O transtorno bipolar (TB) tem sido associado a elevados índices de comorbidades médicas. Múltiplas vias biológicas aparentam estar envolvidas na conexão entre o transtorno bipolar e estas comorbidades, sendo que a inflamação vem ganhando destaque. Evidências sugerem que o lítio, o tratamento padrão ouro para esta doença, possui propriedades anti-inflamatórias. No entanto, até o momento, não consta na literatura um estudo investigando os efeitos do lítio em fatores inflamatórios e neurotróficos em resposta a um estímulo inflamatório em um modelo animal de mania. Desta forma, este estudo visou avaliar se um modelo animal de mania induzido por dimesilato de lisdexanfetamina (LDX) exibe um perfil inflamatório e analisar o efeito de uma ativação imune causada por lipopolissacarídeo (LPS) neste modelo. Adicionalmente, avaliamos a ação do lítio em fatores inflamatórios e neurotróficos. Ratos Wistar adultos machos foram submetidos ao modelo animal de mania e, após ser realizado o teste de comportamento, receberam LPS para causar uma ativação imune sistêmica. Posteriormente, foi coletado sangue dos animais para medir os níveis séricos de marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 e iNOS) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). LDX induziu hiperatividade nos animais e causou um aumento nos níveis de BDNF, porém não influenciou nos níveis de nenhum marcador inflamatório. O lítio não afetou os níveis de BDNF sérico, mas foi eficaz em prevenir o aumento nos níveis de iNOS nos ratos submetidos à ativação imune. Os resultados obtidos até o momento não permitem concluir acerca dos efeitos anti-inflamatórios do lítio neste modelo animal de mania, uma vez que o LDX não induziu inflamação. No entanto, o lítio possivelmente apresenta propriedade anti-inflamatória, visto que evitou o aumento de iNOS sérico em resposta à administração de LPS. A fim de investigar posteriormente os potenciais efeitos anti-inflamatórios do lítio também em nível central, foi realizada a padronização da técnica de imuno-histoquímica para a identificação de astrócitos e microglia, bem como para a classificação das células microgliais em fenótipo M1 (proinflamatório) ou M2 (anti-inflamatório). Para isso, foram utilizados os seguintes marcadores: GFAP para astrócitos; Iba1 para microglia; iNOS para o fenótipo M1; e arginase para o fenótipo M2. As condições apropriadas da técnica foram estabelecidas e, como perspectiva deste trabalho, a técnica padronizada será aplicada na avaliação destes tipos celulares neste modelo animal de mania. / Bipolar disorder has been associated with high rates of medical comorbidities. Multiple biological pathways appear to be involved in the connection between bipolar disorder and these comorbidities, and inflammation is gathering further importance. Evidences suggest that lithium, the gold standard treatment for this illness, has anti-inflammatory properties. However, no study investigated the effects of lithium on inflammatory and neurotrophic factors after an immune challenge in an animal model of mania. This study was designed to evaluate whether an animal model of mania induced by lisdexanfetamine dymesilate (LDX) exhibits an inflammatory profile and analyze the effect of a further immune activation caused by lipopolysaccharides (LPS) in this model. Moreover, we evaluated the action of lithium on inflammatory and neurotrophic factors. Adult male Wistar rats were submitted to the animal model of mania and after the open-field test were administered LPS to cause systemic immune activation. Subsequently, animals had their blood collected and serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and inflammatory markers (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 and iNOS) were measured. LDX induced hyperactivity in the animals, but did not increase any inflammatory marker, except BDNF levels. Lithium had no effect in BDNF serum levels, but prevented the increase in the iNOS levels in animals submitted to immune activation. Based on these results, we cannot conclude about lithium anti-inflammatory effects on this particular animal model of mania. Nonetheless, lithium prevented augmentation in the iNOS serum levels caused by LPS. In order to investigate potential anti-inflammatory effects of lithium in the SNC, standardization of the immunohistochemistry technique was performed to identify astrocytes and microglia, as well as classifying microglial cells in M1 (pro-inflammatory) or M2 (anti-inflammatory) phenotype. For this purpose, the following markers were used: GFAP for astrocytes; Iba1 for microglia; iNOS for M1 phenotype; and arginase for M2 phenotype. Appropriate experimental technic parameters were established and, as a perspective to current findings would be the assessment of these cells centrally in this animal model of mania.

Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

Esta tese investiga os efeitos do tratamento com lítio e metilfenidato sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos, e possíveis mecanismos associados ao ganho de peso induzido pelo tratamento com lítio. Ratos Wistar foram alimentados com ração contendo lítio (um protocolo que leva a litemia entre 0,6 e 1,2mEq/L) e receberam administrações intraperitoneais de metilfenidato na dose de 5mg/Kg. Observou-se um efeito do metilfenidato aumentando a atividade locomotora e as reações de orientação na tarefa do campo aberto, e reduzindo o tempo de imobilidade na tarefa do nado forçado, o que não foi influenciado pelo tratamento com lítio. Quando as duas substâncias foram administradas concomitantemente, observou-se um aumento no tempo gasto na área central do campo aberto. Não houve efeito significativo sobre medidas de estresse oxidativo. Observou-se um efeito do lítio aumentando as expressões de prazer em resposta à estimulação gustativa com sabor doce, aumentando o consumo de alimento doce e de ração normal e reduzindo a massa de tecido adiposo marrom abdominal. O tratamento com metilfenidato reduziu o efeito do lítio sobre o tecido adiposo. Conclui-se que a hiperatividade induzida por metilfenidato não apresenta validade preditiva como modelo de mania, que a administração conjunta de lítio e metilfenidato pode ter efeito ansiolítico na clínica, que um efeito neurotóxico do metilfenidato e neuroprotetor do lítio não podem ser demonstrados com o protocolo utilizado. Além disso, uma maior sensibilidade a estímulos gustativos hedônicos, levando a maior ingestão alimentar de alimentos hipercalóricos pode estar envolvida no ganho de peso com tratamento com lítio. / These studies were undertaken to investigate the effects of treatment with methylphenidate and lithium on behavioral and biochemical parameters, and possible mechanisms associated with lithium-induced weight gain. Male Wistar rats were fed with a lithium containing diet (a protocol that leads to serum levels between 0.6 and 1.2 mEq/L) and received intraperitoneal administration of methylphenidate at a dose of 5mg/kg. Methylphenidate treatment increased locomotor activity and rearings in the open field, and reduced the immobility time in the forced swimming task, whithout influence of lithium treatment. When the two substances were administered concomitantly, there was an increase in time spent in the central area of open field. There was no significant effect on measures of oxidative stress. We observed an effect of lithium increasing the expressions of pleasure in response to sweet taste, increasing the consumption of sweet food and normal food and reducing the abdominal brown adipose tissue. Methylphenidate treatment reduced the effect of lithium on adipose tissue. We conclude that hyperactivity induced by methylphenidate has no predictive validity as a model of mania, combined administration of lithium and methylphenidate may have anxiolytic effects, and neurotoxicity with methylphenidate and neuroprotection with lithium cannot be demonstrated with the protocol used. An increased sensitivity to gustatory hedonic stimuli, leading to increased food intake, may be involved in weight gain with lithium treatment.

O transtorno bipolar (TB) tem sido associado a elevados índices de comorbidades médicas. Múltiplas vias biológicas aparentam estar envolvidas na conexão entre o transtorno bipolar e estas comorbidades, sendo que a inflamação vem ganhando destaque. Evidências sugerem que o lítio, o tratamento padrão ouro para esta doença, possui propriedades anti-inflamatórias. No entanto, até o momento, não consta na literatura um estudo investigando os efeitos do lítio em fatores inflamatórios e neurotróficos em resposta a um estímulo inflamatório em um modelo animal de mania. Desta forma, este estudo visou avaliar se um modelo animal de mania induzido por dimesilato de lisdexanfetamina (LDX) exibe um perfil inflamatório e analisar o efeito de uma ativação imune causada por lipopolissacarídeo (LPS) neste modelo. Adicionalmente, avaliamos a ação do lítio em fatores inflamatórios e neurotróficos. Ratos Wistar adultos machos foram submetidos ao modelo animal de mania e, após ser realizado o teste de comportamento, receberam LPS para causar uma ativação imune sistêmica. Posteriormente, foi coletado sangue dos animais para medir os níveis séricos de marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 e iNOS) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). LDX induziu hiperatividade nos animais e causou um aumento nos níveis de BDNF, porém não influenciou nos níveis de nenhum marcador inflamatório. O lítio não afetou os níveis de BDNF sérico, mas foi eficaz em prevenir o aumento nos níveis de iNOS nos ratos submetidos à ativação imune. Os resultados obtidos até o momento não permitem concluir acerca dos efeitos anti-inflamatórios do lítio neste modelo animal de mania, uma vez que o LDX não induziu inflamação. No entanto, o lítio possivelmente apresenta propriedade anti-inflamatória, visto que evitou o aumento de iNOS sérico em resposta à administração de LPS. A fim de investigar posteriormente os potenciais efeitos anti-inflamatórios do lítio também em nível central, foi realizada a padronização da técnica de imuno-histoquímica para a identificação de astrócitos e microglia, bem como para a classificação das células microgliais em fenótipo M1 (proinflamatório) ou M2 (anti-inflamatório). Para isso, foram utilizados os seguintes marcadores: GFAP para astrócitos; Iba1 para microglia; iNOS para o fenótipo M1; e arginase para o fenótipo M2. As condições apropriadas da técnica foram estabelecidas e, como perspectiva deste trabalho, a técnica padronizada será aplicada na avaliação destes tipos celulares neste modelo animal de mania. / Bipolar disorder has been associated with high rates of medical comorbidities. Multiple biological pathways appear to be involved in the connection between bipolar disorder and these comorbidities, and inflammation is gathering further importance. Evidences suggest that lithium, the gold standard treatment for this illness, has anti-inflammatory properties. However, no study investigated the effects of lithium on inflammatory and neurotrophic factors after an immune challenge in an animal model of mania. This study was designed to evaluate whether an animal model of mania induced by lisdexanfetamine dymesilate (LDX) exhibits an inflammatory profile and analyze the effect of a further immune activation caused by lipopolysaccharides (LPS) in this model. Moreover, we evaluated the action of lithium on inflammatory and neurotrophic factors. Adult male Wistar rats were submitted to the animal model of mania and after the open-field test were administered LPS to cause systemic immune activation. Subsequently, animals had their blood collected and serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and inflammatory markers (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 and iNOS) were measured. LDX induced hyperactivity in the animals, but did not increase any inflammatory marker, except BDNF levels. Lithium had no effect in BDNF serum levels, but prevented the increase in the iNOS levels in animals submitted to immune activation. Based on these results, we cannot conclude about lithium anti-inflammatory effects on this particular animal model of mania. Nonetheless, lithium prevented augmentation in the iNOS serum levels caused by LPS. In order to investigate potential anti-inflammatory effects of lithium in the SNC, standardization of the immunohistochemistry technique was performed to identify astrocytes and microglia, as well as classifying microglial cells in M1 (pro-inflammatory) or M2 (anti-inflammatory) phenotype. For this purpose, the following markers were used: GFAP for astrocytes; Iba1 for microglia; iNOS for M1 phenotype; and arginase for M2 phenotype. Appropriate experimental technic parameters were established and, as a perspective to current findings would be the assessment of these cells centrally in this animal model of mania.

Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

O transtorno bipolar (TB) tem sido associado a elevados índices de comorbidades médicas. Múltiplas vias biológicas aparentam estar envolvidas na conexão entre o transtorno bipolar e estas comorbidades, sendo que a inflamação vem ganhando destaque. Evidências sugerem que o lítio, o tratamento padrão ouro para esta doença, possui propriedades anti-inflamatórias. No entanto, até o momento, não consta na literatura um estudo investigando os efeitos do lítio em fatores inflamatórios e neurotróficos em resposta a um estímulo inflamatório em um modelo animal de mania. Desta forma, este estudo visou avaliar se um modelo animal de mania induzido por dimesilato de lisdexanfetamina (LDX) exibe um perfil inflamatório e analisar o efeito de uma ativação imune causada por lipopolissacarídeo (LPS) neste modelo. Adicionalmente, avaliamos a ação do lítio em fatores inflamatórios e neurotróficos. Ratos Wistar adultos machos foram submetidos ao modelo animal de mania e, após ser realizado o teste de comportamento, receberam LPS para causar uma ativação imune sistêmica. Posteriormente, foi coletado sangue dos animais para medir os níveis séricos de marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 e iNOS) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). LDX induziu hiperatividade nos animais e causou um aumento nos níveis de BDNF, porém não influenciou nos níveis de nenhum marcador inflamatório. O lítio não afetou os níveis de BDNF sérico, mas foi eficaz em prevenir o aumento nos níveis de iNOS nos ratos submetidos à ativação imune. Os resultados obtidos até o momento não permitem concluir acerca dos efeitos anti-inflamatórios do lítio neste modelo animal de mania, uma vez que o LDX não induziu inflamação. No entanto, o lítio possivelmente apresenta propriedade anti-inflamatória, visto que evitou o aumento de iNOS sérico em resposta à administração de LPS. A fim de investigar posteriormente os potenciais efeitos anti-inflamatórios do lítio também em nível central, foi realizada a padronização da técnica de imuno-histoquímica para a identificação de astrócitos e microglia, bem como para a classificação das células microgliais em fenótipo M1 (proinflamatório) ou M2 (anti-inflamatório). Para isso, foram utilizados os seguintes marcadores: GFAP para astrócitos; Iba1 para microglia; iNOS para o fenótipo M1; e arginase para o fenótipo M2. As condições apropriadas da técnica foram estabelecidas e, como perspectiva deste trabalho, a técnica padronizada será aplicada na avaliação destes tipos celulares neste modelo animal de mania. / Bipolar disorder has been associated with high rates of medical comorbidities. Multiple biological pathways appear to be involved in the connection between bipolar disorder and these comorbidities, and inflammation is gathering further importance. Evidences suggest that lithium, the gold standard treatment for this illness, has anti-inflammatory properties. However, no study investigated the effects of lithium on inflammatory and neurotrophic factors after an immune challenge in an animal model of mania. This study was designed to evaluate whether an animal model of mania induced by lisdexanfetamine dymesilate (LDX) exhibits an inflammatory profile and analyze the effect of a further immune activation caused by lipopolysaccharides (LPS) in this model. Moreover, we evaluated the action of lithium on inflammatory and neurotrophic factors. Adult male Wistar rats were submitted to the animal model of mania and after the open-field test were administered LPS to cause systemic immune activation. Subsequently, animals had their blood collected and serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and inflammatory markers (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 and iNOS) were measured. LDX induced hyperactivity in the animals, but did not increase any inflammatory marker, except BDNF levels. Lithium had no effect in BDNF serum levels, but prevented the increase in the iNOS levels in animals submitted to immune activation. Based on these results, we cannot conclude about lithium anti-inflammatory effects on this particular animal model of mania. Nonetheless, lithium prevented augmentation in the iNOS serum levels caused by LPS. In order to investigate potential anti-inflammatory effects of lithium in the SNC, standardization of the immunohistochemistry technique was performed to identify astrocytes and microglia, as well as classifying microglial cells in M1 (pro-inflammatory) or M2 (anti-inflammatory) phenotype. For this purpose, the following markers were used: GFAP for astrocytes; Iba1 for microglia; iNOS for M1 phenotype; and arginase for M2 phenotype. Appropriate experimental technic parameters were established and, as a perspective to current findings would be the assessment of these cells centrally in this animal model of mania.

Esta tese investiga os efeitos do tratamento com lítio e metilfenidato sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos, e possíveis mecanismos associados ao ganho de peso induzido pelo tratamento com lítio. Ratos Wistar foram alimentados com ração contendo lítio (um protocolo que leva a litemia entre 0,6 e 1,2mEq/L) e receberam administrações intraperitoneais de metilfenidato na dose de 5mg/Kg. Observou-se um efeito do metilfenidato aumentando a atividade locomotora e as reações de orientação na tarefa do campo aberto, e reduzindo o tempo de imobilidade na tarefa do nado forçado, o que não foi influenciado pelo tratamento com lítio. Quando as duas substâncias foram administradas concomitantemente, observou-se um aumento no tempo gasto na área central do campo aberto. Não houve efeito significativo sobre medidas de estresse oxidativo. Observou-se um efeito do lítio aumentando as expressões de prazer em resposta à estimulação gustativa com sabor doce, aumentando o consumo de alimento doce e de ração normal e reduzindo a massa de tecido adiposo marrom abdominal. O tratamento com metilfenidato reduziu o efeito do lítio sobre o tecido adiposo. Conclui-se que a hiperatividade induzida por metilfenidato não apresenta validade preditiva como modelo de mania, que a administração conjunta de lítio e metilfenidato pode ter efeito ansiolítico na clínica, que um efeito neurotóxico do metilfenidato e neuroprotetor do lítio não podem ser demonstrados com o protocolo utilizado. Além disso, uma maior sensibilidade a estímulos gustativos hedônicos, levando a maior ingestão alimentar de alimentos hipercalóricos pode estar envolvida no ganho de peso com tratamento com lítio. / These studies were undertaken to investigate the effects of treatment with methylphenidate and lithium on behavioral and biochemical parameters, and possible mechanisms associated with lithium-induced weight gain. Male Wistar rats were fed with a lithium containing diet (a protocol that leads to serum levels between 0.6 and 1.2 mEq/L) and received intraperitoneal administration of methylphenidate at a dose of 5mg/kg. Methylphenidate treatment increased locomotor activity and rearings in the open field, and reduced the immobility time in the forced swimming task, whithout influence of lithium treatment. When the two substances were administered concomitantly, there was an increase in time spent in the central area of open field. There was no significant effect on measures of oxidative stress. We observed an effect of lithium increasing the expressions of pleasure in response to sweet taste, increasing the consumption of sweet food and normal food and reducing the abdominal brown adipose tissue. Methylphenidate treatment reduced the effect of lithium on adipose tissue. We conclude that hyperactivity induced by methylphenidate has no predictive validity as a model of mania, combined administration of lithium and methylphenidate may have anxiolytic effects, and neurotoxicity with methylphenidate and neuroprotection with lithium cannot be demonstrated with the protocol used. An increased sensitivity to gustatory hedonic stimuli, leading to increased food intake, may be involved in weight gain with lithium treatment.

Esta tese investiga os efeitos do tratamento com lítio e metilfenidato sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos, e possíveis mecanismos associados ao ganho de peso induzido pelo tratamento com lítio. Ratos Wistar foram alimentados com ração contendo lítio (um protocolo que leva a litemia entre 0,6 e 1,2mEq/L) e receberam administrações intraperitoneais de metilfenidato na dose de 5mg/Kg. Observou-se um efeito do metilfenidato aumentando a atividade locomotora e as reações de orientação na tarefa do campo aberto, e reduzindo o tempo de imobilidade na tarefa do nado forçado, o que não foi influenciado pelo tratamento com lítio. Quando as duas substâncias foram administradas concomitantemente, observou-se um aumento no tempo gasto na área central do campo aberto. Não houve efeito significativo sobre medidas de estresse oxidativo. Observou-se um efeito do lítio aumentando as expressões de prazer em resposta à estimulação gustativa com sabor doce, aumentando o consumo de alimento doce e de ração normal e reduzindo a massa de tecido adiposo marrom abdominal. O tratamento com metilfenidato reduziu o efeito do lítio sobre o tecido adiposo. Conclui-se que a hiperatividade induzida por metilfenidato não apresenta validade preditiva como modelo de mania, que a administração conjunta de lítio e metilfenidato pode ter efeito ansiolítico na clínica, que um efeito neurotóxico do metilfenidato e neuroprotetor do lítio não podem ser demonstrados com o protocolo utilizado. Além disso, uma maior sensibilidade a estímulos gustativos hedônicos, levando a maior ingestão alimentar de alimentos hipercalóricos pode estar envolvida no ganho de peso com tratamento com lítio. / These studies were undertaken to investigate the effects of treatment with methylphenidate and lithium on behavioral and biochemical parameters, and possible mechanisms associated with lithium-induced weight gain. Male Wistar rats were fed with a lithium containing diet (a protocol that leads to serum levels between 0.6 and 1.2 mEq/L) and received intraperitoneal administration of methylphenidate at a dose of 5mg/kg. Methylphenidate treatment increased locomotor activity and rearings in the open field, and reduced the immobility time in the forced swimming task, whithout influence of lithium treatment. When the two substances were administered concomitantly, there was an increase in time spent in the central area of open field. There was no significant effect on measures of oxidative stress. We observed an effect of lithium increasing the expressions of pleasure in response to sweet taste, increasing the consumption of sweet food and normal food and reducing the abdominal brown adipose tissue. Methylphenidate treatment reduced the effect of lithium on adipose tissue. We conclude that hyperactivity induced by methylphenidate has no predictive validity as a model of mania, combined administration of lithium and methylphenidate may have anxiolytic effects, and neurotoxicity with methylphenidate and neuroprotection with lithium cannot be demonstrated with the protocol used. An increased sensitivity to gustatory hedonic stimuli, leading to increased food intake, may be involved in weight gain with lithium treatment.

Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

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