Zugl.: Münster (Westfalen), Univ., Diss., 2008

Orientador: Raul Cesar Evangelista / Banca: Ana Doris de Castro / Banca: Osvaldo de Freitas / Resumo: Os sistemas de liberação colônica de fármacos têm sido amplamente estudados, a fim de se obter medicamentos que possam atuar de maneira mais específica no colón para o tratamento de doenças que acometem essa região do intestino. Com essa finalidade, em trabalhos anteriores do nosso grupo de pesquisa foram preparados sistemas multiparticulados constituídos de quitosana, pectina e alginato. Estudos subseqüentes incluíram polímeros gastrorresistentes, como acetoftalato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, a fim de se evitar uma liberação gástrica prematura do fármaco a partir desses sistemas. No presente trabalho foram preparadas dispersões sólidas de metronidazol, constituídas de quitosana e polímeros gastrorresistentes. A utilização da quitosana se deve à presença de enzimas colônicas que a degradam, e os polímeros derivados de celulose são utilizados devido à sua insolubilidade nos meios com baixos valores de pH. Esses sistemas foram preparados por evaporação do solvente, analisados por espectrofotometria no UV e IV, caracterizados morfologicamente e granulometricamente com a utilização de estereoscópio, sendo que mais de 50% das partículas apresentaram-se na faixa de distribuição de tamanho entre 0,003 e 0,06 mm, indicando que a dissolução poderá ser facilitada devido ao aumento considerável da área superficial disponível. Também foram analisados quanto à capacidade de intumescimento, demonstrando que a presença de CAP e QS interfere nas propriedades de intumescimento das dispersões sólidas. As dispersões sólidas foram analisadas in vitro quanto à sua capacidade de atingir a região colônica. Primeiramente, foi observado que durante 2h de experimento 60% de fármaco livre foram dissolvidos em meio gástrico simulado. Isso se deve à baixa solubilidade do metronidazol e à necessidade de um tempo maior de ensaio... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Colonic drug delivery systems have been widely studied, purposing to obtain dosage forms able to act more specifically at the colon in order to treat typical diseases of this intestinal region. According to this goal, in previous works of our research group, multiparticulate systems constituted by chitosan, pectin and alginate were prepared and characterized. Subsequent studies included enteric polymers, such as cellulose acetate phtalate (CAP) and hydroxypropylmethylcellulose phtalate (HPMCP), aiming to avoid the premature gastric release of the drug from these systems. In the present work, solid dispersions containing metronidazol (MT) and based on chitosan (CS) and the referred enteric polymers were prepared. The use of CS is due to the presence of colonic enzymes that specifically degrade it and the enteric polymers were used due to their insolubility in environments with low pH values. These systems were prepared by solvent evaporation, analyzed by UV and IR spectrophotometries and morphologically and granulometrically characterized by means of a stereoscope. By this latest assay, more than 50% of the particles showed a size distribution range from 0.003 to 0.06 mm, indicating that a further dissolution can be facilitated due to the considerable increasing of the superficial area available to solvation. The systems were also characterized in respect to the swelling capacity, demonstrating that the presence of CAP and CS influence the swelling properties of the solid dispersions. The ability of the solid dispersions to reach the colonic region was also assessed in vitro. At first, it was observed that 60% of the drug was released into simulated gastric fluid during the first 2h of assay. This is explained by the low solubility of MT. From the solid dispersions, during the same time period, 25% to 45% of the drug was released into this medium. These results indicate the effective gastric... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Se desarrolló una técnica analítica por cromatografía líquida de alta eficiencia para cuantificar los principios activos metronidazol, clotrimazol y lidocaína clorhidrato en óvulos vaginales, debido a que la técnica de análisis para este medicamento compuesto no se encuentra en libros oficiales. La técnica de análisis para los tres principios activos es realizada en dos sistemas cromatográficos diferentes, por lo que no pueden ser cuantificadas en un solo cromatograma, debido a la gran diferencia de sus concentraciones de los principios activos en los óvulos vaginales. Previamente a la validación se evaluó la aptitud del sistema. Los resultados fueron conformes a las especificaciones para un método cromatográfico recomendadas por la USP 38, comprobando que el equipo, el sistema electrónico, las operaciones analíticas y las muestras a analizar constituyen un sistema integral que puede evaluarse como tal. Para la validación se evaluaron los parámetros de desempeño de la técnica como son: Especificidad, Linealidad, Exactitud, Precisión, Robustez y Rango. El método desarrollado para metronidazol, clotrimazol y clorhidrato de lidocaína es específico porque identifica específicamente los 3 principios activos. Es lineal en el intervalo de concentración seleccionado (50% a 150% de la concentración teórica), con un coeficiente de correlación mayor de 0.995. Es exacto porque se obtuvieron porcentajes de recuperación entre 98% y 102%. Es preciso porque se obtuvieron coeficientes de variación menores a 2%. Es robusto (solo para el metronidazol) porque al realizar pequeñas modificaciones no es afectado por estos cambios. Los resultados de estos parámetros se sometieron a pruebas estadísticas demostrando que la técnica analítica propuesta para la cuantificación de los principios activos es especifica, exacta, precisa, robusta y lineal, así mismo, garantizando la confiabilidad de la nueva técnica. Palabras claves: metronidazol, clotrimazol, lidocaína clorhidrato, cromatografía líquida de alta eficiencia, validación, técnica analítica. / --- An analytical technique for high performance liquid chromatography to quantify the active ingredients metronidazole, clotrimazole and lidocaine hydrochloride, because the technique of analysis for the drug compound is not developed in official books. The analytical technique for the three substances is performed in two different chromatographic systems, so they cannot be quantified in a single chromatogram due to the large difference in the concentrations of active ingredients in vaginal ovules. Previously to the validation system suitability was evaluated. The results were in accordance with the specifications for a chromatographic method recommended by the USP 38, checking that the equipment, electronics, analytical operations and samples to be analyzed constitute an integral system that can be evaluated as such. To validate the performance parameters of the technique was evaluated as: Specificity, linearity, accuracy, precision, robustness and range. The method developed for metronidazole, clotrimazole, lidocaine hydrochloride is specific because it specifically identifies 3 active ingredients. It is linear over the range of selected concentrations (50% to 150% of the theoretical concentration), with a coefficient of correlation greater than 0.995. It is precisely because recovery rates between 98% and 102% were obtained. It is precision because the coefficients of variation were less than 2%. It is robust (for metronidazole alone) because making small changes is not affected by these changes. The results of these parameters are subjected to statistical tests showing that the analytical technique proposal for the quantification of the active ingredients is specified, accurate , precise , rugged and linear also ensuring the reliability of the new technique. Key words: metronidazole, clotrimazole, lidocaine hydrochloride, high performance liquid chromatography, validation, analytical technique.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-01-23Bitstream added on 2014-06-13T20:53:21Z : No. of bitstreams: 1 ferrari_pc_me_arafcf.pdf: 3933701 bytes, checksum: d0d8818af12e6b2020e9a7acf2af792e (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Os sistemas de liberação colônica de fármacos têm sido amplamente estudados, a fim de se obter medicamentos que possam atuar de maneira mais específica no colón para o tratamento de doenças que acometem essa região do intestino. Com essa finalidade, em trabalhos anteriores do nosso grupo de pesquisa foram preparados sistemas multiparticulados constituídos de quitosana, pectina e alginato. Estudos subseqüentes incluíram polímeros gastrorresistentes, como acetoftalato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, a fim de se evitar uma liberação gástrica prematura do fármaco a partir desses sistemas. No presente trabalho foram preparadas dispersões sólidas de metronidazol, constituídas de quitosana e polímeros gastrorresistentes. A utilização da quitosana se deve à presença de enzimas colônicas que a degradam, e os polímeros derivados de celulose são utilizados devido à sua insolubilidade nos meios com baixos valores de pH. Esses sistemas foram preparados por evaporação do solvente, analisados por espectrofotometria no UV e IV, caracterizados morfologicamente e granulometricamente com a utilização de estereoscópio, sendo que mais de 50% das partículas apresentaram-se na faixa de distribuição de tamanho entre 0,003 e 0,06 mm, indicando que a dissolução poderá ser facilitada devido ao aumento considerável da área superficial disponível. Também foram analisados quanto à capacidade de intumescimento, demonstrando que a presença de CAP e QS interfere nas propriedades de intumescimento das dispersões sólidas. As dispersões sólidas foram analisadas in vitro quanto à sua capacidade de atingir a região colônica. Primeiramente, foi observado que durante 2h de experimento 60% de fármaco livre foram dissolvidos em meio gástrico simulado. Isso se deve à baixa solubilidade do metronidazol e à necessidade de um tempo maior de ensaio... / Colonic drug delivery systems have been widely studied, purposing to obtain dosage forms able to act more specifically at the colon in order to treat typical diseases of this intestinal region. According to this goal, in previous works of our research group, multiparticulate systems constituted by chitosan, pectin and alginate were prepared and characterized. Subsequent studies included enteric polymers, such as cellulose acetate phtalate (CAP) and hydroxypropylmethylcellulose phtalate (HPMCP), aiming to avoid the premature gastric release of the drug from these systems. In the present work, solid dispersions containing metronidazol (MT) and based on chitosan (CS) and the referred enteric polymers were prepared. The use of CS is due to the presence of colonic enzymes that specifically degrade it and the enteric polymers were used due to their insolubility in environments with low pH values. These systems were prepared by solvent evaporation, analyzed by UV and IR spectrophotometries and morphologically and granulometrically characterized by means of a stereoscope. By this latest assay, more than 50% of the particles showed a size distribution range from 0.003 to 0.06 mm, indicating that a further dissolution can be facilitated due to the considerable increasing of the superficial area available to solvation. The systems were also characterized in respect to the swelling capacity, demonstrating that the presence of CAP and CS influence the swelling properties of the solid dispersions. The ability of the solid dispersions to reach the colonic region was also assessed in vitro. At first, it was observed that 60% of the drug was released into simulated gastric fluid during the first 2h of assay. This is explained by the low solubility of MT. From the solid dispersions, during the same time period, 25% to 45% of the drug was released into this medium. These results indicate the effective gastric... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-05-05Bitstream added on 2014-06-13T20:23:04Z : No. of bitstreams: 1 ferrari_pc_dr_arafcf.pdf: 1233795 bytes, checksum: a7486ae71eacda126f26925b58c89a78 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O desenvolvimento de formas farmacêuticas administradas pela via oral e utilizadas para liberação colônica de fármacos, visando o tratamento local de doenças inflamatórias intestinais, tem sido bastante estudado. Com essa finalidade, no presente trabalho foram preparados pellets de metronidazol (MT), constituídos ou não de quitosana (QS) e revestidos com QS, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), Kollicoat MAE® e Kollicoat SR®. Os pellets foram preparados por extrusão-esferonização e revestidos em leito fluidizado. Três delineamentos experimentais foram planejados com a finalidade de se definir as formulações a serem preparadas e analisadas. Os pellets e seus constituintes foram analisados por espectrofotometria no IV e por análise térmica, para verificação de possíveis interações entre o fármaco e o excipiente. A morfologia dos pellets foi analisada através de estereoscópio e por microscopia eletrônica de varredura. Outras análises incluíram área superficial, granulometria, densidade e grau de intumescimento. Também foi realizada a liberação in vitro do fármaco durante 8 horas, utilizando-se os Aparatos I e III da Farmacopéia Americana, e análise de absorção intestinal pela técnica do saco intestinal invertido. As análises térmica e espectrofotométrica por IV revelaram que não há interações físico-químicas entre o MT e os demais componentes dos pellets. A análise morfológica revelou que os pellets são esféricos; as análises de área superficial e microscopia eletrônica de varredura mostraram que o processo de revestimento não foi eficaz para algumas amostras, pois apresentaram poros em suas estruturas. Os pellets também foram analisados quanto à capacidade de intumescimento, demonstrando que a presença de QS acentua o grau de intumescimento das amostras... / The development of oral administered dosage forms used for colonic drug delivery aiming the local treatment of intestinal inflammatory diseases has been well studied. Thus, in the present work metronidazol (MT)-containing pellets, constituted or not by chitosan (QS) and covered with QS, hydroxypropyl methylcellulose phtalate (HPMCP), Kollicoat MAE® and Kollicoat SR® were developed. The pellets were prepared by extrusion-spheronization and covered on fluidized bed. Three experimental designs were used to define the formulations to be prepared and analyzed. The pellets and their constituents were analyzed by IR spectrophotometry and thermal analysis, in order to assess possible interactions between the drug and the excipients. Pellets’ morphology was verified under a stereoscope and by means of scanning electronic microscopy. Other analyses included surface area, size distribution, density and degree of swelling. In vitro drug release, using Apparatuses I and III of United States Pharmacopoeia, and the assay of intestinal absorption by the everted gut sac technique were also carried out. Both thermal and IR spectrophotometric analyses revealed no physicochemical interactions between MT and the other constituents of the pellets. Morphological analyses showed that the pellets have spherical shape. The covering process was not efficient for some samples, since it was possible to identify pores on their surfaces, as assessed by surface area determination and scanning electronic microscopy. The presence of QS increased the swelling ratio. The in vitro ability of the pellets to reach colonic conditions, after resisting against gastric and enteric environments was also demonstrated. Firstly, it was observed that most of the drug was released in gastric medium from uncovered pellets or from those covered with QS or HPMCP, mainly due to the defects observed in such coatings... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Prof. Dr. Jorge Eduardo Fouto Matias / Co-orientadora: Profª. Drª. Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Clínica Cirúrgica. Defesa: Curitiba, 16/12/2016 / Inclui referências : f.52-59 / Resumo: Avaliar os efeitos benéficos da administração tópica do metronidazol no depósito de colágeno, na diferenciação de fibroblastos e na contração da ferida durante a cicatrização experimental por segunda intenção em 108 ratos machos Wistar, com peso de 300 a 350g, que foram submetidos a uma ferida circular, com dois centímetros de diâmetro, da espessura total de pele do dorso. Os animais foram divididos em cinco grupos (18 animais por grupo) de acordo com a concentração da solução do metronidazol utilizada (4%, 6%, 8%,10% e 12%) durante o curativo realizado diariamente durante todo o período de experimento subdividido em três tempos de análise (após 3, 7 e 14 dias de observação). A contração da ferida foi avaliada por planimetria digital, a coloração Sirius Red foi utilizada para quantificar os tipos de colágeno I e III, os miofibroblastos e protomiofibroblastos foram identificados usando técnicas de imunoistoquímica CD34 e ?-SMA. A análise estatística, incluindo comparações de intergrupos e intragrupos, foi calculada por teste não paramétrico de Kruskal-wallis usando o software SSPS e valor de p de 0,05, significância estatística de 95%. A contração da ferida não apresentou diferença entre os grupos e o controle. Os grupos de metronidazol apresentaram melhores depósitos de colágeno tipo I e III após 3 (p=0,013 e p=0,003) e 7 dias (p=0,008 e p=0,001) independentemente da concentração da solução. Os protomiofibroblastos foram significativamente mais numerosos aos 7 dias (p=0,022) nos grupos metronidazol de 4%, 6% e 8%. Após 14 dias, nos mesmos grupos, os miofibroblastos predominaram significativamente (p=0,01). A administração tópica de solução de metronidazol em feridas de pele com cicatrização por segunda intenção foi capaz de melhorar deposição local de colágeno e a diferenciação de fibroblastos. Apesar destes efeitos benéficos, a fase de contração da cicatrização de feridas permaneceu inalterada, sem redução significativa da contração avaliada pela planimetria digital. Essas descobertas podem ser potencialmente utilizadas em favor do processo de cicatrização de feridas. Descritores: Cicatrização. Metronidazol. Administração Tópica. Absorção Cutânea. Colágeno. Fibroblastos. Miofibroblastos. Ratos. / Abstract: In order to address beneficial effects of metronidazole topical administration on collagen deposit, fibroblasts differentiation and wound contraction during experimental second-intention healing, 108 Wistar male rats, weighing 300-350g were submmited to a circular, 2 cm diameter, total deep back skin wound. Animals were divided into five groups (18 each group) according to the metronidazole solution concentration used (4%, 6%, 8%, 10% and 12%) during the dressing performed daily all over the period of experiment which was subdivided into three times of analysis (after 3, 7 and 14 days of observation). Wound contraction was assessed by digital planimetry, Sirius Red staining was used to quantified collagen types I and III, and myofibroblasts/protomyofibroblasts were identified using CD34 and ?-SMA immunohistochemistry techniques. Statistical analysis, including intergroups and intragroups comparisons was calculated by non-parametric Kruskal-Wallis test using SSPS software and p value of 0,05, statistical significance of 95%. Wound contraction wasn't different between groups and control. Metronidazole groups showed better types I and III collagen deposits after 3 (p=0,013 and p=0,003) and 7 days (p=0,008 and p=0,001) regardless the solution concentration. Protomyofibroblasts were significantly more numerous at 7 days (p=0,022) in metronidazole groups of 4% 6% and 8%. After 14 days, at the same groups, myofibroblasts predominated significantly (p=0,01). Topical administration of metronidazole solution in experimental secondintention skin wounds was able to improve local collagen deposit and fibroblasts differentiation. Despite these beneficial effects, contraction phase of wound healing remained unchanged, without significant reduction of contraction phase as assessed by digital planimetry. These findings can be potentially used in favor of the wound healing process. Keywords: Wound Healing. Metronidazole. Administration, Topical. Skin Absorption. Collagen. Fibroblasts. Myofibroblasts. Rats.

Orientador: Prof. Dr. Jorge Eduardo Fouto Matias / Co-orientadora: Profª. Drª. Maria de Lourdes Pessole Biondo-Simões / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Clínica Cirúrgica. Defesa: Curitiba, 16/12/2016 / Inclui referências : f.49-50 / Resumo: A fim de abordar os efeitos da administração tópica do metronidazol na absorção local e neovascularização durante cicatrização experimental por segunda intenção, 108 ratos machos, Wistar, pesando entre 300-350g foram submetidos a uma ferida de pele de espessura total, circular, com 2cm de diâmetro. Os animais foram divididos em 5 grupos (18 cada grupo) de acordo com a concentração usada da solução de metronidazol (4%, 6%, 8%, 10% e 12%) durante todo o período do experimento os curativos foram realizados diariamente, cada subdividido em três tempos de análise ( após 3, 7 e 14 dias de observação). Amostras de sangue venoso para avaliação da concentração de metronidazol foram obtidas por punção cardíaca e manipuladas por cromatografia líquida de alta performance; neovasos formados foram demonstrados usando CD34 e vimentina por técnicas de imunoistoquímica. Análise estatística, incluindo comparações intergrupos e intragrupos foram calculados por testes não paramétricos de Kruskal-Wallis usando SSPS software e valor de "p" 0,05, significância estatística de 95%. O metronidazol esteve presente na corrente sanguínea em todos os grupos de metronidazol e momentos estudados mas não houve diferença estatística de acordo com a concentração de metronidazol usada ou o tempo de exposição da ferida à droga. Foi significante o número de neovasos formados (p=0,005) nas feridas tratadas com administração de solução de metronidazol tópico 6% e 8%. Concentrações séricas de metronidazol não foram afetadas pelo uso tópico das concentrações da solução de metronidazol topicamente ou pela duração do tempo de administração. O uso tópico de metronidazol em soluções de 6% e 8% em feridas com cicatrização experimental por segunda intenção melhorou significativamente a neovascularização local conforme avaliado pelas técnicas imunoistoquímicas CD34 e vimentina. Estes achados podem ser potencialmente usados em favor do processo de cicatrização de feridas. Descritores: Cicatrização. Metronidazol. Absorção cutânea. Neovascularização. Administração tópica. Fisiológica. Ratos. / Abstract: In order to address beneficial effects of metronidazole topical administration on local absorption and neovascularization during experimental second-intention healing, 108 Wistar male rats, weighing 300-350g were submmited to a circular, 2 cm diameter, total deep back skin wound. Animals were divided into five groups (18 each group) according to the metronidazole solution concentration used (4%, 6%, 8%, 10% and 12%) during the dressing performed daily all over the period of experiment which was subdivided into three times of analysis (after 3, 7 and 14 days of observation). Blood samples for metronidazole venous concentration were obtained from cardiac puncture and manipulated by High-Performance Liquid Chromatography; newly formed vessels were demonstrated using CD34 and vimentin immunohistochemistry techniques. Statistical analysis, including intergroups and intragroups comparisons was calculated by non-parametric Kruskal-Wallis test using SSPS software and p value of 0,05, statistical significance of 95%. Metronidazole was present at bloodstream in all metronidazole groups and moments studied but there was no statistical differences according to metronidazole solution concentration used or time of wound exposure to the drug. There was significantly more newly formed vessels (p=0,005) at the wounds treated by topical administration of 6% and 8% metronidazole solutions. Metronidazole serum concentrations are not affected by metronidazole solution concentration used topically or by the duration time of administration. Topical administration of metronidazole solutions at 6% and 8% in experimental second-intention skin wounds was able to improve significantly local neovascularization as assessed by CD34 and vimentin immunohistochemistry techniques. These findings can be potentially used in favor of the wound healing process. Keywords: Wound Healing. Metronidazole. Administration, Topical. Skin Absorption. Neovascularization, Physiologic. Rats.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2002-12-11Bitstream added on 2014-06-13T18:58:37Z : No. of bitstreams: 1 silva_ata_me_arafcf.pdf: 1466506 bytes, checksum: 040682b6dc8208acdea98eaa94ab4736 (MD5) / Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes. Dentre tais compostos encontra-se o metronidazol, um antimicrobiano de amplo espectro, largamente utilizado no mercado brasileiro, que possui atividade mutagênica para bactérias e sistemas eucariontes primitivos, e que em doses terapêuticas produz dano no DNA de linfócitos circulantes. Com a finalidade de reduzir os efeitos tóxicos, os processos de modificação molecular são amplamente utilizados. Entre eles, merece destaque a latenciação, definida como a transformação do fármaco em forma de transporte inativo (pró-fármaco) que, in vivo, sofre biotransformação, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter pró-fármacos de metronidazol e estudar a influência desta modificação molecular na atividade mutagênica. Para tanto foram sintetizados os compostos: ácido 4-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-4-oxobutanóico (A), ácido 5-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-5-oxopentanóico (B), ácido {2-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-2-oxoetóxi} acético (C) e ácido [2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi] acético (D), os quais foram submetidos ao teste de Ames para avaliar seus potenciais mutagênicos. Os resultados demostraram que todos os compostos sintetizados mostraram significativa redução de tal efeito quando comparados ao fármaco matriz (metronidazol). / In therapeutic, each drug produces several effects, but usually, just one is associate to the primary objective of the drug therapy, and the secondary effects are referred as undesirable. In compounds with nitrogroups, one of these effects is mutagenicity, which is related with metaplasias genesis, carcinomas and in the promotion of bacterial resistance strain. One of such compound is metronidazole, an antimicrobial with wide spectrum, broadly used in the Brazilian market, that has possesses mutagen activity for bacteria and primitive systems, and that in therapeutic doses produces DNA damage in circulating lynphocytes. With the purpose to reduce the toxic effects, the processes of molecular modification are used thoroughly. Among them, latentiation, defined as the transformation of the drug in a inactive transport form (prodrug) that, in vivo, after enzimatic clevage, release the active portion in situ. In this way, the objective of this research was to obtain metronidazole prodrugs, and study the molecular modification on mutagen activity. Were synthesized the compounds: 4-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-4-oxobutanoic acid (A), 5-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-5-oxopentanoic acid (B), {2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-2-oxoetoxic}acetic acid (C) and [2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi] acetic acid (D). Mutagenic activity were evaluated by Ames test and the results showed that all synthetsized compounds decreased mutagenic effect when compared to the main drug (metronidazole).

Orientador: Wilson Roberto Poi / Resumo: É proposta deste trabalho avaliar as propriedades da pasta de metronidazol a 10% e lidocaína a 2% em alvéolos dentários acometidos por alveolite, em 25 pacientes atendidos pelas disciplinas de Clínica Integrada e de Cirurgia e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial da Faculdade de Odontologia de Araçatuba - Unesp. Os parâmetros estudados foram o controle da dor nos períodos de 1, 2 e 3 dias após a instituição do tratamento da alveolite diagnosticada. A terapêutica constou de anestesia local, cuidadosa limpeza cirúrgica e irrigação intra-alveolar com solução fisiológica, seguida da aplicação da pasta preenchendo todo o alvéolo. Com base nos resultados foi possível concluir que o emprego tópico da pasta proporcionou redução da dor e não proporcionou reações adversas locais e/ou sistêmicas ao material empregado fatos que indicam o seu uso como um medicamento eficaz sendo uma opção segura para o tratamento de feridas de extrações acometidas pela alveolite e dos desconfortos causados por esta patologia. / Abstract: It is proposal of this work to evaluate the properties of the ointment compounded by 10% metronidazole and 2% lidocaine in dental alveolus attacks for dry sockets, in 25 patients attended in discipline of Integrated Clinic and Surgery and Buco-Maxillo-Facial Traumatology of the Dentistry College of Araçatuba - Unesp. The studied parameter had been the control of pain, in the periods of 1, 2 and 3 days after the instituion of the treatment of the installed osteitis. The therapeutics were local anesthesia, careful surgery cleanness and alveolar irrigation with physiological solution, followed of the application of the ointment filling al the alveolus. Based on the results, it was possible to conclude that the topic use of ointment, produced positive results that recommend its use as an effective medice being a safe option on the treatment of wound extractions attacks harmed by dry socket and the discomforts caused for this pathology. / Mestre

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Wagner Vilegas / Banca: Antonio Carlos Pizzolitto / Resumo: Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes. Dentre tais compostos encontra-se o metronidazol, um antimicrobiano de amplo espectro, largamente utilizado no mercado brasileiro, que possui atividade mutagênica para bactérias e sistemas eucariontes primitivos, e que em doses terapêuticas produz dano no DNA de linfócitos circulantes. Com a finalidade de reduzir os efeitos tóxicos, os processos de modificação molecular são amplamente utilizados. Entre eles, merece destaque a latenciação, definida como a transformação do fármaco em forma de transporte inativo (pró-fármaco) que, in vivo, sofre biotransformação, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter pró-fármacos de metronidazol e estudar a influência desta modificação molecular na atividade mutagênica. Para tanto foram sintetizados os compostos: ácido 4-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-4-oxobutanóico (A), ácido 5-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-5-oxopentanóico (B), ácido {2-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-2-oxoetóxi} acético (C) e ácido [2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi] acético (D), os quais foram submetidos ao teste de Ames para avaliar seus potenciais mutagênicos. Os resultados demostraram que todos os compostos sintetizados mostraram significativa redução de tal efeito quando comparados ao fármaco matriz (metronidazol). / Abstract: In therapeutic, each drug produces several effects, but usually, just one is associate to the primary objective of the drug therapy, and the secondary effects are referred as undesirable. In compounds with nitrogroups, one of these effects is mutagenicity, which is related with metaplasias genesis, carcinomas and in the promotion of bacterial resistance strain. One of such compound is metronidazole, an antimicrobial with wide spectrum, broadly used in the Brazilian market, that has possesses mutagen activity for bacteria and primitive systems, and that in therapeutic doses produces DNA damage in circulating lynphocytes. With the purpose to reduce the toxic effects, the processes of molecular modification are used thoroughly. Among them, latentiation, defined as the transformation of the drug in a inactive transport form (prodrug) that, in vivo, after enzimatic clevage, release the active portion in situ. In this way, the objective of this research was to obtain metronidazole prodrugs, and study the molecular modification on mutagen activity. Were synthesized the compounds: 4-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-4-oxobutanoic acid (A), 5-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-5-oxopentanoic acid (B), {2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-2-oxoetoxic}acetic acid (C) and [2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi] acetic acid (D). Mutagenic activity were evaluated by Ames test and the results showed that all synthetsized compounds decreased mutagenic effect when compared to the main drug (metronidazole). / Mestre