Die vorliegende klinische Studie verfolgte das Ziel das Universaladhäsiv 3MTM ScotchbondTM Universal (SBU) klinisch (FDI-Kriterien) und mit quantitativer Füllungsrandanalyse (QRA) über einen Zeitraum von 36 Monaten zu evaluieren und die beiden Analysemethoden miteinander zu vergleichen. Bei 22 Patienten wurden je 4 nichtkariöse zervikale Zahnhalsdefekte (NCCL) plastisch mit dem Komposit Filtek™ Supreme XTE restauriert. Das Universaladhäsiv 3MTM ScotchbondTM wurde in den drei Konditionierungsmodi self-etch (SE), selectiveenamel-etch (SEE) und etch-and-rinse (ER) angewendet. Als Referenzstandard diente das Etch-and-Rinse-Adhäsiv OptiBond™ FL (OFL). Die Füllungen wurden nach 14 Tagen (t1, Baseline), sechs Monaten (t2), zwölf Monaten (t3), 24 Monaten (t4) und 36 Monaten (t5) klinisch bewertet und parallel zur Herstellung von Repliken abgeformt. Nach 36 Monaten wurden aus den 22 Patienten 11 Patienten für die quantitative Füllungsrandanalyse (QRA) zufällig ausgewählt. Die Gruppenvergleiche erfolgten mit dem McNemar- (Klinik) und dem Friedman-/Wilcoxon-Test (QRA). Klinisch wurde ab dem sechsten Monat (t2) und zu jedem weiterem nachfolgenden Kontrollzeitpunkt (t3-t5) eine höhere kumulative Fehlerrate in der Kontrollgruppe OFL (23,8 %), als in den Gruppen SBU-SE (4,8 %), SBU-ER (0 %) und SBU-SEE (0 %) festgestellt. Bereits 14 Tage nach Füllungslegung (t1) wurden in den SBU-Gruppen weniger marginale Spaltformationen nachgewiesen als in der Kontrolle. Nach sechs Monaten (t2) wies die SBU-SE-Gruppe den größten Anteil an Randspalten aller Gruppen auf. Insgesamt zeigen in den SBU-Gruppen im Vergleich zu den OFL-Füllungen sowohl die klinischen als auch die QRA-Parameter ein geringeres Verbundversagen an der Zahnhartsubstanz-Komposit-Grenze an. Eine Unterscheidung zwischen Schmelz, Dentin und Zement konnte mittels QRA nicht getroffen werden. Sowohl bei den klinischen als auch bei den QRA-Parametern treten signifikante Gruppenunterschiede erstmalig nach sechs Monaten auf. Allerdings wurde bei der QRA ein Trend bereits 14 Tage nach Füllungslegung deutlich. Demzufolge lieferte die QRA trotz der kleineren Kohorte (n = 11) diese Gruppenunterschiede früher als die Bewertung mit klinischen Kriterien (n = 22). Zusammenfassend zeigte die QRA eine höhere Sensitivität und Reliabilität als die Betrachtung mit klinischen Parametern und ermöglichte eine frühzeitigere Aussage zur klinischen Bewährung von Adhäsivsystemen.:Inhaltsverzeichnis Kurzreferat II Abkürzungsverzeichnis III 1. Einführung in die Thematik 1 1.1. Adhäsivsysteme 1 1.2. Bewertungsmethoden zur Untersuchung des Adhäsivverbundes 3 1.3. Quantitative Randanalyse mit dem Rasterelektronenmikroskop 4 2. Zielsetzung und Arbeitshypothesen 9 3. Publikationsmanuskript 10 4. Zusammenfassung 35 5. Literatur IV 6. Darstellung des eigenen Beitrags XI Selbstständigkeitserklärung XIII

Systematische Übersichtsarbeiten klinischer Studien spielen bei der Beurteilung der Wirksamkeit prophylaktischer und therapeutischer Interventionen eine zentrale Rolle. Übersichtsarbeiten (im folgenden synonym mit der Bezeichnung Review gebraucht) werden dann als systematisch bezeichnet, wenn sie vordefinierte und transparente Methoden bzgl. Literatursuche, Studienselektion und Studienbewertung verwenden. Systematische Übersichtsarbeiten, bei denen die einbezogenen Studien (Primärstudien) in einer integrierenden statistischen Analyse wie eine einzige große Studie ausgewertet (gepoolt) werden, bezeichnet man als Meta-Analysen. Die vorliegende Monographie präsentiert 1. zwei größere eigene systematische Übersichtsarbeiten als Anwendungsbeispiele (Kapitel 2), 2. drei empirisch-methodische Untersuchungen zum Thema Studienqualität und deren Auswirkung auf das Ergebnis (Kapitel 3) und 3. eine Analyse der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeiten in den Bereichen Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie (Kapitel 4). Sie versteht sich als Beitrag zur methodischen Diskussion und Entwicklung von systematischen Übersichtsarbeiten. Im ersten Anwendungsbeispiel wurde untersucht, ob Propranolol, Metoprolol und Flunarizin bei der prophylaktischen Behandlung der Migräne wirksamer sind als Placebo, ob die einzelnen Substanzen ähnlich wirksam sind bzw. wie wirksam sie im Vergleich zu anderen Medikamenten sind. Eingeschlossen wurden randomisierte klinische Studien an erwachsenen Migränepatienten mit mindestens 4 Wochen Dauer, in denen eine oder mehrere der genannten Substanzen mit Placebo oder einem anderen Medikament verglichen wurden. Die Literatursuche erfolgte in Medline und der Cochrane Library sowie über das Durchsuchen von Literaturverzeichnissen. Informationen zu Patienten, Interventionen und Ergebnissen wurden mit Hilfe eines vorgetesteten Formulars extrahiert. Die Qualität der Studien wurde mit drei Skalen beurteilt. Soweit möglich erfolgten Effektstärkeberechnungen für Therapieerfolg, Attackenhäufigkeit und Zahl der Patienten mit Nebenwirkungen. Eine quantitative Meta-Analyse wurde aufgrund der inkonsistenten und häufig inadäquaten Ergebnispräsentation in den Primärstudien nicht durchgeführt. Insgesamt entsprachen 57 Studien zu Propranolol (mit 25 Vergleichen vs. Placebo und 46 Vergleichen mit anderen Medikamenten), 16 zu Metoprolol (mit 4 Vergleichen vs. Placebo und 17 vs. andere) und 40 zu Flunarizin (mit 10 Vergleichen vs. Placebo und 36 vs. andere) den Einschlusskriterien. Die Qualität der Studien war in vielen Fällen unbefriedigend. Hauptproblem war die unzureichende Beschreibung von Studienabbrüchen und -ausschlüssen bzw. deren Berücksichtigung in der Analyse. Alle drei Substanzen waren in Bezug auf Therapieerfolg und Attackenzahl Placebo überlegen. Langzeiteffekte über 6 Monate hinaus und nach Absetzen können nicht sicher beurteilt werden. Mit wenigen Ausnahmen ergaben sich in Vergleichen mit anderen Substanzen keine signifikanten Unterschiede; die meisten Studien hatten jedoch zu geringe Fallzahlen, um potenziell relevante Unterschiede ausschließen zu können. Insgesamt kann die Wirksamkeit von Propranolol, Metoprolol und Flunarizin in der Migräneprophylaxe aufgrund der Konsistenz der Ergebnisse trotz der häufig unbefriedigenden Studienqualität als belegt angesehen werden. Im zweiten Anwendungsbeispiel wurde untersucht, ob Hypericumextrakte (Hypericum perforatum, Johanniskraut) bei der Behandlung von Depressionen (a) wirksamer sind als Placebo, (b) ähnlich wirksam sind wie synthetische Antidepressiva und (c) nebenwirkungsärmer sind als synthetische Antidepressiva. Eingeschlossen wurden randomisierte Studien an depressiven Patienten mit einer Therapiedauer von mindestens 4 Wochen, in denen ein Hypericummonoextrakt mit Placebo oder einem anderen Antidepressivum verglichen wurde. Die Literatursuche erfolgte in verschiedenen Datenbanken, über das Prüfen von Literaturverzeichnissen und über Kontakte mit Experten und Herstellern. Hauptzielkriterium für die Beurteilung der Wirksamkeit war der Responderanteil (meist definiert als ein Rückgang um 50% oder auf einen Wert von max. 10 auf der Hamilton Rating Scale for Depression). 33 Studien (23 Vergleiche mit Placebo, 12 mit anderen Antidepressiva) entsprachen den Einschlusskriterien. Im Vergleich zu Placebo erwiesen sich die Hypericumextrakte als deutlich überlegen, allerdings war der Effekt in neueren Studien und in Studien mit schwerer depressiven Patienten geringer ausgeprägt. Im Vergleich zu älteren und neueren Antidepressiva waren Hypericumextrakte ähnlich effektiv; Nebenwirkungen waren jedoch signifikant seltener. Aufgrund der vorliegenden Daten kann die Wirksamkeit von Hypericumextrakten bei leichten bis mittleren Depressionen als nachgewiesen gelten. Die Heterogenität in den Ergebnissen der einzelnen Studien deutet jedoch darauf hin, dass verschiedene Faktoren (möglicherweise Extraktwahl, Dosierung, Patientenklientel) die Effektivität beeinflussen. Die erste der drei empirisch-methodischen Analysen in Kapitel 3 untersucht die methodische Qualität randomisierter Studien zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie. Insgesamt 207 randomisierte Studien wurden einbezogen; diese waren im Rahmen von 5 systematischen Übersichtsarbeiten gesammelt und bewertet worden. Die Beurteilung der methodischen Qualität erfolgte mithilfe einer validierten Skala (Jadadscore) und Einzelitems. Die methodische Qualität der bewerteten Studien war in hohem Maße variabel, die Mehrzahl der Studien hatte relevante Schwächen. Hauptprobleme waren die Beschreibung der Verblindung der Gruppenzuteilung sowie von Studienabbrüchen und -ausschlüssen. Phytotherapiestudien hatten im Mittel bessere Qualität als Homöopathie- und Akupunkturstudien. Publikationen in einer Medline-gelisteten Zeitschrift, in jüngerer Vergangenheit und in englischer Sprache hatten im Mittel bessere Qualität als ältere, nicht in gelisteten Zeitschriften und in anderen Sprachen veröffentlichte Arbeiten. Die Qualitätsscores der komplementärmedizinischen Studien waren im Schnitt ähnlich wie diejenigen von Studien zu konventionellen Interventionen, die in ähnlichen Analysen bewertet worden waren. In der zweiten empirisch-methodischen Untersuchung wurde geprüft, ob ein Zusammenhang zwischen methodischer Qualität und Studienergebnis in 89 placebokontrollierten Studien zur Homöopathie besteht. Die Beurteilung der methodischen Qualität erfolgte mit zwei Skalen und Einzelkriterien. Ein potenzieller Zusammenhang zwischen methodischer Qualität wurde mit drei Methoden untersucht: Prüfung eines Zusammenhangs zwischen einzelnen Qualitätskomponenten und Studienergebnis (Komponentenanalyse), Vergleich von Studien, die eine bestimmte Minimumpunktzahl auf den Qualitätsskalen erreichten bzw. nicht erreichten (Mindestscoreanalyse), und konsekutiver Einschluss von Studien in die Meta-Analyse entsprechend den erreichten Qualitätsscores (kumulative Meta-Analyse). Mit allen drei Methoden ergab sich, dass bessere Studien weniger optimistische Ergebnisse erbracht hatten. In der dritten empirisch-methodischen Untersuchung wurde am Beispiel der klinischen Studien zu Akupunktur bei Kopfschmerzen die zuletzt angesprochene Thematik auch auf nichtkontrollierte Studien ausgeweitet. Es wurde geprüft, inwieweit sich randomisierte und nichtrandomisierte Studien in Bezug auf Patienten, Interventionen, design-unabhängige Qualitätsaspekte und Ergebnisse unterscheiden. 59 Studien (24 randomisierte und 35 nichtrandomisierte) konnten in die Analyse einbezogen werden. Randomisierte und nichtrandomisierte Studien unterschieden sich bzgl. Patienten und Interventionen zum Teil deutlich. Nichtrandomisierte Studien hatten im Schnitt schlechtere Qualität, jedoch gab es unter den randomisierten Studien sehr schlechte und unter den nichtrandomisierten auch gute Studien. Ein Randomisationsdesign und bessere Qualität waren mit weniger positiven Ergebnissen assoziiert. Die nichtrandomisierten Studien nutzten potenzielle Vorteile (bzgl. Fallzahl, Langzeitbeobachtung, Repräsentativität und Untersuchung prognostischer Faktoren) kaum. Der Einbezug nichtrandomisierter Studien in einen systematischen Review zur Evidenz für die Wirksamkeit der Akupunktur bei Kopfschmerzen hätte daher die Schlussfolgerungen kaum beeinflusst. In Kapitel 4 wurden die bis Frühjahr 2001 verfügbaren systematischen Übersichtsarbeiten zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie zusammengestellt. Die Suche erfolgte primär über die Datenbank des Bereichs Komplementärmedizin der Cochrane Collaboration und in Medline. Um als systematisch klassifiziert zu werden, mußte ein Review mindestens eines der folgenden drei Kriterien erfüllen: explizite Beschreibung von Literatursuche und Einschlusskriterien und/oder formale Beurteilung der methodischen Qualität der eingeschlossenen Studien und/oder Beschreibung und Durchführung einer quantitativen Meta-Analyse. 39 Reviews zur Akupunktur, 58 zur Phytotherapie und 18 zur Homöopathie entsprachen den Einschlusskriterien. Positive Schlussfolgerungen waren im Bereich Phytotherapie am häufigsten, bei der Akupunktur am seltensten. Die Qualität der Reviews war variabel, viele hatten jedoch relevante methodische Schwächen. Siebzehn Fragestellungen wurden von mehr als einer systematischen Übersicht bearbeitet. Die Zahl der eingeschlossenen Primärstudien variierte bei 10 von 17 Vergleichen um mehr als 50%. Unterschiede in den Einschlusskriterien und der Literatursuche erschienen als wahrscheinlichste Ursache für die Diskrepanzen, Unterschiede in der methodischen Qualität der Reviews schienen dagegen eine geringe Rolle zu spielen. Die Schlussfolgerungen waren trotz der Diskrepanzen häufig ähnlich. Die vorgelegten Anwendungsbeispiele, empirisch-methodischen Untersuchungen und die Zusammenstellung zu Akupunktur, Phytotherapie und Homöopathie demonstrieren Stärken und Schwächen von systematischen Reviews. Trotz der zu erwartenden methodischen Weiterentwicklungen werden derartige Übersichtsarbeiten auch in Zukunft mit Sorgfalt und Zurückhaltung interpretiert werden müssen. / Systematic reviews of randomized controlled trials have a central role in the assessment of the effectiveness of health care interventions. Reviews are considered systematic if they describe and use adequate methods for literature search, study selection, quality assessment and summary of study results. Meta-analyses are systematic reviews if the results of the included primary studies are pooled to calculate an overall effect size measure. This monograph reports 1) two major own systematic reviews as examples (chapter 2); 2) three empirical studies on the issue of study quality and its effect on outcome (chapter 3); and 3) an analysis of the available systematic reviews on acupuncture, herbal medicines, and homeopathy (chapter 4). The reported work aims to contribute to the further development of the methodology of systematic reviews. The first systematic review in chapter 2 investigates whether there is evidence that the prophylactic treatment of migraine with propranolol, metoprolol and flunarizine is more effective than placebo and how these drugs compare to each other and to other drugs for migraine prophylaxis. To be included studies had to be randomized trials of at least 4 weeks duration in adult migraine patients comparing one of the three drugs with placebo or another drug treatment. Studies were identified through the database Medline, the Cochrane Library, and screening of bibliographies. Information on patients, interventions, methods and results was extracted in a standardized manner. Methodological quality was assessed with three checklists. As far as possible effect size estimates were calculated for single trials for the outcomes response, frequency of attacks, and number of patients with side effects. A pooled effect size estimate was not calculated due to the inconsistent and often insufficient presentation of results in the primary studies. A total of 57 trials on propranolol (with 25 comparisons vs. placebo and 46 comparisons vs. other drugs), 16 on metoprolol (4 vs. placebo and 17 vs. other drugs), and 40 on flunarizine (10 vs. placebo and 36 vs. other drugs) met the inclusion criteria. The majority of trials had relevant methodological shortcomings. The major problems were the description of drop-outs and withdrawals and the lack of intention to treat analyses. All three drugs have been shown to be superior to placebo in respect to response rates and frequency of attacks. There is insuccifient data to assess long-term effects and duration of the treatment effects after stopping prophylaxis. Apart from few exceptions there were no statistically significant differences in effectiveness in comparisons with other drugs. However, most trials had insufficient power to rule out potentially relevant differences. Overall, despite considerable methodological shortcomings the short-term effectiveness of propranolol, metoprolol and flunarizine for migraine prophylaxis has been proven beyond reasonable doubt. The second systematic review in chapter 2 investigates whether extracts from St. John s wort (Hypericum perforatum L.) are a) more effective than placebo, b) similarly effective as synthetic drugs, and c) have less side effects than synthetic drugs in the treatment of patients suffering from depression. Randomized trials in depressed patients were included if treatment with a hypericum mono-preparation for at least 4 weeks was compared with placebo or a synthetic antidepressant. Trials were identified from a variety of databases, by screening bibliographies, and through contacts with manufacturers and experts in the field. Main outcomes measure to assess effectiveness was the proportion of responders (mostly defined as patients with a 50% reduction vs. baseline or less than 10 points on the Hamilton Rating Scale for Depression). 33 trials (with 23 comparisons with placebo, and 12 with synthetic antidepressants) met the inclusion criteria. Hypericum extracts were markedly superior to placebo; however, the effect was smaller in more recent trials and in trials with patients suffering from more severe depression. The available trials indicate that hypericum extracts are similarly effective as both older and newer synthetic antidepressants in patients with mild and moderate depression and have less side effects. The heterogeneity of the observed effects suggests that a number of variables (mainly patient characteristics and quality of trials) influences outcomes. The first of the three empirical studies on review methodology in chapter 3 investigates the quality of randomized trials of acupuncture, herbal medicines, and homeopathy. A total of 207 studies originally collected for 5 systematic reviews were included in the analyses. Methodological quality was assessed with the validated scale by Jadad et al. and a number of single quality criteria. The quality of the included trials was highly variable but the majority of trials had relevant shortcomings. Major problems were the description of concealment of randomisation, and of drop-outs and withdrawals. In average, trials on herbal remdies had better quality than acupuncture and homeopathy trials. Publication in a Medline-listed journal, in more recent years and in English language was associated with better quality ratings. Compared to a sample of studies form conventional medicine from a similar analysis the average quality of trials in the three complementary medicine areas was very similar. The second study on methodology investigates whether there is an association between methodological quality and results in 89 placebo-controlled trials on homeopathy. Methodological quality was assessed with two score systems and single quality criteria. A potential association of quality and outcome was investigated with three approaches: 1) Testing whether the fulfillment of single criteria had impact on the pooled effect estimate (component analysis); 2) whether results of trials scoring a minimal number of points were different from those of trials with lower scores (minimal score analysis); 3) entering studies consecutively into the meta-analysis depending on the number of score points achieved (cumulative meta-analysis). With all three methods trials with better methodological quality were shown to yield less optimistic results. In the third study on methodology it was investigated whether randomized and non-randomized trials of acupuncture for chronic headache differ in regard to patients, interventions, design-independent quality aspects and results. 59 studies (24 randomized and 35 non-randomized) met the inclusion criteria. Randomized and non-randomized differed significantly regarding patient characteristics and interventions. In average, non-randomized studies had lower quality; however, there were also good quality non-randomized studies and randomized trials with very low quality. Studies with random assignment and better quality in general yielded less optimistic results. The non-randomized studies rarely took advantage of the possible strengths of such designs (in respect to sample size, long-term observation, representative sampling and investigation of prognostic factors). In the case of acupuncture for chronic headache the inclusion of non-randomized studies would not have altered the conclusions of a systematic review on effectiveness. In chapter 4 the systematic reviews on acupuncture, herbal medicines and homeopathy available until spring 2001 have been summarized. Eligible reviews were identified mainly through searches in the database of the Cochrane Collaboration s Complementary Medicine Field and in Medline. To be included a review had to meet at least one of the following criteria: explicit description of literature search and inclusion criteria; formal assessment of the methodological quality of the included primary studies; performance of a quantitative meta-analysis. 39 reviews on acupuncture, 58 on herbal medicines and 18 on homeopathy met the inclusion criteria. Positive conclusions were most frequent in herbal medicine, and rare in acupuncture. The quality of reviews was variable, but many had relevant shortcomings. 17 topics were adressed by more than one systematic reviews. In 10 of these 17 topics the number of included primary studies varied by more than 50%. Differencs in selection criteria and the literature search were the most likely cause for discrepancies. Differences in methodological quality had little impact. Conclusions were often similar despite discrepanices in methods and results. The examples and empirical studies on methodology presented in this monograph demonstrate the strengths and limitations of systematic reviews. Although it can be expected that the methods of systematic reviews will be improved in the future this kind of research will still have to be interpreted with great caution.

Binge-eating disorder (BED) is characterized by recurrent objective binge eating that occurs in the absence of compensatory behaviors to prevent weight gain. As the most common eating disorder emerging in youth, BED co-occurs with increased eating disorder and general psychopathology, impaired quality of life, and obesity [1]. Despite its clinical significance, there is a dearth of treatment studies in adolescents [1, 2]. Regarding cognitive-behavioral therapy (CBT), the most well-established treatment for adults with BED [2], one pilot randomized-controlled trial (RCT) in 25 adolescent girls with objective binge eating suggested superiority to wait-list (WL) in achieving binge-eating abstinence through 6 months following randomization and in improving eating disorder psychopathology, but not in reducing binge eating or standardized body mass index (BMI; kg/m2) [3]. Other CBT-related RCTs documented efficacy of Internet-based, weight loss-oriented self-help versus WL [4] and no differences in dialectical behavior therapy versus weight management [5]. Based on this preliminary evidence, the aim of the BEDA (Binge Eating Disorder in Adolescents) study was to provide a confirmatory test of the efficacy of CBT in adolescent BED. It was hypothesized that CBT will be superior to WL in improving binge eating, associated psychopathology, and quality of life, but not BMI, with long-term maintenance of effects.

Patients with bulimia nervosa are at high risk for dental erosion. However, not all bulimic patients suffer from erosion, irrespective of the severity of their eating disorder. It is often speculated that differences in the saliva are important, however, little is known about salivary parameters in bulimic patients, particularly directly after vomiting. The aim of the clinical trial was to compare different salivary parameters of subjects suffering from bulimia with those of healthy controls. Twenty-eight subjects participated (14 patients with bulimia nervosa, 7 of them with erosion; 14 matched healthy controls). Resting and stimulated saliva of all participants was analysed as well as saliva collected from bulimic patients directly and 30 min after vomiting. Parameters under investigation were flow rate, pH, buffering capacity and the enzyme activities of proteases in general, collagenase, pepsin, trypsin, amylase, peroxidase, and lysozyme. Regarding flow rate, pH and buffering capacity only small differences were found between groups; buffering capacity directly after vomiting was significantly lower in bulimic subjects with erosion than in subjects without erosion. Differences in enzymatic activities were more pronounced. Activities of proteases, collagenase and pepsin in resting and proteases in stimulated saliva were significantly higher in bulimic participants with erosion than in controls. Peroxidase activity was significantly decreased by regular vomiting. Proteolytic enzymes seem to be relevant for the initiation and progression of dental erosion directly after vomiting, maybe by both hydrolysis of demineralized dentine structures as well as modulation of the pellicle layer. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Hintergrund: Neue Erkenntnisse zeigten, dass der Geruchssinn kein konstantes Merkmal ist, sondern durch zahlreiche interne und externe Faktoren beeinflusst wird und sich verändert. Studien an Tieren legen nahe, dass der Geruchssinn durch die innere Uhr reguliert wird und einer zirkadianen Rhythmik folgt. Allerdings sind Studien mit Menschen zu diesem Thema begrenzt. Die vorliegende Studie hatte daher das Ziel, die tageszeitlichen Schwankungen des Geruchssinns bei gesunden Erwachsenen zu untersuchen und potenzielle Einflussfaktoren zu identifizieren. Material und Methoden: Zu vier Testzeitpunkten innerhalb eines einzelnen Tages wurden 56 gesunde Testpersonen (Hauptgruppe) im Alter von 18-68 Jahren am Morgen (8-10 Uhr), am Mittag (12-14 Uhr), am Nachmittag (16-18 Uhr) und am Abend (20-22 Uhr) getestet. Bei einer kleinen Zusatzgruppe (n=4) wurden die vier Termine auf vier verschiedene Tage verteilt. Zum ersten Testzeitpunkt absolvierten die Teilnehmenden einen kompletten Riechtest, bestehend aus Schwellen-, Diskriminations- und Identifikationstest mittels Sniffin‘ Sticks und einen Konzentrationstest (d2-R-Test). Sie beantworteten umfassende Fragebögen zu Schlafqualität, Chronotyp, Vorerkrankungen und Nasensymptomatik, sowie Selbsteinschätzungen der Nasenatmung, des Riechvermögens, der Wachheit und der Konzentrationsfähigkeit mittels Visueller Analogskala (VAS). Außerdem erfolgten Messungen der Kreislaufparameter Herzfrequenz und Blutdruck und der Nasenatmung (PNIF). Bei den weiteren Terminen wurden die Messungen der Riechschwelle, Konzentrationsfähigkeit, PNIF, Blutdruck, Herzfrequenz und die Selbsteinschätzung (VAS) wiederholt. Ergebnisse: Die Riechschwellenwerte variierten signifikant zwischen den verschiedenen Tageszeiten, wobei der beste Wert am Abend und der schlechteste am Morgen gemessen wurde. Ähnliche Tendenzen wurden auch beim PNIF beobachtet, mit einer Verbesserung der Werte im Tagesverlauf (morgens<mittags<nachmittags<abends). Es gab jedoch keine signifikanten Korrelationen zwischen dem Riechschwellen- und PNIF-Wert zu den vier Testzeitpunkten und keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der Differenz der Schwellenwerte (Schwelle Abend - Schwelle Morgen) und der Differenz der PNIF-Werte (PNIF Abend - PNIF Morgen). Außerdem wurde ein potenzieller Einfluss des Chronotyp auf das Riechvermögen beobachtet. Personen, die dem Morgentyp zugeteilt wurden, hatten morgens und mittags signifikant bessere Ergebnisse als Personen aus der Abendtyp-Gruppe. Ebenso lieferten Testpersonen der Abendtyp-Gruppe abends und nachmittags signifikant bessere Testergebnisse. Bei Personen mit Hyp- oder Anosmie wurden stärkere Schwankungen im Schwellentest im Laufe eines Tages dokumentiert. Personen mit höherem BMI und Personen mit subjektiv besserem Riechvermögen hatten signifikant bessere Testergebnisse im Schwellentest. Schlussfolgerung: Es kann aus den Ergebnissen der Studie, unter Berücksichtigung der experimentellen Limitationen, geschlussfolgert werden, dass sich der Geruchssinn des Menschen im Laufe eines Tages verändert. Die höchste Geruchsempfindlichkeit und parallel dazu die beste nasale Durchgängigkeit (PNIF) ist abends zu beobachten. Es scheint jedoch, dass die zirkadianen Veränderungen des Riechvermögens nicht wesentlich von den zirkadianen Veränderungen des nasalen Luftstroms abhängen. Außerdem könnten Chronotyp und BMI die beobachteten zirkadianen Schwankungen des Riechvermögens beeinflussen. Die Ergebnisse dieser Studie bieten wichtige Einblicke in die tageszeitlichen Veränderungen der Riechfunktion und liefern Erkenntnisse für die zukünftige Forschung auf dem Gebiet genauer Diagnosen und Behandlungen von Riechstörungen.:Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 2. Wissenschaftliche Grundlagen 3. Material und Methoden 4. Ergebnisse 5. Diskussion 6. Zusammenfassung 7. Summary 8. Abbildungsverzeichnis 9. Tabellenverzeichnis 10. Wissenschaftliche Veröffentlichung 11. Literaturverzeichnis 12. Danksagung 13. Anhang

In der vorliegenden tierexperimentellen Studie wurde die Frakturheilung an der diaphysären Schafstibia mit dem Fixateur intern zur Plattenosteosynthese und zur unaufgebohrten Marknagelung verglichen. Zu diesem Zweck wurde ein neues, geschlossenes Frakturmodell mit Weichteilschaden entwickelt und in einer ersten Versuchsreihe validiert. In den anschließenden beiden Hauptversuchen erfolgte der direkte Vergleich des Fixateur intern zu beiden anderen Stabilisierungsverfahren. Zur Beurteilung der Frakturheilungen wurden radiologische, histologische und biomechanische Messungen, sowie in vivo Belastungsmessungen beider Hinterläufe der Schafe durchgeführt. Im Vergleich zur Plattenosteosynthese ergab sich eine schnellere Frakturheilung nach Fixateur intern Stabilisierung. Diese Vorteile zeigten sich nach 12 Wochen mit signifikanten Unterschieden in den biomechanischen und histologischen Resultaten. Durch die Beinbelastungsmessungen konnte ausgeschlossen werden, daß diese Ergebnisse auf mögliche Unterschiede in dem Belastungsverhalten der Tiere und somit auf unterschiedliche mechanische Kallusstimulation zurückzuführen sind. Im Vergleich zur Marknagelung wurden keine signifikanten Unterschiede in den biomechanischen Messungen festgestellt. In der histologischen Auswertung fand sich zu beiden Zeiträumen eine gleiche Kallusmenge mit vergleichbaren mineralisierten Anteilen. Unterschiede zeigten sich nur in dem Verhältnis endostaler zu periostaler Kallusbildung. Diese Ergebnisse wurden mit den ersten klinischen Resultaten von zwei multizentrischer Studien zur Anwendung von Fixateur intern Systemen in Verbindung gesetzt. Den experimentellen und klinischen Ergebnissen zu Folge, ist der Fixateur intern aus biologischer und biomechanischer Sicht der Plattenosteosynthese überlegen, und stellt zur Marknagelung - insbesondere im metaphysären Bereich - eine sichere Alternative. / In the presented study fracture healing of the sheep tibia treated with an internal fixator were compared to conventional plate osteosynthesis and intramedullary nailing. For that reason a new fracture model with a reproducible closed soft tissue damage were developed and validated in a pilot study on the sheep tibia. In both main experiments a direct comparision of the internal fixator were preformed to one of the other stabilization options. Fracture healing were ranked by radiological, histological and biomechanical data, as well as in vivo measurements of both hind legs of the sheep. In comparison to conventional plating a more rapid healing of the fracture were observed after internal fixator stabilization. Those differences were significant for the biomechanical as well as the histological data after 12 weeks. However, in comparision to intramedullary unreamed nailing no significant differences were detected in respect to biomechanical stiffness and strength. In the histological measurements a similar amount of the overall callus with a similar grade of bone mineralisation were present after 6 as well as after 12 weeks. Only the relation between endostal and periostal callus differed between the internal fixator and the nailing group. Those experimental results were correlated with the first clinical results of two multicenter studies using the new internal fixator systems. Based on the experimental and the clinical results, the internal fixator is superior compared to conventional plate osteosynthesis in respect to the biology and biomechanics, and seems to be a safe alternative - especial in the metaphysis area - to intramedullary nailing.

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische neuro-degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch auto-immun-bedingte Prozesse charakterisiert ist. T Zellen wurden als wesentliche pro-inflammatorische Mediatoren mit der Pathogenese der MS assoziiert. In gesunden Individuen passen Immunzellen ihren Metabolismus, wie die mitochondriale Atmung und Glykolyse, ihrer jeweiligen Funktion und ihrem inflammatorischen Phänotyp an. Im Krankheitsverlauf der MS ist die Bedeutung der metabolischen Anpassung und der damit verbundenen pro-inflammatorischen Mechanismen von T Zell-Subpopulationen noch nicht eindringlich erforscht. Um dieser Fragestellung nachzugehen wurden Relapsing Remitting MS (schubförmig, RRMS) Patienten und sorgfältig aufeinander abgestimmte gesunde Kontrollprobanden als Teil der Studie Depression und Immunfuktion bei MS rekrutiert (n=62). Den Patienten und gesunden Kontrollprobanden wurde Nüchternblut entnommen, woraus periphäre mononukleäre Blutzellen (PBMC) aufgearbeitet wurden, um anschließend CD4+ und CD8+ T Zellen zu isolieren. Die erzielten Ergebnisse zeigten CD4+ T Zell-spezifische Verringerungen der mitochondrialen Atmung und glykolytischen Aktivität in der MS Patienten Kohorte im Vergleich zur Kohorte der gesunden Kontrollprobanden. Darüberhinaus wurden, zusätzlich zu den umfangreichen phänotypischen Charakterisierungen der PBMCs via Durchflußzytometrie, erhöhte Werte des mitochondrialen Membranproteins CPT1a in CD4+ T Zell-Subpopulationen in der MS Patienten Kohorte detektiert. Die Analyse der CD4+ CD25- CD127+ konventionellen T Zell- Subpopulation ergab leicht erniedrigte Werte von IL7-Rα in MS Patienten. Genexpressionsanalysen, die mit pro-inflammatorischen und metabolischen Genen assoziiert sind, ergaben keine Veränderungen in den T Zell-Subpopulationen der MS Patienten. Die in dieser Studie erzielten Ergebnisse weisen auf Funktionsstörungen bei der metabolischen Anpassung in T-Zell-Subpopulationen bei MS Patienten hin und helfen, den Beitrag des Immunmetabolismus bei der Pathogenese der MS Erkrankung besser zu verstehen. / Multiple Sclerosis (MS) is a chronic neurodegenerative disease of the central nervous system characterized by autoimmune-mediated mechanisms. T cells have been associated as central pro-inflammatory mediators in MS pathogenesis. In healthy individuals, immune cells adapt metabolic programs like mitochondrial respiration and glycolysis based on their function and inflammatory phenotype. However, the relevance of metabolic reprogramming and associated pro-inflammatory mechanisms in T cell subpopulations in MS disease is not well understood yet. To address this question, Relapsing Remitting MS (RRMS) patients and meticulously matched healthy control (HC) participants were recruited as part of the clinical study Depression and Immune Function in MS (n=62). Blood samples, after a period of fasting, were collected and CD4+ and CD8+ T cells isolated from peripheral blood mononuclear cells (PBMC). The results obtained demonstrated decreased mitochondrial and glycolytic activity specific to CD4+ T cells in the MS patient cohort compared to the HC participant cohort. Furthermore, increased CPT1a mitochondrial membrane protein levels were detected in CD4+ T cell subpopulations in the MS patient cohort as assessed in comprehensive flow cytometry PBMC phenotype investigations. The analysis of the CD4+ CD25- CD127+ conventional T cell subpopulation moreover revealed a trend of decreased IL7-Rα expression levels in MS patients. Gene expression measurements of pro-inflammatory and metabolic genes did not reveal alterations in MS patients’ T cell subpopulations. The results obtained in this study allude to dysfunctions in metabolic reprogramming in T cell subpopulations in MS patients and help to better understand the contribution of immunometabolism in the pathogenesis of MS disease.

Background: Overweight and obesity are significant public health concerns that are prevalent in younger age cohorts. Preventive or therapeutic interventions are difficult to implement and maintain over time. On the other hand, the majority of adolescents in the United States have a smartphone, representing a huge potential for innovative digitized interventions, such as weight loss programs delivered via smartphone applications. Although the number of available smartphone applications is increasing, evidence for their effectiveness in weight loss is insufficient. Therefore, the proposed study aims to assess the efficacy of a gamification-based smartphone application for weight loss in overweight and obese adolescents. The trial is designed to be a phase II, single-centre, two-arm, triple-blinded, randomized controlled trial (RCT) with a duration of 6 months. Method: The intervention consists of a smartphone application that provides both tracking and gamification elements, while the control arm consists of an identically designed application solely with tracking features of health information. The proposed trial will be conducted in an urban primary care clinic of an academic centre in the United States of America, with expertise in the management of overweight and obese adolescents. Eligible adolescents will be followed for 6 months. Changes in body mass index z score from baseline to 6 months will be the primary outcome. Secondary objectives will explore the effects of the gamification-based application on adherence, as well as anthropometric, metabolic and behavioural changes. A required sample size of 108 participants (54 participants per group) was calculated. Discussion: The benefits of the proposed study include mid-term effects in weight reduction for overweight and obese adolescents. The current proposal will contribute to fill a gap in the literature on the mid-term effects of gamification-based interventions to control weight in adolescents. This trial is a well-designed RCT that is in line with the Consolidated Standards of Reporting Trials statement.

Evidence is limited regarding whether periodontal treatment improves hemoglobin A1c (HbA1c) among people with prediabetes and periodontal disease, and it is unknown whether improvement of metabolic status persists >3 mo. In an exploratory post hoc analysis of the multicenter randomized controlled trial “Antibiotika und Parodontitis” (Antibiotics and Periodontitis)—a prospective, stratified, double-blind study—we assessed whether nonsurgical periodontal treatment with or without an adjunctive systemic antibiotic treatment affects HbA1c and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) levels among periodontitis patients with normal HbA1c (≤5.7%, n = 218), prediabetes (5.7% < HbA1c < 6.5%, n = 101), or unknown diabetes (HbA1c ≥ 6.5%, n = 8) over a period of 27.5 mo. Nonsurgical periodontal treatment reduced mean pocket probing depth by >1 mm in both groups. In the normal HbA1c group, HbA1c values remained unchanged at 5.0% (95% CI, 4.9% to 6.1%) during the observation period. Among periodontitis patients with prediabetes, HbA1c decreased from 5.9% (95% CI, 5.9% to 6.0%) to 5.4% (95% CI, 5.3% to 5.5%) at 15.5 mo and increased to 5.6% (95% CI, 5.4% to 5.7%) after 27.5 mo. At 27.5 mo, 46% of periodontitis patients with prediabetes had normal HbA1c levels, whereas 47.9% remained unchanged and 6.3% progressed to diabetes. Median hsCRP values were reduced in the normal HbA1c and prediabetes groups from 1.2 and 1.4 mg/L to 0.7 and 0.7 mg/L, respectively. Nonsurgical periodontal treatment may improve blood glucose values among periodontitis patients with prediabetes (ClinicalTrials.gov NCT00707369).

Background: Bioprinting is one of the most rapidly developing fields in medicine. Plastic and reconstructive surgery will be affected enormously by bioprinting, due to its original purpose of restoring injured or lost tissue. This article in particular has the purpose to analyze the current state of bioprinted tissues as well as research engagement for its application in plastic and reconstructive surgery. Material and methods: A systematic search for the time span between 2000 and 2022 was performed on EMBASE, Pub-Med, Scopus, and Web of Science databases according to the PRISMA Guidelines. Criteria for the selection of publications were in vitro, animal in vivo, and human in vivo studies where three-dimensional bioprinting of tissue was performed. We extracted data such as (a) author’s country of origin, (b) in vitro study, (c) animal in vivo study, and (d) human in vivo study and categorized the publications by topics such as (1) neural tissue, (2) vascularization, (3) skin, (4) cartilage, (5) bone, and (6) muscle. Additionally, recent discoveries of in vivo animal trials were summarized. - Results: Out of a pool of 1.629 articles, only 29 publications met our criteria. Of these publications, 97% were published by university institutions. Publications from China (28%, n=8), the USA (28%, n=8), and Germany (10%, n=3) led the publication list on 3D bioprinting. Concerning the publications, 45% (n=13) were in vitro studies, 52% (n=15) in vivo studies on animal models, and 3% (n=1) pilot clinical studies on humans as reported by Zhou et al. (EBioMedicine 28: 287–302, 2018). Regarding the classification of topics, our study revealed that publications were mainly in the field of 3D printing of cartilage (n=13, 39%), skin (n=7, 21%), bone (n=6, 18%), and vascularization (n=5, 15%). - Conclusions: To this date, it has not been yet possible to bioprint whole tissue systems. However, the progress in threedimensional bioprinting is rapid. There are still some challenges, which need to be overcome regarding cell survival before and during the printing process, continuation of architecture of bioprinted multilinear cells, and long-term stabilization and survival of complex tissues. Level of evidence: Not ratable.