Obligat anaerob wachsende Bakterien sind an einer Vielzahl von Infektionen beteiligt. Dabei ist Bacteroides fragilis einer der wichtigsten opportunistischen Erreger unter den Anaerobiern. Bei Verdacht auf eine Infektion durch obligate Anaerobier muss nach Materialentnahme für die mikrobiologische Diagnostik unverzüglich eine kalkulierte Therapie eingeleitet werden. Oft ist eine chirurgische Therapie notwendig, die ebenso wie eine adäquate Antibiotikatherapie entscheidend für den Verlauf der Erkrankung ist. Wichtige Substanzen für eine Therapie bei Infektionen mit Beteiligung von B. fragilis sind Clindamycin, Imipenem, Metronidazol und Piperacillin/Tazobactam. Um Aussagen zur in vitro Wirksamkeit dieser Antibiotika gegenüber obligaten Anaerobiern treffen zu können, wurden in der vorliegenden Arbeit die Aktivitäten von verschiedenen Konzentrationen des jeweiligen Antibiotikums auf das Wachstum von sensiblen und resistenten B. fragilis Stämmen mittels Absterbekinetik untersucht. In Abhängigkeit von der zuvor ermittelten minimalen Hemmkonzentration des jeweiligen Antibiotikums wurden die Stämme in 2 Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe umfasst alle Stämme mit einer MHK ≤ 8 µg/ml. In der zweiten Gruppe sind die Stämme mit einer MHK > 8 µg/ml zusammengefasst. Die einzelnen Stämme wurden mit einem Vielfachen der minimalen Hemmkonzentration (MHK) beziehungsweise einem Vielfachen der im menschlichen Blutplasma maximal erreichbaren Konzentration (Cmax) des jeweiligen Antibiotikums inkubiert und die Bakterienkonzentration zu definierten Zeitpunkten ermittelt. Dadurch können sowohl die Wirksamkeit unterschiedlicher Antibiotikakonzentrationen als auch verschiedene Antibiotikaklassen miteinander verglichen und Aussagen zu Empfehlungen für kalkulierte Therapien getroffen werden.

Malaria is a major public health problem that affects millions of lives globally. The increased burden of malaria requires new interventions that will address the eradication of the disease. Current interventions include vector control by using insecticide-treated bed nets and indoor residual spraying, and antimalarial drugs to control the parasite. Parasite resistance has been reported for the currently used effective antimalarial drugs. To pre-empt the impact of parasite resistance a continued development of new antimalarial drugs that have novel mechanisms of action should be pursued. Antimalarial drug discovery requires that potential antimalarial drugs should have different drug targets to those already targeted, to lower the chances of resistance. Potential antimalarial drugs should preferably provide a single radical cure to prevent reproduction at all life cycle stages. This study tested the effects of in silico designed compounds targeting plasmodial Ca2+- dependent protein kinases (CDPK) 1 & 4, FIKK kinases and bromodomain proteins on the Plasmodium parasite. These enzymes are involved in gene regulation and are important factors during gene transcription. In P. falciparum the gatekeeper kinases contain small hydrophobic pockets near the ATP-binding site. These hydrophobic pockets allow for selective inhibition of these proteins at the ATP-binding site. The compounds were tested in vitro to determine their antiplasmodial activity. These compounds are shown to be potential inhibitors of the intra-erythrocytic P. falciparum parasites as three of the compounds showed selective cytotoxic activity at less than 1 μM against the chloroquine sensitive laboratory strains (3D7 and NF54). Even though the proteins targeted by these compounds have been previously indicated to play a role at specific stages during the parasite’s life cycle, the compounds tested here were not able to target the sexual gametocyte stages of the Plasmodium parasite. Further optimisation of these compounds should be performed to improve activity against both the asexual and sexual stages of the parasites. / Dissertation (MSc)--University of Pretoria, 2017. / Pharmacology / MSc / Unrestricted

Obligat anaerob wachsende Bakterien sind an einer Vielzahl von Infektionen beteiligt. Dabei ist Bacteroides fragilis einer der wichtigsten opportunistischen Erreger unter den Anaerobiern. Bei Verdacht auf eine Infektion durch obligate Anaerobier muss nach Materialentnahme für die mikrobiologische Diagnostik unverzüglich eine kalkulierte Therapie eingeleitet werden. Oft ist eine chirurgische Therapie notwendig, die ebenso wie eine adäquate Antibiotikatherapie entscheidend für den Verlauf der Erkrankung ist. Wichtige Substanzen für eine Therapie bei Infektionen mit Beteiligung von B. fragilis sind Clindamycin, Imipenem, Metronidazol und Piperacillin/Tazobactam. Um Aussagen zur in vitro Wirksamkeit dieser Antibiotika gegenüber obligaten Anaerobiern treffen zu können, wurden in der vorliegenden Arbeit die Aktivitäten von verschiedenen Konzentrationen des jeweiligen Antibiotikums auf das Wachstum von sensiblen und resistenten B. fragilis Stämmen mittels Absterbekinetik untersucht. In Abhängigkeit von der zuvor ermittelten minimalen Hemmkonzentration des jeweiligen Antibiotikums wurden die Stämme in 2 Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe umfasst alle Stämme mit einer MHK ≤ 8 µg/ml. In der zweiten Gruppe sind die Stämme mit einer MHK > 8 µg/ml zusammengefasst. Die einzelnen Stämme wurden mit einem Vielfachen der minimalen Hemmkonzentration (MHK) beziehungsweise einem Vielfachen der im menschlichen Blutplasma maximal erreichbaren Konzentration (Cmax) des jeweiligen Antibiotikums inkubiert und die Bakterienkonzentration zu definierten Zeitpunkten ermittelt. Dadurch können sowohl die Wirksamkeit unterschiedlicher Antibiotikakonzentrationen als auch verschiedene Antibiotikaklassen miteinander verglichen und Aussagen zu Empfehlungen für kalkulierte Therapien getroffen werden.