Das Erlernen neuer motorischer Fähigkeiten ist ein komplexer Vorgang und bedarf einem koordinierten Zusammenspiel verschiedener kortikaler und subkortikaler Hirnstrukturen. Als wichtige Integrationszentrale somatosensorischer und motorischer Signale ist das Kleinhirn neben der Ausführung von zielgerichteten Bewegungen auch am Prozess des motorischen Lernens beteiligt. Obwohl die Rolle des Kleinhirns für das motorische Lernen bereits in vielen Studien untersucht wurde, unterscheiden sich die Ergebnisse im Hinblick auf das motorische Sequenzlernen. Das Ziel der durchgeführten Arbeit war es, den Einfluss von Kleinhirninfarkten auf das explizite motorische Sequenzlernen zu untersuchen. Hierfür wurden die Verhaltensdaten von Patienten mit einem Kleinhirninfarkt hinsichtlich ihrer Performanz sowie ihrer Fähigkeit zum Erlernen und Konsolidieren einer motorischen Aufgabe mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Weiterhin wurden die Ergebnisse der Infarktpatienten bezüglich topographischer Läsionsunterschiede ausgewertet, um etwaige funktionelle Lateralisierungen aufzudecken. Mittels Korrelationsanalysen sollten außerdem Zusammenhänge zwischen den Verhaltensdaten der Studienteilnehmer und den Auswirkungen von Alter, Infarktgröße und dem Zeitintervall zwischen dem Schlaganfall und der Studienteilnahme dargestellt werden. Für die vorliegende Studie wurden 23 Kleinhirninfarktpatienten im Alter von 20 bis 80 Jahren und 23 alters- und geschlechtsbalancierte Kontrollprobanden eingeschlossen. Die Testpersonen mussten auf einer Tastatur eine fünfstellige Sequenz möglichst schnell und fehlerfrei tippen. Das Experiment umfasste zwei Testtage, um beide Hände separat zu untersuchen. Die Teilnehmer wurden jeweils am Morgen (Training) und acht Stunden später am Abend (Retest) getestet. Analysiert wurden zum einen die motorische Performanz, welche anhand der Fehleranzahl und der Geschwindigkeit errechnet wurde. Zum anderen wurde das Lernverhalten anhand der relativen Performanz-Veränderungen in den Trainings- und Retestblöcken erfasst (online Lernen). Das Verhältnis zwischen der Performanz im ersten Block des Retests und dem erreichten Performanz-Niveau am Ende des Trainings (Mittelwert Block 11-14) diente als Kennzahl für die Konsolidierung der motorischen Aufgabe (offline Lernen). Die multivariaten Varianzanalysen konnten zeigen, dass die Schlaganfallpatienten eine statistisch signifikant geringere Performanz verglichen mit der Kontrollgruppe erreichten. Ungeachtet dessen ergaben sich zwischen Patienten und Kontrollprobanden keine Unterschiede für das online und offline Lernen (Konsolidieren). Weiterhin konnten weder Unterschiede für die motorische Performanz noch für das online und offline Lernen zwischen der Ausführung der motorischen Aufgabe mit der ipsiläsionalen und kontraläsionalen Hand gefunden werden. Anhand der Korrelationsanalysen wurde ein signifikant negativer Zusammenhang zwischen der Performanz und dem Alter für die Patienten- und Kontrollgruppe dargestellt. Darüber hinaus resultierten signifikant negative Korrelationen für das Alter beider Gruppen und der Fähigkeit zur Konsolidierung der motorischen Aufgabe. Weder für die Betrachtung des Läsionsvolumens noch des Zeitintervalls zwischen dem Schlaganfall und der Studienteilnahme ergaben sich signifikante Zusammenhänge. Anhand der Ergebnisse der Studie kann entweder geschlussfolgert werden, dass die schlaganfallbedingten Funktionsverluste für das Erlernen und Konsolidieren von motorischen Fähigkeiten im Kleinhirn durch andere Hirnbereiche kompensiert wurden; oder dass das Kleinhirn nur eine untergeordnete Rolle beim expliziten motorischen Sequenzlernen einnimmt. Zudem liefert die Studie keine Hinweise darauf, dass im Kleinhirn eine Lateralisierung von Funktionen für das explizite motorische Sequenzlernen vorliegt.:1 Einführung 1.1 Aufbau und Funktionsweise des Kleinhirns 1.2 Das Kleinhirn als Ort neuronaler Plastizität 1.3 Effekte einer nicht-invasiven Kleinhirnstimulation 1.4 Die Grundlagen des motorischen Lernens 1.5 Die Rolle des Kleinhirns für das motorische Sequenzlernen 1.6 Rationale der durchgeführten Studie 2 Wissenschaftliche Publikation 3 Zusammenfassung 4 Literaturverzeichnis Anlagen

Die Funktion unseres Zentralnervensystems beruht auf der zeitlich präzisen Übertragung elektrischer Signale zwischen Neuronen. Diese synaptische Übertragung findet in weniger als einer tausendstel Sekunde statt. Eine schnelle und hochfrequente Signalübertragung erweitert die Kodierungskapazität und beschleunigt die Verarbeitung von Informationen. Obwohl viele der an synaptischer Übertragung beteiligten Prozesse und Proteine bekannt sind, ist das Verständnis der Mechanismen, die für eine schnelle und hochfrequente Signalübertragung verantwortlich sind, bisher unvollständig. Um die Mechanismen hochfrequenter synaptischer Übertragung zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit prä- und postsynaptische Patch-Clamp Ableitungen an der zerebellären Moosfaser-Körnerzell-Synapse in akuten Hirnschnitten der Maus eingesetzt. Es zeigte sich, dass diese Synapse präsynaptische Aktionspotenziale mit einer Frequenz über einem Kilohertz feuern kann und dass Informationen in diesem Frequenzbereich an die postsynaptische Zelle übertragen werden können. Hierbei vermitteln besonders schnelle Natrium- und Kalium-Kanäle eine extrem kurze Dauer der Aktionspotenziale, die dennoch metabolisch relativ effizient sind. Schnelle Kalzium-Kanäle und eine schwache präsynaptische Kalzium-Pufferung ermöglichen eine synchrone Vesikelfreisetzung mit hohen Frequenzen. Zusätzlich greift die Präsynapse auf einen großen Vorrat an freisetzbaren Vesikeln zurück, dessen Auffüllung besonders schnell stattfindet. Aufgrund der hochfrequenten synaptischen Übertragung ist die Moosfaser- Körnerzell-Synapse ideal, um zu untersuchen, wie schnell die auf eine Vesikelfreisetzung folgende Endozytose vonstatten geht. Mit optimierten, hochauflösenden Kapazitätsmessungen konnte an der Moosfaser-Körnerzell- Synapse eine sehr schnelle Endozytose nach einzelnen Aktionspotenzialen gezeigt werden. Die hohe Geschwindigkeit der Endozytose unterstützt somit eine hochfrequente synaptische Übertragung. Diese schnelle Endozytose wird durch die Moleküle Dynamin und Actin vermittelt und ist unabhängig von einer Wirkung von Clathrin. Stärkere Stimuli wie längere Depolarisationen evozieren eine langsamere Form der Endozytose, die zusätzlich Clathrin-abhängig ist. Durch die mechanistische Beschreibung hochfrequenter Signalübertragung an einer zentralen Synapse erweitern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit unser Verständnis von synaptischer Übertragung und Informationsverarbeitung im Zentralnervensystem.

In den Nervensystemen aller höheren Tiere werden Informationen als hochfrequente Abfolge von Aktionspotentialen kodiert. Die vorliegende Dissertation verfolgt das Ziel, die neuronalen Mechanismen aufzuklären, welche der hochfrequenten Signalfortleitung und Signalübertragung zugrunde liegen. Als Modellsystem wurde dazu die für ihr hochfrequentes Feuerverhalten bekannte Moosfaser-Körnerzell-Synapse im Kleinhirn gewählt, welche die Möglichkeit zu sowohl direkten prä- als auch postsynaptischen elektrophysiologischen Ableitungen bietet. Zunächst wurde die funktionelle Rolle von axonalen HCN-Kanälen aufgeklärt. Es konnte gezeigt werden, dass diese Ionenkanäle auch in den zerebellaren Moosfasern exprimiert werden und über ihren Einfluss auf das Ruhemembranpotential die Nervenleitgeschwindigkeit sowie die Generierung von hochfrequenten Entladungen begünstigen. Zudem wird ihre Aktivität stark über die intrazellulare Zyklonukleotid-Konzentration reguliert. So wurde die Möglichkeit aufgezeigt, dass das Feuerverhalten der Moosfaser auch durch neuromodulatorische Substanzen über den HCN-Signalweg steuerbar ist. In einem zweiten Schritt wurde die synaptische Integration der hochfrequenten Signale in den nachgeschalteten Körnerzellen untersucht. Hier konnte nachgewiesen werden, dass diese in der Lage sind, Eingangsfrequenzen bis zu 750 Hz fehlerfrei zu verarbeiten. In diesem Zusammenhang konnten wir die Aktivierung postsynaptischer NMDA-Rezeptoren als ausschlaggebend für diese Fähigkeit bestimmen. Insgesamt konnten so zwei weitere Mechanismen dem Repertoire bekannter prä- und postsynaptischer Mechanismen hinzugefügt werden, welche die Grundlage der hochfrequenten Informationsübertragung bilden.

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Die KE-Familie ist das am ausführlichsten untersuchte Beispiel für eine angeborene spezifische Sprachstörung. Die Sprachstörung in dieser Familie wird durch eine heterozygote Punktmutation im FoxP2-Gen hervorgerufen, die R553H-Mutation. Die betroffenen Mitglieder der Großfamilie haben Defizite beim Erlernen komplexer orofazialer Bewegungsabläufe als Grundlage des fließenden Sprechens und zeigen Störungen beim Sprachverständnis und beim Schreiben. Untersuchungen an der KE-Familie und an Knockout-Tieren hatten Hinweise auf eine Beteiligung des Kleinhirns an der Sprachstörung der KE-Familie geliefert. Entsprechend war zu erwarten, dass genauere Kenntnisse über den Einfluss vom FoxP2-Gen auf Entwicklung und Funktion des Kleinhirns helfen könnten, die Funktion von FoxP2 und seine Rolle bezüglich dieser Sprachstörung, aber auch in Hinblick auf die Sprachfähigkeit des Menschen weiter aufzuschlüsseln. Die Experimente, die der vorliegenden Promotionsarbeit zu Grunde liegen, erforschten erstmals den Einfluss der KE-Mutation im FoxP2-Gen auf synaptischer Ebene durch Untersuchungen am in der Literatur ausführlich beschriebenen erregenden Schaltkreis im Kleinhirnkortex von heterozygoten R552H-Mäusen. Elektrophysiologische Messungen dienten dazu, die Verschaltung der Parallelfasern und Kletterfasern auf die Purkinjezelle auf Veränderungen der Übertragungseigenschaften zu prüfen. Durch Induktion von Langzeitdepression und Paarpulsbahnung an der Parallelfaser-Purkinjezell-Synapse sollte die synaptische Plastizität untersucht werden. Es zeigten sich eine intakte Verschaltung der erregenden Eingänge auf die Purkinjezelle, jedoch Veränderungen der Langzeit- und der Kurzzeitplastizität: Nach Induktion von Langzeitdepression entwickelte sich diese signifikant schneller. Die Paarpulsbahnung war bei kurzen Interstimulusintervallen signifikant verstärkt. Die Befunde sprechen für einen Einfluss des FoxP2-Gens auf die synaptischen Eigenschaften im Kleinhirnkortex. Die Aufschlüsselung dieses Einflusses und seine Bedeutung für die Sprachstörung der KE-Familie und die Sprachentwicklung beim Menschen ist Gegenstand weiterer Forschung.

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Die KE-Familie ist das am ausführlichsten untersuchte Beispiel für eine angeborene spezifische Sprachstörung. Die Sprachstörung in dieser Familie wird durch eine heterozygote Punktmutation im FoxP2-Gen hervorgerufen, die R553H-Mutation. Die betroffenen Mitglieder der Großfamilie haben Defizite beim Erlernen komplexer orofazialer Bewegungsabläufe als Grundlage des fließenden Sprechens und zeigen Störungen beim Sprachverständnis und beim Schreiben. Untersuchungen an der KE-Familie und an Knockout-Tieren hatten Hinweise auf eine Beteiligung des Kleinhirns an der Sprachstörung der KE-Familie geliefert. Entsprechend war zu erwarten, dass genauere Kenntnisse über den Einfluss vom FoxP2-Gen auf Entwicklung und Funktion des Kleinhirns helfen könnten, die Funktion von FoxP2 und seine Rolle bezüglich dieser Sprachstörung, aber auch in Hinblick auf die Sprachfähigkeit des Menschen weiter aufzuschlüsseln. Die Experimente, die der vorliegenden Promotionsarbeit zu Grunde liegen, erforschten erstmals den Einfluss der KE-Mutation im FoxP2-Gen auf synaptischer Ebene durch Untersuchungen am in der Literatur ausführlich beschriebenen erregenden Schaltkreis im Kleinhirnkortex von heterozygoten R552H-Mäusen. Elektrophysiologische Messungen dienten dazu, die Verschaltung der Parallelfasern und Kletterfasern auf die Purkinjezelle auf Veränderungen der Übertragungseigenschaften zu prüfen. Durch Induktion von Langzeitdepression und Paarpulsbahnung an der Parallelfaser-Purkinjezell-Synapse sollte die synaptische Plastizität untersucht werden. Es zeigten sich eine intakte Verschaltung der erregenden Eingänge auf die Purkinjezelle, jedoch Veränderungen der Langzeit- und der Kurzzeitplastizität: Nach Induktion von Langzeitdepression entwickelte sich diese signifikant schneller. Die Paarpulsbahnung war bei kurzen Interstimulusintervallen signifikant verstärkt. Die Befunde sprechen für einen Einfluss des FoxP2-Gens auf die synaptischen Eigenschaften im Kleinhirnkortex. Die Aufschlüsselung dieses Einflusses und seine Bedeutung für die Sprachstörung der KE-Familie und die Sprachentwicklung beim Menschen ist Gegenstand weiterer Forschung.

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