mettent pas en évidence de risque de tentative de suicide et suicide dans les 2 mois (3 mois en analyse de sensibilité) suivant l’initiation d’un traitement par isotrétinoïne (absence d'effet trigger après l'initiation de l'isotrétinoïne). Enfin, le principal facteur de risque de tentatives de suicide sous isotrétinoïne est un antécédent de troubles psychiatriques; ceux-ci étant un facteur de risque connu de conduites suicidaires, en dehors de la prise d'isotrétinoïne. L’ensemble de nos résultats peut être considéré comme « rassurant » quant au risque de conduites suicidaires sous isotrétinoïne et n'incite pas à mettre en place des mesures supplémentaires de Santé Publique. Cependant d'autres troubles psychiatriques sont à prendre en compte et feront l'objet de travaux qui s'intégreront dans la continuité de celui-ci. / Background: Acne is a highly prevalent skin disorder and it is severe in about 10% of cases. Isotretinoin is remarkably efficacious and the only treatment for severe acne. A possible link between isotretinoin treatment and the occurrence of psychiatric disorders was reported in 1983, and is still under debate. The French Drug Regulatory Agency has issued recommendations for health professionals concerning this potential risk. Acne can itself induce psychiatric disorders and the links between acne, isotretinoin and psychiatric disorders are complex to disentangle. Objective: Our objective was to assess the association between and suicidal behaviours and isotretinoin. We addressed three questions: Q1. Compared to the general population, is there a higher incidence of suicide attempt and suicide among subjects exposed to isotretinoin? Q2. Is there a triggering effect of isotretinoin initiation on suicide attempt and suicide? Q3. What are the risk factors of suicide attempt under isotretinoin? Methods: We used the French national medico-admisitrative reimbursement database (SNIIRAM-SNDS) to calculate the standardized incidence ratios (Q1), to perform a case-time-control design (Q2) and a case-control design (Q3). Results-Conclusion: Using SNIIRAM-SNDS data from recent years (2010-2015), we found that patients exposed to isotretinoin had a lower risk of suicide attempt while they were under treatment, but also before and after; no evidence for an isotretinoin-triggered risk for suicide attempt and suicide in the 2 or 3 months after treatment initiation; psychiatric history was associated with suicide attempt under isotretinoin. Psychiatric history is a well-known risk factor of suicide attempt outside isotretinoin exposure. Our results are reassuring concerning the association between isotretinoin and suicidal behaviours. Risk management plan shoud be however maintained. Furthermore, other psychiatric disorders including depressive disorders are needed to be assess and will be the subject of further work.

Les nanoémulsions (NEs) huile/eau peuvent être utilisées en tant que systèmes de délivrance des médicaments pour l’encapsulation des substances actives hydrophobes afin d’améliorer leur stabilité et leur biodisponibilité. Néanmoins, leur stabilisation nécessite l’utilisation de concentrations plus importantes de tensioactifs par rapport aux émulsions conventionnelles en raison de l’augmentation de la surface spécifique. La plupart des tensioactifs synthétiques couramment utilisés dans la formulation des émulsions sont potentiellement irritants, voire toxiques. Cela entrave l'application thérapeutique des NEs en particulier pour les traitements à long terme. L'objectif de cette thèse est alors de formuler des NEs pharmaceutiques huile/eau stabilisées par un biopolymère, la beta-lactoglobuline (beta-lg), à la place des tensioactifs synthétiques.Les NEs ont été préparées par homogénéisation à haute pression (HHP). La composition de la formulation et les conditions du procédé ont été optimisées afin d’obtenir des gouttelettes nanométriques dans des NEs stables. Les résultats ont montré que les NEs les plus stables, avec une taille de gouttelettes < 200 nm, ont été obtenues quand 5 m/m% de l’huile ayant la viscosité la plus faible ont été utilisés en tant que phase huileuse, 95 m/m% de la solution de beta-lg à une concentration de 1 m/m% ont été utilisés en tant que phase aqueuse et 4 cycles d’HPH de 100 MPa ont été appliqués. Cette formulation a été stable contre les phénomènes de croissance de gouttelettes pendant au moins 30 jours grâce à un film interfacial quasiment purement élastique. La gomme xanthane, un polysaccaride naturel, a été ajoutée à la formulation optimale à une concentration de 0,5 m/m% en tant qu’agent épaississant. Cela a permis d’obtenir une texture crémeuse avec un comportement rhéofluidifiant. Dans cette dernière formulation, la vitesse de migration des gouttelettes a été considérablement réduite et la stabilité des NEs a été améliorée.Les effets du procédé d’HPH sur les différents niveaux de structure de la protéine ont été évalués à l’aide de méthodes spectroscopiques, chromatographiques et électrophorétiques. L’influence de ce traitement sur ses propriétés interfaciales et émulsionnantes a également été étudiée. L’efficacité émulsionnante optimale a été obtenue quand les conditions d’HPH n’ont pas altéré la structure de la beta-lg, ni ses propriétés interfaciales. Néanmoins, un traitement d’HHP excessif (300 MPa/5 cycles) a induit des modifications structurelles, principalement une transformation des feuillets beta en structures désordonnées, une large perte dans le cœur hydrophobe, et une agrégation importante par des liaisons disulfure intermoléculaires. La beta-lg modifiée par l’HHP a montré une hydrophobie de surface plus importante conduisant à une vitesse d’adsorption à l’interface huile/eau plus élevée et une formation plus précoce d’un film interfacial. La dénaturation de la protéine par ce traitement à haute pression, qui a été effectuée avant le processus d’émulsification, n'a pas modifié de façon significative l'efficacité émulsionnante. La réduction de l’efficacité a été probablement plutôt induite par la dénaturation simultanée avec l’émulsification sous conditions d’écoulement très turbulent.L’intérêt de la formulation développée en tant que véhicule pour un modèle de substance active hydrophobe a été étudié avec l’isotrétinoïne (IT), usuellement utilisé pour le traitement de l’acné sévère. La formulation développée a permis d’encapsuler 0,033 m/m% d’IT sans aucune modification de la stabilité du système. Environ 10 % de l’IT ajoutée ont été solubilisés dans la phase aqueuse en association avec la protéine libre en excès. L’IT encapsulée dans les gouttelettes huileuses a été plus stable contre la photo-isomérisation que celle associée à la protéine libre. La formulation développée apparait prometteuse en tant que système de délivrance de l’IT pour une application cutanée. / Oil-in-water nanoemulsions can be used as drug delivery systems for the encapsulation of hydrophobic active substances in order to increase their solubility and their bioavailability. However, due to their higher specific area, their stabilization requires higher surfactant concentrations compared to conventional emulsions. Most of the synthetic surfactants commonly used in emulsion formulation are potentially irritant and even toxic, which hinders the therapeutic application of nanoemulsions especially during long-term treatment. The objective of this thesis is thus to formulate pharmaceutical oil/water nanoemulsions stabilized by a biopolymer, beta-lactoglobulin (beta-lg), instead of synthetic surfactants. Nanoemulsions were prepared by high pressure homogenization (HPH). The formulation composition and the process conditions were optimized in order to obtain nanometric droplets within stable nanoemulsions. The results showed that the most stable nanoemulsions, with droplet size inférieure à 200 nm, were obtained when 5 w/w% of the oil with the lowest viscosity value was used as the oily phase, 95 w/w% of beta-lg solution at a concentration of 1 w/w% was used as the aqueous phase, and 100 MPa of homogenization pressure was applied for 4 cycles. This formulation was stable against droplet growth phenomena during 30 days at least, thanks to a quasi purely elastic interfacial film. Xanthan gum, a natural polysaccharide, was added to the optimal formulation as a texturizing agent at a concentration of 0.5 w/w%. This allowed obtaining a cream texture with a shear thinning behavior. In this formulation, the migration rate of droplets was considerably reduced and the nanoemulsions stability was enhanced.The effects of the homogenization process on the different levels of the protein structure were assessed by spectroscopic, chromatographic and electrophoretic methods. The influence of this treatment on its interfacial and emulsifying properties was also investigated. The optimal emulsifying efficiency was obtained when the homogenization conditions did alter neither the structure of beta-lg nor its interfacial properties. However, an excessive HPH treatment (300 MPa/5 cycles) introduced structural modifications, mainly from beta-sheets into random coils, wide loss in lipocalin core, and protein aggregation by intermolecular disulfide bridges. HPH modified beta-lg displayed higher surface hydrophobicity inducing a higher adsorption rate at the O/W interface and an earlier formation of an elastic interfacial film. Structural and interfacial properties modifications by HPH denaturation appeared qualitatively similar to that of the heat denaturation with, however, differences in extent. Protein denaturation by a high pressure treatment that was performed before the emulsification process did not alter significantly its emulsifying efficiency. The reduction in the efficiency was rather induced by the simultaneous denaturation with the emulsification under high turbulent flow.The efficiency of the developed formulation as a vehicle for a model hydrophobic active substance was studied using isotretinoin, usually used for the treatment of severe acne. The developed formulation was able to encapsulate 0.033 w/w of isotretinoin without any modification on the system stability. About 10 % of the added isotretinoin was solubilized in the aqueous phase associated with the free protein in excess. Isotretinoin encapsulated in the oily droplets was more stable against photo isomerization than the one associated to the excess protein in the aqueous phase. The developed formulation seems promising as a drug delivery system of isotretinoin for a dermal application.