Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La manutention manuelle de charge est particulièrement à risque pour les blessures au bas du dos, notamment parce qu'elle comporte plusieurs exigences qui augmentent ces risques. Puisque les exigences de travail sont variables d'une tâche à l'autre, les manutentionnaires doivent s'y adapter en employant différentes façons de faire. Les manières de positionner et de déplacer les pieds pour saisir, déposer ou transférer des charges figurent parmi les techniques que les manutentionnaires mettent en œuvre pour s'adapter aux diverses contraintes du travail. Les techniques de pieds et leur impact biomécanique sur les chargements lombaires doivent toutefois être documentés davantage pour bien comprendre leur rôle dans le travail de manutention. L'objectif général de cette thèse était de documenter les différentes techniques des manutentionnaires quant à leurs façons de positionner et de déplacer les pieds dans une tâche de manutention libre selon leur expérience et différentes conditions environnementales, puis de vérifier l'impact de ces techniques sur les chargements lombaires. Pour ce faire, une taxonomie a été développée pour caractériser les positionnements et les déplacements des pieds des manutentionnaires. Les positionnements et les déplacements caractérisés à l'aide de cette taxonomie ont été associés aux chargements lombaires pour vérifier leur impact biomécanique. Les résultats de cette thèse indiquent que les techniques de positionnement des pieds permettant de transférer des charges rapidement augmenteraient les efforts asymétriques au bas du dos, alors que les techniques favorisant davantage la symétrie seraient moins efficientes. Ce dernier type de techniques serait plus fréquemment observé lors des levages à partir du niveau du sol, particulièrement chez des manutentionnaires experts. Il serait aussi observé surtout lorsque les manutentionnaires sont libres de travailler à leur rythme ou lorsqu'ils transportent les charges sur une longue distance. Cette thèse montre que les techniques de positionnement et de déplacement des pieds sont un indicateur du type de risque auquel s'exposent les manutentionnaires. Elle propose donc de considérer les pieds comme des points de repère pour réaliser des évaluations ergonomiques et d'élaborer des formations aux manutentionnaires. Une suite logique à cette thèse serait d'étudier le lien entre techniques de positionnement des pieds utilisées et les objectifs des manutentionnaires afin de mieux connaitre pourquoi ils adoptent leurs techniques. / Manual materials handling is particularly at risk for low back injuries, notably because there are many environmental and personal factors contributing to increase the risk of injury. These risk factors vary greatly from one task to another, and handlers have to constantly adapt their working techniques. Feet positionings and displacements techniques appear among the many ways to adapt to these workplace demands. Feet techniques and their impacts on low back loading have to be further documented to understand their rolein manual materials handling. The objective of this thesis was to document handlers' feet techniques during free handling tasks. The goal was also to verify how expertise and environmental factors may affect feet positionings and displacements behaviors, and their impacts on low back loading. A taxonomy was developed to characterize foot positionings and displacements, and they were associated with low back loading. Results indicate that certain feet techniques may be effective to transfer loads faster, but they increase asymmetry of efforts. In contrast, feet techniques that ensure symmetry are less time-efficient. This last type of feet techniques is more frequently observed when handlers lift the load from near-ground level, especially expert handlers. These techniques are also observed more frequently when handlers were free to perform the task at their own pace or when they transported loads over a long distance. This thesis shows that foot positionings and displacements are an indicator of the type of risk of low back loading. It suggests to consider feet techniques as reference points for ergonomic evaluations and for developing training sessions for handlers. A logical follow-up to this thesis would be to study feet positionings and displacements according to handlers' goals when they perform handling tasks to understand better why they use their feet techniques

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Contexte: Les pratiques de faible valeur dans les soins de traumatologie pour adultes sont fréquentes. Cependant, il existe un manque important de connaissances sur celles-ci dans les admissions pour traumatismes pédiatriques. Les objectifs de cette étude étaient d'estimer l'incidence des pratiques cliniques de faible valeur et d'évaluer les variations inter hospitalières. Méthodes: Les recommandations des guides de pratique clinique identifiées dans une revue de la portée ont été analysées afin d'identifier les recommandations relatives aux pratiques qui devraient être évitées. Pour évaluer la variation inter hospitalière, nous avons utilisé des modèles linéaires généralisés multiniveaux pour générer des coefficients de corrélation intraclasse, à l'aide des données du registre de traumatologie du Québec sur toutes les admissions pour blessures pédiatriques (0-16 ans) de 2013 à 2020. Résultats: Nous avons identifié 18 pratiques de faible valeur, dont 11 ont pu être évaluées. Notre population d'études comprenait 14,137 patients dont 34 % étaient âgés de 12 ans et plus et 62% étaient des hommes. Trois pratiques présentaient des incidences > 10 % et des variations inter-hospitalières modérées à fortes: consultation neurochirurgicale pour traumatisme cérébral léger (TBI; 21%, ICC=11%), admission à l'hôpital en cas de TBI léger isolé (15%, ICC=20%), et admission à l'hôpital en cas de traumatisme abdominal par objet contondant isolé avec scanner négatif (26%, ICC=20%). Les incidences de l'imagerie de faible valeur, de l'admission en soins intensifs et de la prise en charge chirurgicale étaient toutes inférieures à 10%, mais les variations inter hospitalières de la reprise du scanner après le transfert, en cas de trauma crânien léger et l'admission en soins intensifs en cas de trauma crânien léger étaient modérées à élevées. Conclusion: Nous avons identifiés trois pratiques cliniques ayant une incidence élevée, présentant des variations inter hospitalières significatives. Ces pratiques peuvent être ciblées pour des interventions de désadoptions. Cependant, nous devrions identifier les déterminants de ces pratiques ainsi que les obstacles et les facilitateurs de leur désadoptions. / Background: Low-value clinical practices are one of the most important areas of excess healthcare spending. Research has suggested that low-value practices in adult trauma care are frequent and subject to significant inter-hospital variation. However, there is a major knowledge gap on low-value care for pediatric injury admissions. Objectives: 1) Estimate the incidence of low-value practices 2) Evaluate inter-hospital practice variations. Methods: Low-value practices identified in a recent scoping review and expert consultation study were screened to identify recommendations pertaining to pediatric injury care. We then estimated incidences of low-value practices using data from the Québec trauma registry on all pediatric (0-16 years of age) injury admissions to any of the 59 provincial trauma centers from April 2013 to March 2020. To evaluate inter-hospital practice variations in adherence, we used multilevel generalized linear models to generate intraclass correlation coefficients (ICCs) interpreted as low if <5%, moderate if 5-20% and high if >20%. Results: We identified 18 low-value practices of which 11 could be evaluated using trauma registry data; Our study population comprised 14,137 patients including 62% males and 34% aged ≥ 12 years. Three practices had incidences > 10% and moderate to strong inter-hospital variation: neurosurgical consultation for mild traumatic brain injury (TBI; 21%, ICC=11%), hospital admission in isolated mild TBI (15%, ICC=20%), and hospital admission in isolated blunt abdominal trauma (26%, ICC=20%). Incidences of low-value imaging, ICU admission and surgical management were all <10% but inter-hospital variation of post-transfer repeat CT, repeat head CT for mild TBI, and ICU admission in mild TBI were moderate to high. Conclusions: We identified three low-value clinical practices in pediatric trauma care that can be measured with trauma registry data, have high incidence and significant inter-hospital variation. Before de-implementing, we should identify the determinants of these practices and barriers and facilitators to their de-implementation.

Ce mémoire porte sur l'évaluation de la qualité du contrôle moteur suite à une entorse latérale de la cheville (ELC). La validité concomitante et discriminante de la variable indicatrice de performance (distance maximale atteinte) au Star Excursion Balance Test (SEBT) a été étudiée dans le premier volet de ce mémoire. Le deuxième volet a permis, pour sa part, de déterminer si les militaires avec ELC présentaient des altérations du contrôle moteur par le biais de variables de stratégies motrices globales et segmentaires. Nos résultats principaux démontrent 1) l'excellente validité concomitante et discriminante de la mesure principale au SEBT lorsqu'une procédure standardisée est utilisée et, 2) la présence d'altérations du contrôle moteur chez les militaires avec ELC. En conclusion, nos travaux supportent l'importance d'évaluer la qualité du contrôle moteur suite à une ELC avec un test tel le SEBT.

Le traumatisme craniocérébral (TCC) est l'une des causes principales du fardeau sur les soins de santé mondialement et son incidence augmente au fil du temps. Le cerveau lésé étant très vulnérable aux lésions cérébrales secondaires, les interventions en phase aiguë de soins visent à améliorer l'oxygénation cérébrale. L'administration de concentrations élevées en oxygène est une pratique couramment utilisée dans les soins des patients victimes de TCC grave afin de prévenir l'hypoxie cérébrale, mais son bénéfice reste incertain. Nous avons effectué une analyse secondaire d'une étude prospective multicentrique pancanadienne menée chez des patients adultes admis à l'unité de soins intensifs suivant un TCC grave. L'objectif de notre étude était d'évaluer l'association entre l'hyperoxémie et les issues neurologiques fonctionnelles à long terme chez ces patients. Nos issues cliniques secondaires étaient la mortalité, la qualité de vie et la durée de séjour à l'hôpital et à l'unité de soins intensifs. Notre étude à visée exploratoire n'a pas montré d'association entre l'hyperoxémie et le pronostic neurologique à long terme, la mortalité ou la qualité de vie suivant un TCC grave. Nos résultats contribuent à élucider la sécurité de l'hyperoxémie en évaluant les issues fonctionnelles sur une durée plus longue que ce qui a été rapporté dans des études précédentes. De surcroît, l'exposition à l'hyperoxémie a été objectivée durant une période de sept jours, soit bien plus que dans les travaux antérieurs. Un vaste essai clinique randomisé multicentrique est nécessaire afin d'établir les cibles optimales d'oxygénation dans cette population de patients. / Traumatic brain injury (TBI) is one of the leading causes of the global burden on health care, and its incidence is increasing over time. The injured brain being susceptible to secondary cerebral injury, interventions in the acute phase of care aim at improving oxygen delivery to the brain. The administration of high concentrations of oxygen is a common practice in the care of severe TBI patients to prevent cerebral hypoxia, but its benefit remains uncertain. We performed a post-hoc analysis of a prospective, pan-Canadian multicenter study (TBI-Prognosis) in adult patients admitted to the intensive care unit following a severe TBI. The objective of our study was to assess the association between hyperoxemia and long-term functional neurological outcomes in these patients. Secondary outcomes were all-cause mortality, quality of life, and length of stay (in-hospital and intensive care unit). In our exploratory study, no association was found between hyperoxemia in the acute phase of care and long-term neurological outcome, mortality, or quality of life. Our results contribute to elucidating the safety of hyperoxemia by assessing functional outcomes over a longer period of time than has been reported in previous studies. In addition, exposure to hyperoxemia was objectified over a period of seven days, which is much longer than in previous work. A large multicenter randomized clinical trial is needed to establish the optimal oxygenation targets in this patient population.

Les condylomes acuminés peuvent se définir comme des lésions intraépithéliales, causées par une infection virale du papillome humain. Ces lésions se développpent dans l'épithélium pavimenteux de la région ano-génitale. Bien qu'ayant toujours été présents au col utérin, ils ont été rarement rapportés. En 1976, le col utérin a été reconnu comme un endroit propice au développement des lésions condylomateuses surtout lorsqu'il s'agit de surfaces planes par opposition aux surfaces papillaires. L’examen cytologique des lésions condylomateuses fait voir là présence de deux types de cellules: les koilocytes et les dyskérotocytes. Les condylomes plans ont des caractéristiques propres: - parmi les lésions intraépithéliales, ils se trouvent le plus fréquemment au col utérin; - le groupe de personnes les plus affectées est relativement jeune (21-25 ans); - dans le passé, ces lésions étaient diagnostiquées comme des dysplasies; - et l'examen cytologique démontre que les cellules provenant des lésions planes ont la même cy to morphologie que le condylome acuminé. À cause de sa morphologie cellulaire et la structure plane de la surface de l'épithélium, ces lésions ont été appelées condylomes plans pour les distinguer du condylome papillaire classique. La proposition voulant que les lésions planes soient des condylomes suppose évidemment que l'agent étiologique soit le virus du papillome et que ce dernier pourrait jouer un rôle important dans le développement du cancer du col utérin. Au début, une telle affirmation faisait place à une grande incertitude quant à la terminologie, l'identification histologique et l'étiologie des lésions condylomateuse du col utérin. La présente étude se propose comme objectif principal de vérifier si la lésion plane est d’étiologie virale; d'établir les critères morphologiques qui pourraient aider à faire un diagnostic qui permettrait de distinguer le condylome de la dysplasie dans le col utérin. Des observations au microscope électronique de lésions condylomateuses ont révélé la présence de particules virales dans 58.88% des condylomes et 3440% des cas où le condylome était associé avec la dysplasie. La structure des particules virales correspondait à la morphologie du virus du papillome humain. La présence d'antigènes du virus du papillome humain détectés à l'aide de la technique peroxydase-antiperoxydase, a confirmé le type de virus présent dans les lésions condylomateuses. L'antigène du virus du papillome humain fut trouvé dans 62.63% des cas de condylome et dans 20.40% des cas de condylome associé à de la dysplasie. L'interaction virus-cellule épithéliale se manifeste par une altération de la différenciation cellulaire. Cette différenciation anormale est manifestée par la formation de trois cellules distinctes: les koilocytes qui sont des cellules montrant une zone perinucléaire claire entourée d'une zone dense composée de tonofilaments; les dyskérotocytes étant des cellules avec un cytoplasme dense et très kératinisé; et occasionnellement des cellules "foncées" ayant une apparence fusiforme avec un cytoplasme dense. Les altérations morphologiques causées par l'effet cytopathique du virus nous ont permis d'établir des critères histologiques permettant de différencier le condylome de la dysplasie. Le condylome est une infection génératrice de virus du papillome humain dans lequel on observe l'effet cytopathique des virus (koilocytes), les particules virales et où l'antigène viral peut être détecté. La dysplasie ne montre pas de koilocytes. Elle est dépourvue de particule virale et on note une absence d'antigène viral. Le condylome associé avec la dysplasie est décrit comme un troisième type de lésion. Il comprend 34.02% de toutes les lésions condylomateuses étudiées. La morphologie de ce type de lésions correspond à une association des caractéris tiques du condylome et de la dysplasie. Il est considéré comme une étape intermédiaire dans la progression du condylome vers la dysplasie. L'ensemble de toutes ces observations renforce l'idée que des lésions condylomateuses du col utérin peuvent être considérées comme une première étape dans la séquence des altérations qui précèdent le carcinome envahissant du col utérin. / Montréal Trigonix inc. 2018

Introduction : Les traumatismes thoraciques sont, selon leur sévérité, une cause fréquente de mortalité, de morbidité, d'hospitalisation et d'incapacité en traumatologie. Les traumatismes thoraciques mineurs fermés (TTM) sont souvent traités dans un contexte ambulatoire. Une complication potentielle est le développement d’un hémothorax retardé. Il n'existe actuellement aucun consensus sur la meilleure façon de classifier les hémothorax retardés. L’objectif de l’étude est d’évaluer l’accord inter et intra-observateur, et donc la fiabilité, de trois méthodes de classification d’hémothorax retardé chez des patients se présentant à l’urgence pour un traumatisme thoracique mineur fermé (TTM) qui développent un hémothorax entre une et deux semaines suivant le traumatisme. Méthodes : Cette étude est une analyse secondaire d’une étude de cohorte multicentrique prospective de patients s’étant présentés dans un de quatre départements d’urgence canadiens. Un échantillon aléatoire de 50 radiographies pulmonaires a été sélectionné parmi les patients recrutés suite à un TTM entre novembre 2006 et novembre 2010. Les radiographies pulmonaires postéro-antérieures (PA) et latérales ont été soumises à huit médecins évaluateurs (deux par groupe), de quatre spécialités différentes (urgence, chirurgie, radiologie et médecine familiale), pour interprétation utilisant chacune des trois méthodes de classification mise à l’étude. Ensuite, au moins deux semaines plus tard, un médecin de chacune des spécialités a réinterprété de nouveau les mêmes radiographies pulmonaires, en utilisant ces mêmes trois méthodes de classification. Des coefficients de corrélation intraclasse (ICC) ont par la suite été calculés afin de déterminer l’accord inter et intra-observateur pour chacune des trois méthodes de classification. Résultats : Nous avons déterminé que deux des trois méthodes de classification, soit celle utilisée par Misthos et al. (1) - pour les vues radiographiques postéro-antérieures – ainsi que celle basée sur le calcul de ratios – pour les vues latérales – démontraient des accords inter-observateurs plus élevés. La méthode de Misthos et al. (1) démontre, cependant, une meilleure homogénéité, avec des intervalles de confiance plus étroits ICC global 0.56 (0.47-0.64). De plus, nous avons démontré que la troisième méthode de classification à l’étude, soit celle basée sur l’impression subjective du clinicien, qui est aussi celle qui représente la façon actuelle de fonctionner en clinique, démontre le plus faible accord entre observateurs ICC global 0.44 (0.34-0.53). Cependant, nous n’avons pu démontrer de différence iv statistiquement significative entre ces valeurs lorsque soumises à des épreuves statistiques (p = 0.7319). Conclusion : Cette étude n’a pu démontrer une différence statistiquement significative entre les méthodes de classification évaluées. Cependant, on note des valeurs d’accord plus élevées pour celle basée sur une étude par Misthos et al. (1) ainsi que celle basée sur le calcul des ratios. La troisième méthode, basée sur l’impression subjective du clinicien, démontre la plus faible valeur d’accord au travers différentes spécialités d’évaluateurs. Une future étude, avec un échantillon plus important de radiographies, pourrait déterminer si une différence statistiquement significative existe entre ces méthodes de classification et advenant le cas, la possibilité d’une relation entre la méthode plus fiable de classifier les hémothorax post-traumatiques retardés et des mesures cliniques objectivables, dans le but de valider sa capacité d’aider à prédire quels sont les patients les plus à risque de se détériorer sur le plan fonctionnel et qui bénéficieraient donc d’un suivi plus étroit par leur professionnel de la santé. / Introduction: Thoracic trauma is, depending on severity, a frequent cause of mortality, morbidity, hospitalization and incapacity. Minor closed thoracic injuries are often treated on an outpatient basis. One potential complication is the development of a delayed hemothorax. Currently, there is no consensus on the classification of delayed hemothoraces. The goal of this study is to evaluate the level of inter and intra-rater agreement, and therefore reliability, with respect to three classification methods for delayed hemothoraces in patients presenting to the emergency department for minor closed thoracic trauma who develop a hemothorax between one and two weeks following the trauma. Methods: This study is a secondary analysis of a prospective multicenter cohort study of patients presenting to one of four Canadian ED. A random sample of 50 chest x-rays was selected among patients presenting with minor closed thoracic trauma between November 2006 and November 2010. The postero-anterior (PA) and lateral chest x-rays were submitted to eight physicians (two per group), from four different specialties (emergency medicine, surgery, radiology and family medicine), for interpretation using each of the three classification methods under study. One physician from each of the specialties also reinterpreted the same x-rays, using each of the three classification methods, at least two weeks later. Intraclass correlation coefficients (ICC) were then calculated to determine inter and intra-rater agreement for each of the three classification methods. Results : We determined that two of the three classification methods, one based on a study by Misthos et al. (1) – for postero-anterior radiographic vues – as well as one based on ratio calculations – for lateral vues – demonstrated the highest inter-rater agreement values. However, the method based on the study by Misthos et al. (1) showed better homogeneity, with narrower confidence intervals Global ICC 0.56 (0.47-0.64). Moreover, we also determined that the third classification method of the study, based on the subjective impression of the clinician, which is also the method currently used in the clinical setting, shows the weakest agreement between observers Global ICC 0.44 (0.34-0.53). These results, however, were not shown to be significantly different from each other, once subjected to statistical testing (p = 0.7319). Conclusion: This study was unable to demonstrate a statistically significant difference between the classification methods evaluated. However, we observed higher inter-rater vi agreement values for the methods based on a study by Misthos et al, (1) as well as on ratio calculations. The third method, based on the subjective impression of the clinician, shows the lowest inter-rater agreement between evaluators of different specialties. A future study, conducted on a larger sample size, could determine whether there exists a statistically significant difference between these classification methods and if so, the possible relationship between this more reliable method for classifying post-traumatic delayed hemothoraces and objective clinical markers, the goal being to validate its capacity to assist in predicting which patients are most at risk for functional deterioration and whom would benefit from tighter follow up from their healthcare professional.

La cornée, en raison de sa localisation anatomique superficielle, est particulièrement vulnérable à divers traumatismes, lesquels peuvent mener à des déficiences visuelles importantes. Les changements dans la matrice extracellulaire (MEC) qui accompagnent les lésions de l'épithélium cornéen sont perçus par les intégrines qui, en retour, activent différentes voies signalétiques intracellulaires, menant ultimement à la réparation de l'épithélium lésé. L’objectif de cette étude consistait, d’une part, à identifier les médiateurs signalétiques dont l’expression et/ou l’activité était modifiée durant la guérison des plaies cornéennes, et, d’autre part, à analyser l’impact de l’inhibition d’un de ces médiateurs signalétiques, la kinase WNK1, sur la guérison des plaies cornéennes. L’analyse des données obtenues en profilage génique et profilage de kinases a permis d’identifier d’importantes altérations dans l’expression et l’activité de plusieurs médiateurs, dont la kinase WNK1, en réponse aux changements dans la MEC qui ont lieu durant la guérison des plaies cornéennes. En utilisant la culture de cellules épithéliales cornéennes humaines (hCECs) en monocouche et la cornée humaine reconstruite par génie tissulaire (hTEC) comme modèles, il a été possible de démontrer que l’inhibition pharmacologique de WNK1 par le WNK463 ralentit la fermeture des plaies cornéennes. De plus, des analyses de buvardage Western et des mesures de taux de croissance ont permis de démontrer que l’inhibition de WNK1 empêche l’activation de ses protéines cibles en aval SPAK et OSR1 et altère les propriétés prolifératives des hCECs. Enfin, ces résultats ont permis d’identifier WNK1 comme un joueur important dans la guérison des plaies cornéennes, attribuant ainsi une toute nouvelle fonction à cette kinase. De plus, ces résultats contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la cicatrisation de la cornée et pourraient mener à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des lésions cornéennes. / The cornea, because of its superficial anatomical location, is continually subjected to abrasive forces and various traumas, which can lead to significant visual impairments. Damages to the corneal epithelium trigger important changes in the composition of the extracellular matrix (ECM) to which the basal human corneal epithelial cells (hCECs) attach. These changes are perceived by integrins that activate different intracellular signalling pathways, ultimately leading to reepithelialization of the injured epithelium. The aims of this study was, first, to identify the signalling mediators whose expression and/or activation was altered during the healing process of the cornea, and second, to analyze the impact of the inhibition of one of these signalling mediators, the WNK1 kinase, on the corneal wound healing. Analysis of the gene profiling data and kinase arrays revealed important alterations in the expression and activity of several mediators, including the WNK1 kinase, in response to the ECM changes that occur during corneal wound healing. Using both monolayers of hCECs and tissue-engineered human corneas (hTECs) as in vitro models, we demonstrated that pharmacological inhibition of WNK1 by WNK463 significantly reduced the rate of corneal wound closure. In addition, Western blot analyzes and growth rate measurements have shown that inhibition of WNK1 prevents the activation of its downstream target proteins SPAK and OSR1, and alters the proliferative properties of hCECs, respectively. Finally, these results allowed the identification of WNK1 as an important player in the wound healing of the cornea, thus assigning a new function to this kinase. These results will therefore contribute to a better understanding of the cellular and molecular mechanisms involved in corneal wound healing and could lead to the identification of new therapeutic targets in the treatment of corneal wounds.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016 / La cornée est la couche la plus antérieure de l'oeil et sa transparence permet de laisser passer les ondes lumineuses vers la rétine. Cependant, la localisation de la cornée la prédispose à des blessures chimiques et mécaniques. La guérison des blessures cornéennes est un mécanisme complexe faisant intervenir la mort cellulaire, la migration, la prolifération, la différenciation et le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC). Dans cette étude, nous avons utilisé la cornée humaine reconstruite par génie tissulaire composée d’un épithélium et d’un stroma afin d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires de la guérison des plaies, en particulier le remodelage de la MEC exercé par les métalloprotéinases matricielles (MMPs). Les analyses en profilage génique sur biopuces à ADN nous ont permis de démontrer que l’expression de plusieurs gènes était dérégulée lors de la guérison des plaies dans notre modèle. L’expression des gènes codant pour les MMPs, tel que confirmée en qPCR, est augmentée dans l’épithélium migrant afin de recouvrir la plaie. Les analyses en zymographie sur gel ont démontré que les MMPs étaient converties en leur forme enzymatiquement active au fur et à mesure que la lésion se referme. Par ailleurs, nous avons démontré que l’expression des MMPs par les cellules épithéliales est influencée par la présence des fibroblastes dans le stroma ainsi que par leur sécrétion d’une MEC enrichie en collagènes. De plus, les analyses en spectrométrie de masse ont confirmé que la présence d’un épithélium stratifié est requise pour la synthèse et l’organisation adéquate de la MEC. Enfin, les résultats de ces travaux améliorent nos connaissances des mécanismes cellulaires et moléculaires qui modulent la guérison des plaies cornéennes et pourront certainement mener à des progrès en clinique, notamment au niveau du développement de thérapies visant à traiter les troubles de la cornée. / The cornea is located at the outer surface of the eye and its transparency is required to allow light transmission to the retina. However, because of its location, the cornea is subjected to chemical and mechanical injuries. Corneal wound healing is a complex mechanism involving many processes such as cell death, migration, proliferation, differentiation and extracellular matrix (ECM) remodeling. In the present study, we used a tissue-engineered, two-layers (epithelium and stroma) human cornea as a biomaterial to study both the cellular and molecular mechanisms of wound healing, more specifically the ECM remodeling exerted by matrix metalloproteinases (MMPs). Gene profiling on microarrays revealed important alterations in the pattern of genes expressed by tissue-engineered corneas in response to wound healing. Expression of many MMPs-encoding genes was shown by microarray and qPCR analyses to increase in the migrating epithelium of wounded corneas. Many of these enzymes were converted into their enzymatically active form as wound closure proceeded. In addition, expression of MMPs by human corneal epithelial cells was affected both by the stromal fibroblasts and the collagen-enriched ECM they produce. Most of all, results from mass spectrometry analyses provided evidence that a fully stratified epithelium is required for proper synthesis and organization of the ECM on which the epithelial cells adhere. This study will improve our understanding of the cellular and molecular mechanisms that modulate human corneal wound healing by exploiting a new, innovative 3D reconstructed tissue much closer to the native cornea. It is likely that our study will lead to the development of novel therapies for the treatment of many corneal disorders.

L'expression de l'intégrine a5pl et celle de son ligand, la fibronectine (FN), est augmentée au tout début de la cicatrisation cornéenne afin de favoriser la migration des cellules épithéliales. Toutefois, l'expression du collagène de type IV (CIV) et de la laminine (LM), deux composantes majeures de la membrane basale, est diminuée temporairement durant ce processus. Notre laboratoire étudie le promoteur a5 afin de déterminer quels sont les mécanismes responsables de l'augmentation de l'expression de l'intégrine a5(31 dans le contexte de la cicatrisation cornéenne. Jusqu'à maintenant, nous avions démontré que la sous-unité a5 était à la fois modulée par la FN et la densité cellulaire. Ces effets étaient, en partie, causés par des modifications du facteur de transcription Spl (±spécifie protein one¿), un régulateur positif de la transcription du gène a5. Sur le promoteur a5, nous avons identifié un site de liaison potentiel pour le facteur de transcription NFI (±nuclear factor one¿) à proximité de celui des sites Spl et AP-1 (±activator protein one¿) préalablement identifiés. Le premier objectif de cette thèse fut de déterminer l'influence de chacun de ces facteurs sur l'activité du promoteur a5. Le second objectif fut de définir l'influence de la densité cellulaire sur les facteurs de transcription AP-1, Spl et NFI. Finalement, le troisième objectif visait à déterminer l'influence du CIV et de la LM sur l'expression d'a5. Nous avons démontré que les facteurs de transcription AP-1, Spl et NFI modulent l'activité basale du promoteur a5. Nous avons aussi démontré que la densité cellulaire induit des modifications des propriétés des facteurs de transcription AP-1 et NFI. Par la suite, nous avons démontré que la FN, le CIV et la LM influencent individuellement l'expression de la sous-unité a5. Nous avons ensuite démontré que ces influences sont, en partie, causées par des modifications des facteurs de transcription Spl, AP-1 ainsi que NFI. Ainsi, l'expression de la sous-unité a5 s'avère modulée par la densité cellulaire et par des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) impliquées dans la cicatrisation cornéenne. Ces influences résultent de modifications dans les propriétés ou les niveaux endogènes des facteurs de transcription AP-1, Spl et NFI.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / OBJECTIF : L’étomidate, un agent inducteur très utilisé pour l’intubation des traumatisés cranio-cérébraux (TCC), soulève des débats par rapport à son effet néfaste sur la fonction surrénalienne. Cette étude visait à évaluer le risque et la durée de l’insuffisance surrénalienne relative (ISR) induite par l’étomidate chez les TCC. Secondairement, elle visait à évaluer son effet sur la mortalité et la morbidité. MÉTHODES : Cette étude d’observation a adopté un devis longitudinal prospectif. Les sujets admissibles étaient tous des TCC modérés et sévères intubés, âgés de 16 ans ou plus, qui ont été admis à l'Hôpital de l'Enfant-Jésus entre août 2003 et novembre 2004. Un test de stimulation à l’ACTH (250 mcg) a été effectué 24, 48 et 168 heures après l’intubation. L’ISR a été définie par une augmentation de la cortisolémie une heure après l’ACTH (delta cortisol) de moins de 248,4 nmol/l. Des analyses de régression logistique et linéaire ont été effectuées afin de mesurer la force de l'association entre l’usage de l'étomidate et le risque d'ISR, la mortalité et les mesures de morbidité. RÉSULTATS : Parmi les 94 sujets admissibles à l’étude, 40 ont subi des tests à l’ACTH. Parmi ces 40 sujets, 15 ont reçu l’étomidate et 25 ont reçu un autre agent inducteur. À 24 heures, il n’y avait pas d’augmentation d’ISR associée à l’étomidate. Par contre, l’étomidate était associé à un delta cortisol plus faible (moyenne ajustée : 305,1 nmol/l, IC 95 % [214,7-384,8] versus 500,5 nmol/l, IC 95 % [441,8-565,7]; p=0,02). À 48 et à 168 heures, cette différence disparaissait. Pour tous les patients admissibles (n=94), l’étomidate était associé à un risque non statistiquement significatif de mortalité plus élevé (RC ajusté : 4,8, IC 95 % [0,6-35,9]). Par contre, il était associé à une hausse significative du risque de pneumonie (RC ajusté : 3,0, IC 95 % [1,0-8,7]; p=0,04). La durée moyenne ajustée de séjour aux soins intensifs n’était pas différente (10,2 jours pour l’étomidate versus 10,8 jours pour les autres agents). Au congé, le score moteur ajusté de la mesure d’indépendance fonctionnelle (MIF) était plus bas pour les sujets exposés à l’étomidate (32 versus 56, p=0,002), mais le score cognitif ajusté n’était pas différent entre les groupes (35 versus 46, p=0,15). CONCLUSION : L’étomidate inhibe la production de cortisol suite à une stimulation à l’ACTH jusqu’à 24 heures après une dose unique utilisée pour intuber des TCC modérés et sévères. Son impact sur la mortalité et sur la morbidité reste à préciser à l’aide d’un essai clinique randomisé et contrôlé. / INTRODUCTION: Etomidate is one of the most frequently used anesthetic induction agents for intubating patients with traumatic brain injury (TBI), although the clinical impacts of its adverse effects on adrenal function are debated. Therefore, it is important to assess the consequences of any adrenal suppression that could result from its use in patients with TBI. OBJECTIVE: The primary objective of this study was to determine the risk and the length of relative adrenal insufficiency (RAI) induced by etomidate in patients intubated for moderate and severe TBI. The secondary objective was to determine etomidate’s impact on mortality and morbidity. METHODS: This was a prospective cohort study. Eligible participants were moderate to severe TBI victims aged 16 years and over, intubated and admitted to a tertiary neurosurgical reference center between August 2003 and November 2004. ACTH stimulation tests (250 mcg) were performed on participants 24, 48 and 168 hours after intubation. RAI was defined as an increased of serum cortisol one hour post ACTH (delta cortisol) of less than 248.4 nmol/L (9 mcg/dl). Logistic and linear regression models assessed the association between the exposure to etomidate and the risk of RAI. RESULTS: Of the 94 subjects eligible to participate, 40 underwent ACTH testing. Fifteen subjects received etomidate and 25 received other induction agents. At 24 hours, etomidate did not change the risk of RAI. However, etomidate decreased the delta cortisol (adjusted mean: 305.1 nmol/l, 95% CI [214.7-384.8] vs. 500.5 nmol/l, 95% CI [441.8-565.7], p=0.02). At 48 and 168 hours, this difference disappeared. For all eligible subjects (n=94), there was a non significant trend for increased mortality in the etomidate group (adjusted OR: 4.8, 95% CI [0.6-35.9]). Etomidate was however associated with a significant increased risk of pneumonia (adjusted OR: 3.0, 95% CI [1.0-8.7]; p=0.04). The adjusted length of stay in the intensive care unit was not different (10.2 days for etomidate versus 10.8 days for the other agents). At discharge, the adjusted motor Functional Independence Measure score was significantly lower for subjects in the etomidate group (32 versus 56, p=0.002), but the adjusted cognitive score was not significantly different (35 versus 46, p=0.15). CONCLUSION: Etomidate decreases the adrenal response to an ACTH test up to 24 hours after a single dose used for the intubation of TBI victims. A large randomized controlled trial is needed to further assess its impact on morbidity and mortality.