Trotz enormer Fortschritte in der Therapie, bleibt der kardiogene Schock die führende Todesursache im akuten Myokardinfarkt. Die pathophysiologischen Veränderungen umfassen dabei unter anderem Störungen der Mikrozirkulation, endotheliale Dysfunktion mit vaskulärer Leckage, sowie vermehrte Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion an die Gefäßwand. Die endotheliale Glykokalyx wurde als zentraler Regulator dieser Prozesse identifiziert. Das Glykosaminoglykan Heparansulfat repräsentiert dabei den Hauptbestandteil der Endothelzelloberfläche und Syndecan-1 das am weitesten verbreitete Proteoglykan. Diesbezüglich konnte in Studien eine Assoziation zwischen Schädigung der endothelialen Glykokalyx und den zirkulierenden Membranbestandteilen im Patientenblut beobachtet werden. Ziel der Arbeit war die Analyse der Glykokalyxmarker bei 184 Patienten mit Infarkt-assoziiertem kardiogenen Schock. In den Serumproben zum Zeitpunkt der Aufnahme und nach einem Tag wurde mittels ELISA die Konzentration von Heparansulfat und Syndecan-1 bestimmt. Dabei zeigte sich ein signifikanter Konzentrationsabfall von Syndecan-1 innerhalb des Analysezeitraums. Des Weiteren hatten die Überlebenden an beiden Tagen signifikant niedrigere Syndecan-1-Serumwerte. Durch eine schrittweise Multiregressionsanalyse wurde Syndecan-1 bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt und assoziiertem kardiogenen Schock als unabhängiger Prädiktor der 30-Tage- Mortalität identifiziert.

Die koronare Herzkrankheit ist trotz wachsendem Lebensstandard und aller präventiven medizinischen Maßnahmen nach wie vor von hoher medizinischer und ökonomischer Bedeutung. Die Akutform stellt das akute Koronarsyndrom dar. Komplizierend kann sich im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms ein kardiogener Schock manifestieren, welcher die häufigste Todesursache für Patienten mit akutem Myokardinfarkt nach Aufnahme ins Krankenhaus darstellt. Ziel dieser Arbeit war die Identifizierung von Risikofaktoren für die Krankenhaus- sowie Langzeitmortalität bei der chirurgischen Revaskularisation von Patienten mit akutem Koronarsyndrom und komplizierendem kardiogenen Schock. Wir führten hierfür eine retrospektive Datenanalyse an 302 konsekutiven Patienten durch, welche im akuten Koronarsyndrom und kardiogenen Schock mittels aortokoronarer Bypassoperation therapiert wurden. Insgesamt wurden 44 präoperative, 18 intraoperative und 28 postoperative binäre Items analysiert. Wir konnten zeigen, dass bei den Höchstrisiko-Patienten die Letalität stark vom präoperativen Risikoprofil und dem Ausmaß des kardiogenen Schocks abhängt. Insbesondere der präoperative Einsatz einer IABP sowie die Verwendung der linken Arteria mammaria als Bypassgefäß wirkten sich positiv aus. Das gute Langzeit-Ergebnis demonstriert den Benefit einer chirurgischen Revaskularisation bei den Patienten mit akutem Koronarsyndrom und kardiogenen Schock mit anderenfalls schlechter Prognose.

Trotz enormer Fortschritte in der Therapie, bleibt der kardiogene Schock die führende Todesursache im akuten Myokardinfarkt. Die pathophysiologischen Veränderungen umfassen dabei unter anderem Störungen der Mikrozirkulation, endotheliale Dysfunktion mit vaskulärer Leckage, sowie vermehrte Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion an die Gefäßwand. Die endotheliale Glykokalyx wurde als zentraler Regulator dieser Prozesse identifiziert. Das Glykosaminoglykan Heparansulfat repräsentiert dabei den Hauptbestandteil der Endothelzelloberfläche und Syndecan-1 das am weitesten verbreitete Proteoglykan. Diesbezüglich konnte in Studien eine Assoziation zwischen Schädigung der endothelialen Glykokalyx und den zirkulierenden Membranbestandteilen im Patientenblut beobachtet werden. Ziel der Arbeit war die Analyse der Glykokalyxmarker bei 184 Patienten mit Infarkt-assoziiertem kardiogenen Schock. In den Serumproben zum Zeitpunkt der Aufnahme und nach einem Tag wurde mittels ELISA die Konzentration von Heparansulfat und Syndecan-1 bestimmt. Dabei zeigte sich ein signifikanter Konzentrationsabfall von Syndecan-1 innerhalb des Analysezeitraums. Des Weiteren hatten die Überlebenden an beiden Tagen signifikant niedrigere Syndecan-1-Serumwerte. Durch eine schrittweise Multiregressionsanalyse wurde Syndecan-1 bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt und assoziiertem kardiogenen Schock als unabhängiger Prädiktor der 30-Tage- Mortalität identifiziert.

Hintergrund: Trotz der intensiven Behandlungsmöglichkeiten im infarktbezogenen kardiogenen Schock sind hohe Mortalitätsraten (ca 40-50%) weiterhin zu beobachten. Eine Reihe klinischer, angiografischer und laborchemischer Parameter sind hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft im Einzelnen oder in kleineren Gruppen untersucht worden. Bisherige Mortalitätsprädiktionsmodelle benötigen das Einholen klinischer/anamnestischer, angiografischer und biochemischer Variablen, was zu einer erschwerten Anwendbarkeit im klinischen Alltag führt. Eine frühe und valide Risikostratifizierung ist notwendig um weitere Therapieentscheidungen zu treffen und unterschiedliche Risikopopulationen für zukünftige klinische Studien zu identifizieren.   Ziele: In der vorliegenden Arbeit sollte unter Einbezug einer großen Bandbreite von klinischen Parametern, sowie neuen und etablierten Biomarkern, ein Risikoscore entwickelt werden, der nur die relevantesten Prädiktoren der 30-Tage-Mortalität einschließt, um so ein einfach anzuwendendes Tool zur Risikostratifizierung zu erstellen. Methoden: Der Risikoscore wurde anhand von 458 Patient:innen aus der multizentrischen randomisierten CULPRIT-SHOCK Studie mittels Least Absolute Shrinkage Selection Operator (LASSO), einem penalisierten multivariaten logistischen Regressionsmodell entwickelt. Als externe Validierungskohorte dienten 163 Patient:innen der IABP-SHOCK II Studie. Die prädiktive Aussagekraft wurde in interner, intern-extern (zeitlicher) und externer Validierung durch Diskrimination (AUC, c-Statistik), Kalibration, Klinischer Nutzen (decision curve analysis) und Kaplan-Meier-Kurven analysiert. Anschließend wurde der Risikoscore mit bisherigen Prognosemodellen hinsichtlich der diskriminativen Kraft (AUC, c-Statistik) verglichen. Ergebnisse: Aus 58 Kandidatenvariablen (30 klinische Parameter, 28 Biomarker) wurden nur vier als relevante Prädiktoren identifiziert. Aus Cystatin C, Laktat, Interleukin-6 und NTproBNP wurde somit der CLIP Score gebildet. In der internen Validierung wurde eine AUC von 0.82 (95% CI: 0.77-0.85) erreicht, in der intern-externen (zeitlichen) Validierung eine AUC von 0.83 (95% CI 0.76 – 0.90). Die externe Validierung ergab eine AUC von 0.73 (95% CI: 0.65 – 0.80). Es zeigte sich eine gute Kalibrierung und ein großer positiver Nettobenefit im klinischen Nutzen. Der CLIP Score überragte den SAPS II risk score (0.830 95% CI 0.765-0.896 vs 0.626 95% CI 0.528-0.725; P<0.001) und den IABP-SHOCK II risk score (0.830 95% CI 0.765-0.896 vs 0.761 95% CI 0.685-0.837; P=0.03) in der intern-externen (zeitlichen) Validierungskohorte. Zusammenfassung/Schlussfolgerung: Wir entwickelten und validierten einen reinen Biomarker Risikoscore zur Vorhersage der 30-Tage-Mortalität im infarktbezogenen kardiogenen Schock. Er stellt ein wertvolles Tool zur Unterstützung bei Entscheidungen für Therapieeskalation oder –deeskalation dar. Er kann automatisch aus vier rund um die Uhr verfügbaren Routinebiomarkern berechnet werden und übertrifft bisherige Risikoscores.:Einführung 3 1. Akuter Myokardinfarkt 3 2. Infarktbezogener kardiogener Schock 5 2.1. Definiton, Ätiologie, Epidemiologie und Klassifikation 5 2.2. Therapieansätze 8 2.3. Die CULPRIT-SHOCK Studie 10 2.4. Bisherige Biomarkeruntersuchungen 10 2.5. Bisherige Prognosemodelle 11 3. Rationale der vorliegenden Studie 14 Formatierte Publikation 15 Zusammenfassung 25 Literaturverzeichnis 28 Anlagen (Abkürzungsverzeichnis, Supplemental Materials der Publikation) 33 Darstellung des eigenen Beitrags 55 Selbstständigkeitserklärung 59 Lebenslauf 60 Publikationen 62 Danksagungen 63

Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde die prognostische Relevanz von Angiopoietin-2 (Ang-2) und Fibroblast Growth Factor 23 (FGF-23) als Prädiktor der 30-Tages sowie Ein-Jahres Mortalität bei Patienten im infarktbedingten kardiogenen Schock (CS) untersucht und dargestellt. Das betrachtete Patientenkollektiv dieser Substudie rekrutierte sich dabei aus den 218, im Rahmen der IABP- SHOCK II Studie in Leipzig eingeschlossenen Patienten. Nach Hospitalisierung und Randomisierung in den jeweiligen Therapiearm (IABP, Nicht-IABP) erfolgte eine prospektiv geplante Blutentnahme an den Tagen eins bis drei. Zur laborchemischen Bestimmung der Serum-, beziehungsweise Plasma Proteinkonzentration mittels ELISA von Ang-2 standen 189, für das Phosphathormon FGF-23 182 Blutproben zur Verfügung. Die 30-Tages Mortalität der untersuchten Substudien-Kohorte betrug 40%, die Ein-Jahres Mortalität 57%. Die vorliegende Arbeit bestätigt Ang-2 als einen starken und unabhängigen negativen Prädiktor des Kurz- und Langzeitverlaufs bei Patienten im CS auf Grund eines akuten Myokardinfarks. Weiterhin zeigt die Auswertung, dass die prognostische Relevanz des betrachteten Biomarkers im zeitlichen Verlauf signifikant zunimmt und verschiedene klinische Parameter wie beispielsweise eine akut eingeschränkte Nierenfunktion oder Blutungskomplikationen unabhängig mit erhöhten Ang-2 Konzentrationen assoziiert sind. Somit sind im infarktbedingten CS hohe Werte von Ang-2 unabhängig mit einem schlechteren klinischen Verlauf des Patienten, sowie dem Reperfusionserfolg und weiteren Komplikationen assoziiert. Patienten der Substudien-Kohorte im infarktbedingten CS waren durch signifikant erhöhte Konzentrationen von FGF-23 charakterisiert. Weiterhin zeigte sich, dass diese signifikant erhöhten Werte unabhängig mit einer deutlich schlechteren Prognose der 30-Tages und Ein-Jahres Mortalität verbunden sind. Diese Assoziation konnte jedoch ausschließlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nachgewiesen werden.

Die koronare Herzkrankheit ist trotz wachsendem Lebensstandard und aller präventiven medizinischen Maßnahmen nach wie vor von hoher medizinischer und ökonomischer Bedeutung. Die Akutform stellt das akute Koronarsyndrom dar. Komplizierend kann sich im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms ein kardiogener Schock manifestieren, welcher die häufigste Todesursache für Patienten mit akutem Myokardinfarkt nach Aufnahme ins Krankenhaus darstellt. Ziel dieser Arbeit war die Identifizierung von Risikofaktoren für die Krankenhaus- sowie Langzeitmortalität bei der chirurgischen Revaskularisation von Patienten mit akutem Koronarsyndrom und komplizierendem kardiogenen Schock. Wir führten hierfür eine retrospektive Datenanalyse an 302 konsekutiven Patienten durch, welche im akuten Koronarsyndrom und kardiogenen Schock mittels aortokoronarer Bypassoperation therapiert wurden. Insgesamt wurden 44 präoperative, 18 intraoperative und 28 postoperative binäre Items analysiert. Wir konnten zeigen, dass bei den Höchstrisiko-Patienten die Letalität stark vom präoperativen Risikoprofil und dem Ausmaß des kardiogenen Schocks abhängt. Insbesondere der präoperative Einsatz einer IABP sowie die Verwendung der linken Arteria mammaria als Bypassgefäß wirkten sich positiv aus. Das gute Langzeit-Ergebnis demonstriert den Benefit einer chirurgischen Revaskularisation bei den Patienten mit akutem Koronarsyndrom und kardiogenen Schock mit anderenfalls schlechter Prognose.

Background: The use of percutaneous left ventricular assist devices in patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock (AMICS) is evolving. The aim of the study was to assess the long-term outcome of patients with AMICS depending on early initiation of Impella CP® support prior to a percutaneous coronary intervention (PCI). Methods: We retrospectively reviewed all patients who underwent PCI and Impella CP® support between 2014 and 2016 for AMICS at our institution. We compared survival to discharge between those with support initiation before (pre-PCI) and after (post-PCI) PCI. Results: A total of 73 consecutive patients (69±12 years old, 27.4% female) were supported with Impella CP® and underwent PCI for AMICS (34 pre-PCI vs. 39 post-PCI). All patients were admitted with cardiogenic shock, and 58.9% sustained cardiac arrest. Survival at discharge was 35.6%. Compared with the post-PCI group, patients in the pre-PCI group had more lesions treated (p=0.03), a higher device weaning rate (p=0.005) and higher survival to discharge as well as to 30 and 90 days after device implantation, respectively (50.0% vs. 23.1%, 48.5% vs. 23.1%, 46.9 vs. 20.5%, p < 0.05). Kaplan–Meier analysis showed a higher survival at one year (31.3% vs. 17.6%, log-rank p-value=0.03) in the pre-PCI group. Impella support initiation before PCI was an independent predictor of survival up to 180 days after device implantation. Conclusions: In this small, single-centre, non-randomized study Impella CP® initiation prior to PCI was associated with higher survival rates at discharge and up to one year in AMICS patients presenting with high risk for in-hospital mortality.

Background: The current goal of treatment after acute ischemic stroke is the increase of cerebral blood flow (CBF) in ischemic brain tissue. Intra-aortic balloon pump (IABP) counterpulsation in the setting of cardiogenic shock is able to reduce left ventricular afterload and increase coronary blood flow. The effects of an IABP on CBF have not been sufficiently examined. We hypothesize that the use of an IABP especially enhances cerebral blood flow in patients with pre-existing heart failure. Methods: In this pilot study, 36 subjects were examined to investigate the effect of an IABP on middle cerebral artery (MCA) transcranial Doppler (TCD) flow velocity change and relative CBF augmentation by determining velocity time integral changes (ΔVTI) in a constant caliber of the MCA compared to a baseline measurement without an IABP. Subjects were divided into two groups according to their left ventricular ejection fraction (LVEF): Group 1 LVEF >30% and Group 2 LVEF ≤30%. Results: Both groups showed an increase in CBF using an IABP. Patients with a LVEF ≤30% showed a significantly higher increase of ΔVTI in the MCA under IABP augmentation compared to patients with a LVEF >30% (20.9% ± 3.9% Group 2 vs.10.5% ± 2.2% Group 1, p<0,05). The mean arterial pressure (MAP) increased only marginally in both groups under IABP augmentation. Conclusions: IABP improves cerebral blood flow, particularly in patients with pre-existing heart failure and highly impaired LVEF. Hence, an IABP might be a treatment option to improve cerebral perfusion in selected patients with cerebral misperfusion and simultaneously existing severe heart failure.