Les récepteurs NMDA (NMDARs) sont des canaux cationiques activés par le glutamate. Les NMDARs participent au développement cérébral, à la plasticité synaptique, à l'apprentissage, à la mémoire et aux fonctions cognitives supérieures. Des variants pathogènes de GRIN2A, codant pour la sous-unité GluN2A des NMDARs, peuvent causer des épilepsies focales et encéphalopathies épileptiques de l'enfance avec troubles du langage et de la parole, connue sous le nom de spectre des épilepsies-aphasies (EAS). Les caractéristiques communes de l'EAS comprennent une activité épileptiforme âge-dépendante activée pendant le sommeil lent associées à des troubles de la parole, de la cognition et du comportement qui peuvent persister à l'âge adulte. Afin de commencer à identifier les événements précoces possiblement associés aux altérations de GluN2A, nous avons exploré le modèle correspondant de souris knock-out (KO) du gène Grin2a. Nous avons notamment recherché des altérations précoces de la communication vocale, de la (micro)structure cérébrale, et de l'activité électrique néocorticale. Nos données démontrent l'existence de plusieurs altérations à ces différents niveaux, parfois transitoirement à des stades spécifiques. De plus, les enregistrements néocorticaux mettent en évidence des anomalies de divers types liées au sommeil lent. Nos résultats indiquent également un rôle de GluN2A dans la communication vocale, dans l'organisation de la microstructure cérébrale, et dans la maturation des activités d’ondes lentes. Ces données suggèrent que les souris KO Grin2a représentent un modèle fiable pour appréhender les mécanismes physiopathologiques associés à l’EAS et leur séquence temporelle. / NMDA receptors (NMDARs) are cation channels that are gated by glutamate - the major excitatory neurotransmitter of the central nervous system. NMDARs participate in brain development, synaptic plasticity, learning, memory and high cognitive functions. Pathogenic variants in the GRIN2A gene, which encodes the GluN2A subunit of the NMDARs, can cause a group of childhood focal epilepsies and epileptic encephalopathies with speech and language dysfunction, known as the epilepsy-aphasia spectrum (EAS). Features shared in common by EAS disorders include age-dependent epileptiform activity activated in sleep associated with speech, neuropsychological and behavioral deficits that may persist in adulthood. In order to start in deciphering the early events possibly associated with the dysfunctioning of GluN2A-containing NMDARs, we have explored the corresponding Grin2a knock-out (KO) mouse model. That consisted in looking for early alterations of vocal communication, of brain (micro)structure, and of neocortical electrical activity. Our data demonstrated the existence of several alterations at those various levels. Some alterations were transient only, being detected at selective stages; also, neocortical recordings pointed for sleep-related anomalies of various types. Our data also indicated a role for GluN2A-containing NMDA receptors in vocal communication, fine organization of brain microstructure, and proper maturation of slow wave activity in sleep. Altogether, our data suggest that the Grin2a KO mice represent a reliable model to further elucidate the pathophysiological mechanisms associated with the disorders of EAS and their temporal sequences.

Hintergrund Ziel der vorliegenden Untersuchung war die Erfassung der Lebensqualität von älteren Menschen mit leichten kognitiven Störungen im Vergleich zu kognitiv gesunden älteren Menschen. Die Prävalenz von leichten kognitiven Störungen in der Bevölkerung wird in epidemiologischen Studien mit 3 bis 19 % der über 65-Jährigen angegeben (Ritchie, 2004). Methode Es handelt sich um eine 2012 bundesweit durchgeführte bevölkerungsrepräsentative Befragung zur subjektiven Lebensqualität von 997 Probanden (60 Jahre und älter). Die Erfassung erfolgte mittels der Messinstrumente WHOQOL-BREF und dem speziell für ältere Menschen entwickelten WHOQOL-OLD. Zudem wurden die ermittelten Werte für die Lebensqualität in den soziodemografischen Kontext gesetzt, um eventuelle Faktoren zu ermitteln, die die unterschiedlichen Bereiche der Lebensqualität beeinflussen. Zur Identifikation kognitiver Störungen wurde der DemTect eingesetzt. Bei Verdacht auf Demenz fand das Interview nicht statt. Probanden mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen wurden interviewt. Das Ergebnis des DemTects bestimmte die Zuteilung der Probanden in die jeweilige Gruppe (leichte kognitive Störungen vs. kognitiv gesund). Die Kriterien für die Gruppe der Probanden mit leichten kognitiven Störungen erfüllten 267 Probanden, für 730 Teilnehmer fanden sich keine Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung. Ergebnis Die befragten Probanden im Alter ab 60 Jahre mit leichten kognitiven Störungen schätzten ihre Lebensqualität in allen Bereichen des WHOQOL-BREF und WHOQOL-OLD (außer im Bereich Ängste und Befürchtungen hinsichtlich Tod und Sterben) geringer ein als kognitiv gesunde Probanden. Schlussfolgerung Es konnte gezeigt werden, dass bereits leichte kognitive Störungen mit einer erheblichen Reduktion der subjektiven Lebensqualität einhergehen.

Hintergrund Ziel der vorliegenden Untersuchung war die Erfassung der Lebensqualität von älteren Menschen mit leichten kognitiven Störungen im Vergleich zu kognitiv gesunden älteren Menschen. Die Prävalenz von leichten kognitiven Störungen in der Bevölkerung wird in epidemiologischen Studien mit 3 bis 19 % der über 65-Jährigen angegeben (Ritchie, 2004). Methode Es handelt sich um eine 2012 bundesweit durchgeführte bevölkerungsrepräsentative Befragung zur subjektiven Lebensqualität von 997 Probanden (60 Jahre und älter). Die Erfassung erfolgte mittels der Messinstrumente WHOQOL-BREF und dem speziell für ältere Menschen entwickelten WHOQOL-OLD. Zudem wurden die ermittelten Werte für die Lebensqualität in den soziodemografischen Kontext gesetzt, um eventuelle Faktoren zu ermitteln, die die unterschiedlichen Bereiche der Lebensqualität beeinflussen. Zur Identifikation kognitiver Störungen wurde der DemTect eingesetzt. Bei Verdacht auf Demenz fand das Interview nicht statt. Probanden mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen wurden interviewt. Das Ergebnis des DemTects bestimmte die Zuteilung der Probanden in die jeweilige Gruppe (leichte kognitive Störungen vs. kognitiv gesund). Die Kriterien für die Gruppe der Probanden mit leichten kognitiven Störungen erfüllten 267 Probanden, für 730 Teilnehmer fanden sich keine Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung. Ergebnis Die befragten Probanden im Alter ab 60 Jahre mit leichten kognitiven Störungen schätzten ihre Lebensqualität in allen Bereichen des WHOQOL-BREF und WHOQOL-OLD (außer im Bereich Ängste und Befürchtungen hinsichtlich Tod und Sterben) geringer ein als kognitiv gesunde Probanden. Schlussfolgerung Es konnte gezeigt werden, dass bereits leichte kognitive Störungen mit einer erheblichen Reduktion der subjektiven Lebensqualität einhergehen.:Bibliografische Zusammenfassung 3 Abkürzungsverzeichnis 4 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis 6 1 Einleitung 7 1.1 Lebensqualität und ihre Erfassungsinstrumente 8 1.2 Leichte kognitive Störungen und ihre Diagnostik 13 2 Theorie und Stand der Forschung 17 2.1 Theoretischer Ansatz 17 2.2 Stand der Forschung 18 3 Fragestellungen und Ziele der Studie 39 4 Methodisches Vorgehen 41 4.1 Auswahl der Probanden 41 4.2 Datenerhebung 41 4.3 Beschreibung der Erhebungsinstrumente 42 4.4 Statistische Auswertung 44 5 Ergebnisse 45 5.1 Soziodemografische Merkmale der Studienteilnehmer 45 5.2 Mittelwerte WHOQOL-BREF 48 5.3 Mittelwerte WHOQOL-OLD 49 5.4 Einfluss von soziodemografischen und gesundheitsbezogenen Determinanten auf die Lebensqualität 50 5.4.1 Lebensqualitätsbereiche des WHOQOL-BREF 51 5.4.2 Lebensqualitätsbereiche des WHOQOL-OLD 54 6 Diskussion 57 7 Schlussfolgerungen und Ausblick 69 8 Zusammenfassung der Arbeit 70 9 Literaturverzeichnis 72 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 89 Lebenslauf 90 Publikationen 91 Danksagung 92