La cornée est un tissu unique en raison de sa transparence, ce qui permet à la lumière pénétrant la cornée d'être transmise efficacement jusqu'à la rétine. De par sa localisation à la surface antérieure du globe oculaire, la cornée est en contact direct avec l'environnement extérieur. Par conséquent, cette disposition la prédispose à plusieurs blessures, traumatismes et stress pouvant affecter la qualité de la vision. Lorsque la capacité des cellules souches à maintenir la transparence cornéenne est affectée par la blessure, cela peut conduire à des troubles visuels importants, voire même à la cécité. La guérison des blessures cornéennes est un mécanisme complexe faisant intervenir plusieurs processus cellulaires dont la migration, la prolifération, la différenciation et la communication cellule-cellule. L'objectif de mon projet de doctorat consistait à étudier les processus cellulaires et moléculaires ayant lieu lors de la guérison des plaies cornéennes. Pour se faire, la cornée humaine reconstruite par auto-assemblage ainsi que les cellules cornéennes primaires cultivées en monocouches ont été utilisées comme modèles d'étude de la guérison des plaies cornéennes in vitro. Les résultats obtenus grâce à ces modèles ont permis de mettre en lumière plusieurs éléments originaux, dont la possibilité d'accélérer la guérison des plaies cornéenne grâce à l'inhibition de CREB combinée à l'activation d'AKT. L'expérience menée in vivo chez le lapin a permis de définir la méthode la plus appropriée afin de créer un déficit épithélial chez l'animal ainsi que les concentrations optimales des deux agents pharmacologiques, soit le C646 et le SC79. De plus, la culture des trois types de cellules cornéennes de manière séparée a permis de caractériser les différents exosomes sécrétés par ce tissu et de vérifier leur impact sur la guérison des plaies cornéennes, ce qui n'avait jamais été réalisé jusqu'à présent. Enfin, l'ensemble des résultats présentés dans cette thèse conduit à une meilleure compréhension des processus cellulaires et moléculaires liés à guérison des plaies cornéennes. Les résultats prometteurs que j'ai obtenus au cours de mon doctorat ont permis d'entreprendre le développement d'un traitement permettant de réduire significativement le temps de guérison des blessures cornéennes, et donc le risque de développer des complications. Ce nouveau traitement constitue une avenue encourageante pour améliorer les soins qui sont présentement offerts aux patients souffrant de lésions cornéennes. / The cornea is a unique tissue due to its transparency, a crucial feature allowing proper light transmission to the retina. However, because of its position at the outer surface of the eye, the cornea is subjected to traumas that may alter vision quality. Such traumas may affect the capacity of corneal stem cells to regenerate the tissue. In that case, visual acuity is greatly reduced or even abolished. Corneal wound healing is a complex process that involves extracellular matrix remodeling as well as many cellular processes such as migration, proliferation, differentiation and cell-cell communication. The goal of this thesis was to study the molecular and cellular processes that occur during corneal wound healing. To do so, human tissue-engineered corneas as well as primary corneal cells cultivated as monolayers were used to study corneal wound healing. Using these in vitro models, we established that corneal wound healing processes could be significantly accelerated by inhibiting the protein CREB while activating the protein AKT. The pharmacological agents used were C646, a CREB inhibitor, and SC79, an AKT agonist. These pharmacological agents were also used in vivo in a rabbit wound model. After establishing the best method for creating reproducible corneal wounds, we showed that the lowest concentrations of C464 and SC79 tend to accelerate the healing. As exosomes are well known to participate in cell-cell communication during wound healing, we isolated these small extracellular vesicles secreted by either corneal epithelial cells, corneal fibroblasts and corneal endothelial cells. Their impact on the corneal wound healing process was therefore investigated. Taken together, the results presented in this thesis lead to a better understanding of the molecular and cellular processes that take place during corneal wound healing. Based on these novel and promising results, we worked on the development of an innovative treatment that may significantly reduce the wound healing time and therefore the risk of complications. This new therapeutic approach is an encouraging opportunity to improve the treatment currently offered to patients suffering from corneal wounds.

La cornée est un tissu unique en raison de sa transparence, ce qui permet à la lumière pénétrant la cornée d'être transmise efficacement jusqu'à la rétine. De par sa localisation à la surface antérieure du globe oculaire, la cornée est en contact direct avec l'environnement extérieur. Par conséquent, cette disposition la prédispose à plusieurs blessures, traumatismes et stress pouvant affecter la qualité de la vision. Lorsque la capacité des cellules souches à maintenir la transparence cornéenne est affectée par la blessure, cela peut conduire à des troubles visuels importants, voire même à la cécité. La guérison des blessures cornéennes est un mécanisme complexe faisant intervenir plusieurs processus cellulaires dont la migration, la prolifération, la différenciation et la communication cellule-cellule. L'objectif de mon projet de doctorat consistait à étudier les processus cellulaires et moléculaires ayant lieu lors de la guérison des plaies cornéennes. Pour se faire, la cornée humaine reconstruite par auto-assemblage ainsi que les cellules cornéennes primaires cultivées en monocouches ont été utilisées comme modèles d'étude de la guérison des plaies cornéennes in vitro. Les résultats obtenus grâce à ces modèles ont permis de mettre en lumière plusieurs éléments originaux, dont la possibilité d'accélérer la guérison des plaies cornéenne grâce à l'inhibition de CREB combinée à l'activation d'AKT. L'expérience menée in vivo chez le lapin a permis de définir la méthode la plus appropriée afin de créer un déficit épithélial chez l'animal ainsi que les concentrations optimales des deux agents pharmacologiques, soit le C646 et le SC79. De plus, la culture des trois types de cellules cornéennes de manière séparée a permis de caractériser les différents exosomes sécrétés par ce tissu et de vérifier leur impact sur la guérison des plaies cornéennes, ce qui n'avait jamais été réalisé jusqu'à présent. Enfin, l'ensemble des résultats présentés dans cette thèse conduit à une meilleure compréhension des processus cellulaires et moléculaires liés à guérison des plaies cornéennes. Les résultats prometteurs que j'ai obtenus au cours de mon doctorat ont permis d'entreprendre le développement d'un traitement permettant de réduire significativement le temps de guérison des blessures cornéennes, et donc le risque de développer des complications. Ce nouveau traitement constitue une avenue encourageante pour améliorer les soins qui sont présentement offerts aux patients souffrant de lésions cornéennes. / The cornea is a unique tissue due to its transparency, a crucial feature allowing proper light transmission to the retina. However, because of its position at the outer surface of the eye, the cornea is subjected to traumas that may alter vision quality. Such traumas may affect the capacity of corneal stem cells to regenerate the tissue. In that case, visual acuity is greatly reduced or even abolished. Corneal wound healing is a complex process that involves extracellular matrix remodeling as well as many cellular processes such as migration, proliferation, differentiation and cell-cell communication. The goal of this thesis was to study the molecular and cellular processes that occur during corneal wound healing. To do so, human tissue-engineered corneas as well as primary corneal cells cultivated as monolayers were used to study corneal wound healing. Using these in vitro models, we established that corneal wound healing processes could be significantly accelerated by inhibiting the protein CREB while activating the protein AKT. The pharmacological agents used were C646, a CREB inhibitor, and SC79, an AKT agonist. These pharmacological agents were also used in vivo in a rabbit wound model. After establishing the best method for creating reproducible corneal wounds, we showed that the lowest concentrations of C464 and SC79 tend to accelerate the healing. As exosomes are well known to participate in cell-cell communication during wound healing, we isolated these small extracellular vesicles secreted by either corneal epithelial cells, corneal fibroblasts and corneal endothelial cells. Their impact on the corneal wound healing process was therefore investigated. Taken together, the results presented in this thesis lead to a better understanding of the molecular and cellular processes that take place during corneal wound healing. Based on these novel and promising results, we worked on the development of an innovative treatment that may significantly reduce the wound healing time and therefore the risk of complications. This new therapeutic approach is an encouraging opportunity to improve the treatment currently offered to patients suffering from corneal wounds.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La cornée, en raison de sa localisation anatomique superficielle, est particulièrement vulnérable à divers traumatismes, lesquels peuvent mener à des déficiences visuelles importantes. Les changements dans la matrice extracellulaire (MEC) qui accompagnent les lésions de l'épithélium cornéen sont perçus par les intégrines qui, en retour, activent différentes voies signalétiques intracellulaires, menant ultimement à la réparation de l'épithélium lésé. L’objectif de cette étude consistait, d’une part, à identifier les médiateurs signalétiques dont l’expression et/ou l’activité était modifiée durant la guérison des plaies cornéennes, et, d’autre part, à analyser l’impact de l’inhibition d’un de ces médiateurs signalétiques, la kinase WNK1, sur la guérison des plaies cornéennes. L’analyse des données obtenues en profilage génique et profilage de kinases a permis d’identifier d’importantes altérations dans l’expression et l’activité de plusieurs médiateurs, dont la kinase WNK1, en réponse aux changements dans la MEC qui ont lieu durant la guérison des plaies cornéennes. En utilisant la culture de cellules épithéliales cornéennes humaines (hCECs) en monocouche et la cornée humaine reconstruite par génie tissulaire (hTEC) comme modèles, il a été possible de démontrer que l’inhibition pharmacologique de WNK1 par le WNK463 ralentit la fermeture des plaies cornéennes. De plus, des analyses de buvardage Western et des mesures de taux de croissance ont permis de démontrer que l’inhibition de WNK1 empêche l’activation de ses protéines cibles en aval SPAK et OSR1 et altère les propriétés prolifératives des hCECs. Enfin, ces résultats ont permis d’identifier WNK1 comme un joueur important dans la guérison des plaies cornéennes, attribuant ainsi une toute nouvelle fonction à cette kinase. De plus, ces résultats contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la cicatrisation de la cornée et pourraient mener à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des lésions cornéennes. / The cornea, because of its superficial anatomical location, is continually subjected to abrasive forces and various traumas, which can lead to significant visual impairments. Damages to the corneal epithelium trigger important changes in the composition of the extracellular matrix (ECM) to which the basal human corneal epithelial cells (hCECs) attach. These changes are perceived by integrins that activate different intracellular signalling pathways, ultimately leading to reepithelialization of the injured epithelium. The aims of this study was, first, to identify the signalling mediators whose expression and/or activation was altered during the healing process of the cornea, and second, to analyze the impact of the inhibition of one of these signalling mediators, the WNK1 kinase, on the corneal wound healing. Analysis of the gene profiling data and kinase arrays revealed important alterations in the expression and activity of several mediators, including the WNK1 kinase, in response to the ECM changes that occur during corneal wound healing. Using both monolayers of hCECs and tissue-engineered human corneas (hTECs) as in vitro models, we demonstrated that pharmacological inhibition of WNK1 by WNK463 significantly reduced the rate of corneal wound closure. In addition, Western blot analyzes and growth rate measurements have shown that inhibition of WNK1 prevents the activation of its downstream target proteins SPAK and OSR1, and alters the proliferative properties of hCECs, respectively. Finally, these results allowed the identification of WNK1 as an important player in the wound healing of the cornea, thus assigning a new function to this kinase. These results will therefore contribute to a better understanding of the cellular and molecular mechanisms involved in corneal wound healing and could lead to the identification of new therapeutic targets in the treatment of corneal wounds.

Tableau d'honneur de la FÉSP, 2016 / La cornée est la couche la plus antérieure de l'oeil et sa transparence permet de laisser passer les ondes lumineuses vers la rétine. Cependant, la localisation de la cornée la prédispose à des blessures chimiques et mécaniques. La guérison des blessures cornéennes est un mécanisme complexe faisant intervenir la mort cellulaire, la migration, la prolifération, la différenciation et le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC). Dans cette étude, nous avons utilisé la cornée humaine reconstruite par génie tissulaire composée d’un épithélium et d’un stroma afin d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires de la guérison des plaies, en particulier le remodelage de la MEC exercé par les métalloprotéinases matricielles (MMPs). Les analyses en profilage génique sur biopuces à ADN nous ont permis de démontrer que l’expression de plusieurs gènes était dérégulée lors de la guérison des plaies dans notre modèle. L’expression des gènes codant pour les MMPs, tel que confirmée en qPCR, est augmentée dans l’épithélium migrant afin de recouvrir la plaie. Les analyses en zymographie sur gel ont démontré que les MMPs étaient converties en leur forme enzymatiquement active au fur et à mesure que la lésion se referme. Par ailleurs, nous avons démontré que l’expression des MMPs par les cellules épithéliales est influencée par la présence des fibroblastes dans le stroma ainsi que par leur sécrétion d’une MEC enrichie en collagènes. De plus, les analyses en spectrométrie de masse ont confirmé que la présence d’un épithélium stratifié est requise pour la synthèse et l’organisation adéquate de la MEC. Enfin, les résultats de ces travaux améliorent nos connaissances des mécanismes cellulaires et moléculaires qui modulent la guérison des plaies cornéennes et pourront certainement mener à des progrès en clinique, notamment au niveau du développement de thérapies visant à traiter les troubles de la cornée. / The cornea is located at the outer surface of the eye and its transparency is required to allow light transmission to the retina. However, because of its location, the cornea is subjected to chemical and mechanical injuries. Corneal wound healing is a complex mechanism involving many processes such as cell death, migration, proliferation, differentiation and extracellular matrix (ECM) remodeling. In the present study, we used a tissue-engineered, two-layers (epithelium and stroma) human cornea as a biomaterial to study both the cellular and molecular mechanisms of wound healing, more specifically the ECM remodeling exerted by matrix metalloproteinases (MMPs). Gene profiling on microarrays revealed important alterations in the pattern of genes expressed by tissue-engineered corneas in response to wound healing. Expression of many MMPs-encoding genes was shown by microarray and qPCR analyses to increase in the migrating epithelium of wounded corneas. Many of these enzymes were converted into their enzymatically active form as wound closure proceeded. In addition, expression of MMPs by human corneal epithelial cells was affected both by the stromal fibroblasts and the collagen-enriched ECM they produce. Most of all, results from mass spectrometry analyses provided evidence that a fully stratified epithelium is required for proper synthesis and organization of the ECM on which the epithelial cells adhere. This study will improve our understanding of the cellular and molecular mechanisms that modulate human corneal wound healing by exploiting a new, innovative 3D reconstructed tissue much closer to the native cornea. It is likely that our study will lead to the development of novel therapies for the treatment of many corneal disorders.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le mémoire présenté pour l'habilitation à diriger des recherches s'appuie sur un ensemble de recherches et d'analyses de documents afin d'interroger la médecine comme profession, comme travail et comme pratique, à partir des rapports qu'elle entretient avec d'autres champs (l'État, le droit, le travail, les " profanes "), jusqu'à mettre en question son pouvoir fondateur : guérir. Plusieurs approches y sont mobilisées successivement ou simultanément, puisque la profession médicale n'est pas étudiée ici comme un " tout ", mais à partir de certains de ses aspects structurants : la formation et la sélection des médecins ; la constitution de l'objet du travail médical ; la séparation des espaces professionnels et " profanes " ; l'inscription sociale de la guérison. Ce texte est organisé autour de cinq parties rassemblant onze chapitres. La logique de leur exposition répond à un souci d'intelligibilité des concepts et des approches plus qu'au déroulement linéaire d'une démonstration logique. La première partie est consacrée à la profession médicale comme corps institué. Elle propose trois approches différentes afin de rendre compte de processus de transformation se déroulant à différentes périodes. La première approche mobilise des matériaux historiques pour interroger le monopole de la médecine en France et la structuration professionnelle qui la caractérise. Le deuxième chapitre s'appuie sur les transformations induites par la réforme des études médicales de 1982 pour mettre en évidence les différents leviers à partir desquels les flux médicaux sont contrôlés, mais aussi les paradoxes d'un système reposant sur des formes élitistes revendiquées par les professionnels et permettant à l'État de renforcer son contrôle de la profession. C'est par les femmes et leur installation dans la profession, que se conclue cette première partie, puisque la féminisation de la profession constitue un moyen heuristique pour interroger les évolutions des dispositions étudiantes au moment de leur orientation et de leurs choix d'exercice. La deuxième partie vise à intégrer la médecine dans l'espace plus général, du travail et des activités économiques. Le droit y est largement convoqué, car la réglementation du travail salarié fut à l'origine de l'explosion démographique et économique de la profession médicale, non seulement parce que les médecins ont ensuite pu compter sur une rémunération garantie par les Assurances sociales, mais aussi parce qu'ils ont été placés au cœur d'un système économique inscrivant le corps du salarié comme instrument privilégié de la production de valeur. Un système dont le chapitre V montre qu'il a divisé le corps médical, entre ses représentants défendant la liberté médicale et des praticiens qui, sur le terrain, y voyaient le moyen de gagner leur vie en dispensant leurs soins à une clientèle élargie. La troisième partie part d'une digression visant à définir le concept d'objet du travail, utilisé pour penser celui de profession. Les transformations observées dans la gestion tant symbolique qu'organisationnelle du travail dans deux secteurs, la coiffure et la Marine nationale, autour de la thématique de la professionnalisation, sont l'occasion de définir ce concept d'objet du travail, mobilisé pour saisir les niveaux d'autonomie des acteurs. Le chapitre suivant étudie l'objet du travail médical en formation, défini au cours d'un apprentissage à la fois théorique et hospitalier. Cette troisième partie fait le lien entre les deux premières et les deux suivantes : entre d'une part, la profession médicale et son institutionnalisation et d'autre part, la pratique médicale et ses effets. Le concept de professionnel n'a de sens que s'il peut s'opposer à celui de profane. C'est à cette figure qu'est consacrée la quatrième partie, étudiée à travers des profanes présentant des caractéristiques particulières : les parents d'enfants-malades. Les profanes sont ici des parents revendiquant une responsabilité parentale mise à mal par le traitement médical subi par leur enfant devenu malade. La confrontation de l'autorité parentale au pouvoir médical peut prendre des formes diverses étudiées au chapitre IX, plus ou moins conflictuelles, signalant l'opposition entre deux points de vue : celui d'un savoir et celui d'une expérience, l'un scientifiquement établi et l'autre inscrit dans des liens affectifs. La dernière partie est consacrée à la problématique de la guérison. Au centre de la demande de soins, la guérison symbolise le pouvoir quasi magique de la médecine. Les progrès thérapeutiques renferment pourtant de nombreux pièges et parfois inversent le cours de la rémission. En quoi la problématique de la guérison est-elle contenue dans l'exercice même du pouvoir médical ? Comment, dans une société qui n'a pas abandonné son rêve d'immortalité, la guérison relève-t-elle d'un héritage d'une conception magico-religieuse du pouvoir du médecin ? Penser la lutte contre le cancer en tant qu'objet du travail médical est une manière efficace de faire apparaître les distorsions entre l'idéal thérapeutique et les réalités de la guérison. Celle-ci s'apparente à un non-lieu social qui, faute d'être clairement identifié, fait l'impasse sur le changement d'état induit par l'action de la médecine.

La thèse traite d’une section de la plus grande somme philosophique d’Avicenne (Ibn Sīnā, m. 1037), le Livre de la Guérison (Kitāb al-Šifāʾ). La somme s’articule en quatre parties qui concernent la logique, la philosophie naturelle, les mathématiques et la métaphysique ; la section dont il est question dans la thèse correspond à la réélaboration de l’Isagogé de Porphyre par Avicenne (Kitāb al-Madḫal, « Livre de l’Introduction ») qui ouvre la section de logique du Šifāʾ. La thèse est articulée en trois parties principales, c’est-à-dire (i) une édition du texte arabe du Madḫal d’Avicenne, (ii) une traduction en anglais et (iii) un commentaire de l’ouvrage ; ces trois parties principales sont précédées d’une Introduction (0) en deux parties, la première (0a) étant une Introduction Générale aux innovations doctrinales majeures de l’ouvrage, et la deuxième (0b) étant une Introduction à l’édition du texte, qui inclut la première étude systématique de sa tradition directe et indirecte et qui expose les critères suivis dans l’édition. (i) La seule édition existante du Madḫal d’Avicenne est celle imprimée au Caire en 1952 (réimprimée à Téhéran en 1983 et à Beyrouth en 1993), basée sur dix manuscrits. L’énorme tradition manuscrite du Madḫal d’Avicenne et, en général, du Livre de la Guérison, reste toujours à explorer. Selon les résultats provisionnels de la recherche bibliographique conduite dans le cadre de ce travail, on peut estimer que la tradition manuscrite du Madḫal compte au moins 119 manuscrits, avec la possible addition de 14 autres manuscrits (comme illustré dans l’Introduction à l’édition, 0b). Loin d’être représentatif de la tradition textuelle de l’ouvrage, le texte de l’édition du Caire a été constitué sur la base de dix manuscrits qui n’ont pas été choisis sur la base des critères philologiques, et dont les relations stemmatiques sont inconnues. Même si une édition critique fondée sur tous les 119 témoins sûrs du texte excède le but du présent travail, l’édition offerte dans la thèse utilise un nombre de manuscrits plus vaste que l’édition du Caire et sélectionne les témoins par une collation préliminaire achevée sur des morceaux du texte. Le but d’une telle collation préliminaire est de sélectionner les manuscrits d’une façon moins arbitraire et de fournir une reconstruction de leurs relations stemmatiques (proposée dans l’Introduction, 0b). En général, l’édition ici proposée inclut 32 manuscrits choisis parmi les 68 inspectés, dont 21 ont été systématiquement collationnés et 11 ont été éliminés en tant que codices descripti. La présente édition considère aussi la traduction latine du douzième siècle, comptée parmi les témoins les plus anciens de l’ouvrage. Ce travail éditorial est censé apporter une amélioration par rapport à l’édition du Caire dans un nombre de points cruciaux pour la compréhension des argumentations d’Avicenne. (ii) Au début de ce projet, les traductions intégrales du Madḫal d’Avicenne en langue moderne étaient disponibles uniquement en turque et en russe. Bien que des traductions partielles de l’ouvrage en d’autres langues aient été produites, une traduction anglaise complète était encore un desideratum. La thèse offre une traduction anglaise intégrale basée sur le texte arabe qui vient d’être établi, visant à préserver le plus possible la cohérence dans la traduction des termes philosophiques principaux. La traduction est complémentée par un apparat de notes, afin de faciliter la compréhension immédiate du texte. (iii) La troisième section de la thèse offre un commentaire systématique du Madḫal d’Avicenne, qui est censé supporter une lecture plus profonde du texte dans son intégrité. Le commentaire envisage soit les aspects historiques, soit les aspects philosophiques et inclut, plus en détail, l’analyse et l’identification, si possible, des sources d’Avicenne, en mettant en évidence les points de majeur intérêt philosophique du travail abordés de façon globale dans l’Introduction Générale (0a). / The thesis deals with a section of the major philosophical summa by Avicenna (Ibn Sīnā, d. 1037), namely the Book of the Healing (Kitāb al-Šifāʾ). The summa is structured into four parts, devoted to Logic, Natural Philosophy, Mathematics and Metaphysics; the section at stake is Avicenna’s reworking of Porphyry’s Isagoge (Kitāb al-Madḫal, i.e. “Book of the Introduction”) opening the section of Logic of the Šifāʾ. The thesis is articulated into three main parts, namely (i) an edition of the Arabic text of Avicenna’s Madḫal, (ii) an English translation and (iii) a systematic commentary; these three main parts are preceded by an Introduction (0) divided into two halves: (0a) a General Introduction focused on the doctrinal major innovations of the work and (0b) an Introduction to the Edition of the text, which offers a first comprehensive study of its direct and early indirect tradition and explains the criteria of the edition. (i) The only previous edition of Avicenna’s Madḫal was the one printed in Cairo in 1952 (then reprinted in Tehran in 1983 and in Beirut in 1993), based on ten manuscripts. The huge manuscript tradition of Avicenna’s Madḫal – and, more in general, of Avicenna’s Book of the Healing – is still a matter of investigation. According to the provisional results of the bibliographical research conducted in the present work, it can be estimated that the manuscript tradition of the Madḫal amounts to at least 119 certain witnesses and 14 possible additional witnesses (as explained in the Introduction to the edition, 0b). The text of the Cairo edition, far from being representative of the whole textual tradition, was reconstructed on the basis of ten manuscripts that were not selected on the basis of philological criteria and whose reciprocal stemmatic relations were not clear. Although a critical edition based on all the 119 certain witnesses of the work exceeds the scope of the present work, the edition provided in the thesis takes into account a larger number of manuscripts than the Cairo edition did and, most importantly, selects them by means of a preliminary collation made on portions of the text. The purpose of this preliminary collation is making the selection of the manuscripts employed less arbitrary and providing a reconstruction of their stemmatic relations (in the Introduction, 0b). Overall, 32 manuscripts among the 68 inspected were employed in the edition here proposed, 21 of which were systematically collated and 11 were eliminated as codices descripti. The present edition also assumes as a witness the twelfth-century Latin translation of the work, which is, at the present moment, among the earliest extant witnesses of the text. Hopefully, this editorial work allowed us to improve the text of the Cairo edition in a number of points that are crucial to the correct understanding of Avicenna’s argumentation. (ii) As this project started, complete translations of Avicenna’s Madḫal in modern languages were only available in Turkish and Russian. Chapters of the work had also been translated in other languages, but an English translation of the whole work was still a desideratum. A complete English translation is provided in the thesis, based on the newly-established Arabic text of the work and aiming at preserving the major possible consistency in rendering the relevant philosophical terms. As a complement to the translation, an apparatus of notes is offered to facilitate the immediate understanding of the text. (iii) The third section of the thesis consists in a systematic commentary on Avicenna’s Madḫal, which is meant to support a deeper understanding of the text in its entirety. The commentary deals with both historical and philosophical aspects; more in detail, it includes an analysis and an identification, when possible, of Avicenna’s sources, and underlines the points of major philosophical interest of the work, which are dealt in a more comprehensive manner in the General Introduction (0a).

Titre de l'écran-titre (visionné le 26 avril 2023) / La cornée, transparente, agit comme le hublot de notre œil et transmet la lumière jusqu'à la rétine où l'image est reconstituée. En raison de sa localisation anatomique superficielle, la cornée est particulièrement vulnérable aux traumatismes de toutes sortes. Certaines blessures graves des retards dans le traitement ou des traitements inadéquats peuvent mener à des déficiences visuelles importantes pouvant aller jusqu'à la cécité. La guérison des plaies cornéennes est un mécanisme complexe faisant intervenir plusieurs processus cellulaires dont la migration, la prolifération, la différenciation et la communication cellule-cellule. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés plus particulièrement à deux composantes que nous considérons importantes dans la guérison des plaies cornéennes, soit 1) la communication intracellulaire via les intégrines et 2) la communication intercellulaire entre les différentes couches de la cornée (épithélium, stroma et endothélium) via les exosomes. Pour ce faire, nous avons utilisé deux principaux modèles d'étude, soit un modèle en culture monocouche de cellules cornéennes primaires et un modèle 3D de cornée humaine reconstruite par génie tissulaire. Grâce à des études antérieures menées au sein du laboratoire, nous avons identifié trois médiateurs signalétiques en aval de la signalisation par les intégrines qui jouent un rôle important dans le processus de cicatrisation de la cornée, soit CREB, Akt et WNK1. Nous avons donc poursuivi l'étude de ces médiateurs signalétiques d'une part en approfondissant les mécanismes par lequel WNK1 exerce ses effets sur la guérison des plaies cornéennes, et d'autre part, en évaluant l'efficacité des nanoparticules d'or (AuNPs) comme vecteurs de relargage pour deux agents pharmacologiques ciblant CREB et Akt afin d'accélérer la guérison des plaies in vitro et in vivo. Les travaux présentés au chapitre I de cette thèse ont permis de démontrer que : i) la réduction de l'activité et de l'expression d'un grand nombre de facteurs de transcription, et ii) la régulation du patron d'expression génique dans les cellules épithéliales de cornée humaine étaient deux mécanismes majeurs pouvant expliquer pourquoi l'inhibition de WNK1 entraine un retard dans la guérison des plaies cornéennes. Les travaux présentés au chapitre II ont, quant à eux, été utiles afin de démontrer l'innocuité et l'efficacité des AuNPs in vitro. Nous nous sommes ensuite intéressés aux exosomes de la cornée humaine et à leur impact dans la guérison des plaies cornéennes. Les travaux présentés au chapitre III de cette thèse ont permis de démontrer qu'il est possible d'enrichir et de caractériser les exosomes des trois types cellulaires de la cornée. De plus, ils ont permis de mettre en lumière le potentiel intéressant qu'ont les exosomes à accélérer la vitesse de guérison de l'épithélium cornéen. Collectivement, ces résultats auront contribué à une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la cicatrisation des plaies cornéennes. Ces études auront aussi permis de confirmer le rôle de WNK1 et des exosomes dans la guérison des plaies cornéennes, en plus d'illustrer le potentiel des AuNPs à être utilisées comme vecteurs de médicaments en ophtalmologie.