El hipocampo es una de las regiones del cerebro más ampliamente estudiadas, y es de interés para gran parte de los neurocientíficos, desde aquellos que estudian su estructura y funcionalidad hasta los que estudian su mal funcionamiento en diversas enfermedades y condiciones patológicas. El hipocampo tiene un papel fundamental, entre otras cosas, en la adquisición y consolidación de la memoria episódica, así como en la orientación espacial. De todas las propiedades de las sinapsis en el hipocampo, quizás la más atractiva, y seguramente la estudiada con mayor entusiasmo, es su habilidad de responder a patrones de activación específicos con aumentos o disminuciones de larga duración en la eficiencia sináptica. Esta propiedad plástica de las sinapsis en general, y de las del hipocampo en particular, es considerada por muchos neurocientíficos como la base celular del aprendizaje de ciertos tipos de recuerdos y memorias. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral, fruto de una estrecha colaboración entre el Centro de Biomateriales e Ingeniería Tisular de la Universitat Politècnica de València y el Laboratorio de Plasticidad de las Redes Neuronales del Instituto de Neurociencias (Consejo Superior de Investigaciones Científicas ¿ Universidad Miguel Hernández) de San Juan (Alicante), es aportar nuevos conocimientos sobre los mecanismos que regulan el flujo de información entre las distintas áreas del hipocampo y por tanto, contribuir a un mejor entendimiento de los mecanismos neurofisiológicos que subyacen al aprendizaje y la memoria mediante el análisis de señales adquiridas mediante registros electrofisiológicos de alta densidad, correspondientes a distintas partes del hipocampo y la corteza parietal asociativa, adquiridas en distintos instantes de tiempo antes y después de la potenciación sináptica a largo plazo. Para ello, se ha desarrollado una metodología que nos ha permitido estudiar la actividad espontánea del sistema, y con la que hemos observado la dependencia espacial y temporal de la desviación típica tanto en los cálculos de correlación como en los de coherencia. Además, se ha trabajado tanto con los potenciales de campo locales (LFP por sus siglas en inglés), como con sus componentes independientes, haciendo una comparativa entre los resultados obtenidos para cada caso, en cuanto a correlación y coherencia se refiere, utilizando fragmentos pertenecientes a diferentes etapas durante la potenciación sináptica a largo plazo (LTP por sus siglas en inglés), para conocer los cambios que se dan en esta estructura tras dicha potenciación sináptica. En el caso de la coherencia, hemos podido observar los cambios que se producen debido a la potenciación sináptica en las diferentes bandas de frecuencia. Todos estos cálculos se han realizado de forma ipsilateral, comparando señales pertenecientes a un mismo hemisferio cerebral, y de forma bilateral, comparando señales pertenecientes a hemisferios cerebrales diferentes. Por último, a partir de la experiencia en el manejo de estos registros electrofisiológicos y de sus componentes independientes, se han identificado patrones de correlación interregional, que se suceden en el tiempo como entidades singulares y a los que hemos denominado ¿ministates¿ por su duración menor de un segundo. Dichos patrones, que aparecen de forma repetida en los registros, podrían estar asociados a eventos electrofisiológicos identificables en la señal y estar modulados por procesos de plasticidad sináptica. Así, se ha desarrollado una metodología adecuada para el análisis de señales adquiridas mediante registros electrofisiológicos de alta densidad, mediante el cálculo de la correlación y la coherencia de estas señales electrofisiológicas y de sus componentes independientes, y se ha programado en entorno MATLAB. Gracias a las herramientas desarrolladas y aplicadas hemos comprobado la dependencia temporal y espacial de la dispersión de los valores de correlación y coherencia y hemos analizado la estructura funcional en reposo de los circuitos de la formación hipocampal, obteniendo evidencias a favor de la existencia de dos vías de procesamiento paralelo e independiente en el sistema. Además, hemos hallado patrones de comunicación, a los que hemos denominado ¿ministates¿, que se suceden en el tiempo en secuencias controladas por procesos de plasticidad sináptica, apareciendo repetidamente en las distintas fases estudiadas de nuestro modelo experimental de aprendizaje. Aún nos encontramos lejos de poder describir cómo el aprendizaje modifica el `estado interno¿ del cerebro. Entre las dificultades encontradas cabe destacar la enorme variabilidad en las señales electrofisiológicas registradas en los distintos estados por los que, de forma espontánea, transcurre la actividad cerebral. De esta forma la huella del aprendizaje o la memoria se encuentra enmascarada por grandes fluctuaciones de actividad. Sin embargo, gracias a las herramientas desarrolladas hemos podido aportar datos nuevos sobre cómo tiene lugar la comunicación en la formación hipocampal y constatar que la plasticidad sináptica modula dicha comunicación. / Gabaldón López, MV. (2013). Estudio de la estructura dinámica de las interacciones funcionales en el hipocampo mediante procesado de registros electrofisiológicos cerebrales en rata [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/30777 / TESIS

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La maladie de Parkinson est la seconde maladie neuro-dégénérative la plus fréquente à travers le monde. Dans ce contexte, le projet de recherche associé à cette thèse vise à améliorer le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson, par le développement de procédés de stimulation cérébrale profonde adaptative. Le travail de cette thèse repose sur la conception d’un ASIC d’enregistrement et de traitement de signaux neuronaux, répondant à divers enjeux :un traitement continu et en temps réel focalisé sur des bandes spécifiques très basses-fréquences et largement configurables. L’objectif est d’utiliser l’information traitée pour le contrôle et la génération d’un signal de stimulation. Cet ASIC a été développé, caractérisé électroniquement et utilisé dans un contexte in vivo. Un système en boucle fermée a été réalisé à partir de cet ASIC, se montrant fonctionnel. Ces validations expérimentales in vivo ouvrent de nombreuses possibilités d’investigation du concept de stimulation cérébrale en boucle fermée. / Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative diseases throughout theworld. In this context, the research project associated with this thesis is to improve the symptomatictreatment of Parkinson’s disease through the development process of deep brain stimulationadaptive. The work of this thesis is based on the design of an ASIC for recording andprocessing of neural signals, in response to a variety of issues : ongoing treatment and real-timefocus on specific bands of very low-frequency and highly configurable. The goal is to use theprocessed information to the control and generation of a stimulation signal. This ASIC wasdeveloped, characterized and used electronically in a context in vivo. A closed-loop system wasmade from the ASIC, showing functional. These in vivo validations open up many possibilitiesfor investigation of the concept of closed-loop brain stimulation.

This thesis examines the functional connectivity of the hippocampus with the rest of the brain, with a focus on the neocortex. The hypothesis explored, in an animal model, is whether the frequency-dependent behaviour of certain brain connectivity relationships applies to hippocampal-neocortical connections. To encompass the temporal and spatial resolution necessary to do this, two main techniques are used in combination in most of the experimental work hereby presented: (1) electrophysiological recordings of local field potentials (LFPs), and (2) functional activity recordings of blood oxygenation level dependent (BOLD) signal using functional magnetic resonance imaging (fMRI). The main hypothesis is that the frequency-dependent behaviour of specific hippocampal synapses imposes the rules of extra-hippocampal activity propagation and hippocampal-neocortical interactions. The main discovery is that short and long-term plasticity modulates network activation, a finding suggesting a possible mechanism that could mediate the encoding and consolidation of memory traces. Chapters 1 to 3 introduce the vast literature review in which this project lies, and the general methods utilised. Chapter 4 (first experimental chapter) describes, using electrophysiology in rats, the evoked response of the main hippocampal output (CA1 neurons) when its major input (CA3 pyramidal cells) is activated at frequencies that in subsequent experiments were used to build brain-wide functional maps. CA1 spiking activity is found to be optimal in maintaining the amplitude of the population spike (PS) at beta frequencies (10-20 Hz), whereas lower (< 10 Hz) and higher (> 20 Hz) frequencies are normally less effective. Chapter 5 describes, using fMRI, how these intra-hippocampal activity patterns relate to long-range activity propagation in fMRI experiments. Hippocampal activation exhibits a linear monotonic increase with evoked frequency, whilst a network of selected structures is activated preferentially when beta frequencies are applied (mainly neocortical structures like the prefrontal and parietal cortices, motor and sensory cortices, and some subcortical structures like the nucleus accumbens and the striatum). This data is highly correlated with the PS recorded in CA1 and with multi-unit activity (MUA) and single-unit activity (SUA) simultaneously recorded in the medial prefrontal cortex (mPFC), one of the structures receiving propagated activity at beta frequencies, as described in Chapter 6. As mPFC also receives hippocampal input at a restricted beta frequency range stimulation of the dorsal hippocampus, Chapter 7 describes the use of a combined electrophysiology/fMRI approach to identify the pathway responsible for activity propagation. We performed microsurgery lesions to investigate the pathway responsible for the polysynaptic propagation of activity. Findings indicate that the septo-temporal longitudinal pathway is the one leading information transfer from dorsal to ventral hippocampus in the rat, and from there directly to the ventral subiculum, apparently by-passing entorhinal cortex. Last, in Chapter 8 the effect of durable modifications of synaptic weights by long-term potentiation (LTP) in the previously described frequency-dependent activity propagation is also described and contextualized in the memory trace consolidation framework, both electrophysiologically (Chapter 5) and with fMRI (Chapter 6). LTP is a long-lasting change in synaptic weights that, at the CA3-CA1 synapse, is capable of modifying hippocampal-neocortical connections such as to open the opportunity for higher frequency patterns (> 40 Hz) to propagate to neocortical structures. These results suggest that, by means of frequency-coding, the hippocampus normally regulates propagation of selected information to the neocortex, but that at specific moments (e.g. when the hippocampus undergoes LTP) this regulation broadens to permit high-frequency information to pass through and affect neural activity in the cortex. It is a beautifully simple mechanism that merits further detailed examination in a multi-disciplinary manner as outlined in Chapters 9 and 10.

Agir de façon optimale dans un environnement incertain nécessite d'évaluer et de comparer les coûts et bénéfices des différentes alternatives. Cela implique aussi de réguler et de contrôler le comportement de façon flexible pour optimiser les périodes de recherche de gains ou de ressources et les périodes d'exploitation des acquis. Une des hypothèses actuelles sur les mécanismes neurobiologiques impliqués, propose que cortex cingulaire antérieur (CCA), associé à l'évaluation de l'action, et cortex préfrontal dorsolatéral (CPFdl), associé au contrôle cognitif, interagiraient pour réguler le comportement. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de préciser le rôle joué par le CCA dans la détection et l'évaluation des performances ainsi que ses interactions avec le CPFdl au sein d'une boucle du contrôle cognitif. Menés grâce à des enregistrements électrophysiologiques chez le singe en comportement, ils apportent des précisions sur la séquence d'activation du CCA et du CPFdl dans la bande de fréquences gamma lors de l'adaptation du comportement. L'étude des potentiels de champs locaux de ces deux régions amènent à poser des hypothèses sur les mécanismes oscillatoires sous-jacents et notamment sur le rôle des communications basses fréquences entre le CCA et le CPFdl et leur implication différentielle entre recherche et exploitation.

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neuro-dégénérative la plus fréquente à travers le monde. Dans ce contexte, le projet de recherche associé à cette thèse vise à améliorer le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson, par le développement de procédés de stimulation cérébrale profonde adaptative. Le travail de cette thèse repose sur la conception d'un ASIC d'enregistrement et de traitement de signaux neuronaux, répondant à divers enjeux :un traitement continu et en temps réel focalisé sur des bandes spécifiques très basses-fréquences et largement configurables. L'objectif est d'utiliser l'information traitée pour le contrôle et la génération d'un signal de stimulation. Cet ASIC a été développé, caractérisé électroniquement et utilisé dans un contexte in vivo. Un système en boucle fermée a été réalisé à partir de cet ASIC, se montrant fonctionnel. Ces validations expérimentales in vivo ouvrent de nombreuses possibilités d'investigation du concept de stimulation cérébrale en boucle fermée.

The last decade has seen a surge in the development of Brain-Machine Interfaces (BMI) as assistive neural devices for paralysis patients. Current BMI research typically involves a subject performing movements by controlling a robotic prosthesis. The neural signal that we consider for analysis is the Local Field Potential (LFP). The LFP is a low frequency neural signal recorded from intra-cortical electrodes, and has been recognized as one containing movement information. This thesis investigates hand-movement prediction using LFP data as input. In Chapter 1, we give an overview of Brain Machine Interfaces. In Chapter 2, we review the necessary concepts in time series analysis and pattern recognition. In the final chapter, we discuss classification accuracies when considering Summed power and Coherence as feature vectors.

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Le fonctionnement des batteries lithium-ion, qu’il soit normal ou dans des conditions abusives, est accompagné d’une génération de gaz en particulier lors des premiers cycles. Celle-ci est intrinsèque au dispositif et est soumise à de nombreux paramètres tels que les matériaux d’électrodes utilisés, l’électrolyte ou encore les conditions opératoires. Cette génération de gaz est délétère : elle conduit à l’augmentation de la pression interne des batteries et pose donc des problèmes de sécurité. Cette étude vise à quantifier les volumes de gaz générés et à comprendre les mécanismes liés à la surpression dans les batteries. A cet effet, le format de batterie « pouch cell » a été adopté tout au long de ce travail de thèse. L’électrolyte choisi est le mélange EC:PC:3DMC + 1 mol.L-1 LiPF6. La première partie de ce travail est dédiée à la mise au point d’un protocole expérimental basé sur (i) l’analyse des matériaux d’électrodes (NMC, LFP, Gr, et LTO), (ii) la solubilité de gaz (O2, H2) comparées à (CO2, CH4) par PVT, et (iii) la quantification des volumes de gaz générés durant le cyclage en pouch cell, corrélée aux performances électrochimiques. Une analyse préalable en demi-piles et en dispositifs complets Gr//NMC et LTO//LFP a également été réalisée afin d’anticiper les performances attendues en pouch cells. Une analyse critique des données (de la littérature et de nos mesures) a permis de définir une procédure optimisée pour obtenir des résultats reproductibles et comparables lors des mesures de volume en pouch cells. La seconde partie de cette thèse consiste en la quantification du volume de gaz produit au cours du cyclage des pouch cells Gr//NMC, Gr//LFP, LTO//LFP et LTO//NMC. Ainsi, les tensions de fin de charge, l’effet du sel et de la température ont été discutés pour dégager les paramètres déterminants dans la génération de gaz en particulier lors de la formation de la SEI. Enfin, une analyse de la composition du gaz récupéré a été effectué par GC-MS et FTIR. A partir de résultats obtenus, des mécanismes ont été proposés et discutés. / The functioning of lithium-ion batteries, may it be under normal use or under abusive conditions, is accompanied by gas generation, especially during the first cycles. This extent of gas generation is dependent on the choice of electrode materials, the electrolyte, and the operating conditions. This gas generation is detrimental: the build-up of pressure leads to the over-pressure in the battery, raising serious concerns. This study is aimed at understanding the fundamental mechanisms governing these reactions. To do so, the « pouch cell » configuration was adopted throughout this thesis. The electrolyte we worked on is the mixture EC:PC:3DMC + 1 mol.L-1 LiPF6. The first chapter of this work is dedicated to development of an experimental protocol based on (i) the analysis of the electrodes materials (NMC, LFP, Gr and LTO), (ii) the gas solubilities (O2, H2) compared to (CO2, CH4) by PVT method, and (iii) the quantification of the volume of generated gases during the cycling of pouch cells which was correlated to the electrochemical performances. A preliminary analysis of half-cells and full cells Gr//NMC and LTO//LFP were also conducted to foresee the performances of the pouch cells. A critical analysis of data taken from the literature and from our own experiments enabled the optimization of a proper procedure to get reproducible and comparable results. The second part of this thesis consists in the quantification of the volume of gases generated during the cycling of Gr//NMC, Gr//LFP, LTO//LFP and LTO//NMC pouch cells. In that respect, the voltages of the end of charge and the effect of salt and of temperature were discussed to figure out the essential parameters in the gas generation and in particular during the formation of SEI. Lastly, a compositional analysis of gases was performed using GC-MS and FTIR. Based on those results, a mechanism is proposed and discussed herein.