La digoxine est un cardiotonique largement employé pour contrôler les symptômes de l'insuffisance cardiaque et de la fibrillation auriculaire. Il est connu depuis les années 1980 que le métabolite principal de la digoxine, la dihydrodigoxine, est produit exclusivement par le microbiome intestinal (métabolisme de premier passage) et plus précisément la bactérie Eggerthella lenta. Aux États-Unis, c'est 14% des participants à une étude qui excrétaient 40% et plus de la dose sous la forme de ce métabolite rapidement éliminable et ayant perdu son affinité pour sa cible. De plus, chaque année, la digoxine est le médicament qui engendre le plus d'hospitalisations pour effets secondaires toxiques. Les effets secondaires très problématiques de la digoxine sont souvent déclenchés par l'ajout d'antibiotiques (surtout les macrolides) à la prescription de digoxine. La théorie explorée ici explique les évènements de toxicité chez les patients métabolisateurs. Ces derniers ont une dose quotidienne de maintien de digoxine plus élevée pour compenser l'action de la bactérie et, lorsque ces patients reçoivent un antibiotique pour une infection non reliée à leur condition cardiaque, l'arrêt du métabolisme par le microbiome engendre une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine. Si la concentration plasmatique du médicament augmente trop, les effets secondaires peuvent aller jusqu'à causer la mort. Dans le présent projet, nous avons vérifié la sensibilité de E. lenta à deux antibiotiques de la famille des céphalosporines de seconde génération, in vivo et in vitro. Pour les 18 volontaires qui ont été exposés à 2x500mg de céfprozil durant une semaine, il y a une tendance à la baisse de l'abondance de la bactérie d'intérêt (par 58,3% par rapport au niveau initial), mais pas de significativité au niveau des tests statistiques. Pour les échantillons complets de microbiome fécal, mis en culture avec et sans antibiotiques, il y a une différence statistiquement significative avec une valeur-p de 0,0457, alors que la croissance de E. lenta a été impactée négativement par l'ajout de céfprozil au milieu de culture. Les résultats valident une prémisse importante pour la démonstration du rôle du microbiome dans la pharmacocinétique de la digoxine et la gestion clinique du médicament cardiotonique. / Digoxin is a widely used cardiotonic drug in the management of heart failure and atrial fibrillation. It has been known since the early 1980's that the main metabolite of digoxin, dihydrodigoxin, is synthesized by the gut microbiome during first pass metabolism and is exclusively produced by the bacteria Eggerthella lenta. In a clinical study done in the U.S.A., there were 14% of high metabolizers, for whom over 40% of the oral digoxin dose is transformed to the inactive metabolite and rapidly eliminated. Digoxin toxicity is the leading cause of hospitalization from medication's secondary effects. The toxicity events are often associated with the addition of an antibiotic (mostly from the macrolides class) to the patient's drugs regiments. The theory explored in this project could help explain the toxicity events in metabolizers. These patients have a higher daily digoxin maintenance dose to counteract the effects of the microbiome and are then prescribed antibiotics for an infection unrelated to their heart condition. The antibiotic alters E. lenta negatively, which cannot metabolize digoxin anymore and therefore augments the bioavailability of the cardiotonic. If the plasmatic concentration reaches dangerous levels (over 2ng/ml of plasma), the patients face adverse effects that include death. In the present project, we evaluated the susceptibility of E. lenta to two second generation cephalosporins, in vivo and in vitro. With the 18 healthy volunteers that were exposed to 2x500mg of cefprozil daily for 7 days, we observed a diminution of the abundance of the bacteria of interest by 58,3% from the initial levels. This change did not however produce statistically significant tests results. For the complete fecal microbiome that were cultivated in vitro, with or without cefprozil, the difference between the two conditions resulted in a statistically significant p-value of 0.0457, confirming the sensitivity of E. lenta to this cephalosporin. These results validate an important premise for the demonstration of the importance of the gut microbiome in the pharmacokinetics of digoxin and the clinical management of the drug to avoid toxicity events in clinical practice.

El desarrollo de las tecnologías ópticas de transmisión permite disponer hoy en día de grandes anchos de banda y elevadas velocidades de transmisión, lo que permite proporcionar servicios de una calidad cada vez mayor a un mayor número de usuarios. Para dar un paso más en el campo de las comunicaciones ópticas es necesario el desarrollo de dispositivos fotónicos que puedan realizar directamente en el dominio óptico las tareas de procesado de la red, sin necesidad de una conversión al dominio eléctrico que limite la velocidad de transmisión final. Una de las posibles alternativas para conseguir este tipo de dispositivos de procesado óptico es el uso de estructuras periódicas como los cristales fotónicos. En esta tesis doctoral se ha estudiado la utilización de estructuras periódicas para la realización de funciones de procesado directamente en el dominio óptico, como el guiado, la creación de líneas de retardo y compensadores de dispersión ultracompactos, o la implementación de una puerta lógica XOR basada en elementos de onda lenta. Además de estas funcionalidades, también se han estudiado diversos aspectos de interés de este tipo de estructuras periódicas, como son la influencia de la longitud finita en guías de cristal fotónico, el uso de estructuras de onda lenta para la mejora de los efectos no lineales de los materiales, o el incremento de las pérdidas de propagación en las regiones de baja velocidad de grupo. También se ha propuesto una nueva configuración de cristal fotónico consistente en una red de columnas de Silicio en un medio de sílice, la cual proporciona una serie de ventajas respecto a las configuraciones de agujeros en un medio de alto índice utilizadas habitualmente. Se han podido fabricar y caracterizar diversas muestras de algunas de las estructuras estudiadas teóricamente, lo que ha permitido comprobar que su comportamiento real se ajusta a los resultados obtenidos en la fase de diseño. Comentar que, tanto en la fase de diseño como en la de f / García Rupérez, J. (2008). Estudio de los fenómenos de onda lenta y dispersión en estructuras periódicas de fotónica integrada [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2963

El aparato digestivo permite que los alimentos se conviertan en nutrientes y proporcionen al organismo las calorías y los elementos fundamentales para la vida, al mismo tiempo que se expulsan y eliminan los productos residuales de forma adecuada. La motilidad intestinal es muy importante para conseguir la segmentación del quimo y el tránsito intestinal y está determinada por la actividad mioeléctrica de las capas musculares intestinales. Dicha actividad también se le denomina electroenterograma (EEnG). La señal mioeléctrica es el resultado de una componente de baja frecuencia que en condiciones fisiológicas está siempre presente llamada onda lenta (OL) o ritmo eléctrico básico (BER) que constituye el marcapasos intestinal; y una componente de alta frecuencia llamada spike bursts o potenciales rápidos de acción que está asociada a las contracciones intestinales. El análisis del EEnG es un paso clave para monitorizar la actividad intestinal. El estudio del BER intestinal no sólo proporciona información acerca del ritmo básico de las contracciones del intestino, sino que puede ayudar a diagnosticar algunas patologías gastrointestinales. Para ofrecer esta herramienta como aplicación clínica, el registro de la señal del EEnG debe ser no invasivo. El objetivo de la presente Tesis Doctoral es detectar la actividad del marcapasos intestinal y caracterizar el ritmo eléctrico básico en el EEnG externo, comparándolo y estudiando su relación con el EEnG interno. Las señales analizadas fueron obtenidas simultáneamente en la superficie abdominal y en la serosa intestinal de perros Beagle en estado de ayuno. Los métodos de estimación autoregresivo (AR), autoregresivo de media móvil (ARMA), Prony y clasificación de señales múltiples (MUSIC), se emplearon para determinar la distribución espectral de potencia asociada a la actividad de la onda lenta, tanto en los registros internos como externos. Por otro lado, para estudiar la relación entre el espectro de la señal captada en superficie y las señales internas, se estimaron las funciones de coherencia utilizando los modelos autoregresivo multivariante (ARM) y MUSIC. / Moreno Vázquez, JDJ. (2011). Estudio espectral del ritmo eléctrico básico del intestino delgado para la monitorización no invasiva del marcapasos intestinal [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/14276

Tesis por compendio / [ES] La fotónica de silicio es una tecnología emergente clave en redes de comunicación e interconexiones de centros de datos de nueva generación, entre otros. Su éxito se basa en la utilización de plataformas compatibles con la tecnología CMOS para la integración de circuitos ópticos en dispositivos pequeños para una producción a gran escala a bajo coste. Dentro de este campo, los interferómetros integrados juegan un papel crucial en el desarrollo de diversas aplicaciones fotónicas en un chip como sensores biológicos, moduladores electro-ópticos, conmutadores totalmente ópticos, circuitos programables o sistemas LiDAR, entre otros. Sin embargo, es bien sabido que la interferometría óptica suele requerir caminos de interacción muy largos, lo que dificulta su integración en espacios muy compactos. Para mitigar algunas de estas limitaciones de tamaño, surgieron varios enfoques, incluyendo materiales sofisticados o estructuras más complejas, que, en principio, redujeron el área de diseño pero a expensas de aumentar los pasos del proceso de fabricación y el coste. Esta tesis tiene como objetivo proporcionar soluciones generales al problema de tamaño típico de los interferómetros ópticos integrados, con el fin de permitir la integración densa de dispositivos basados en silicio. Para ello, aunamos los beneficios tanto de las guías de onda bimodales como de las estructuras periódicas, en términos de la mejora del rendimiento y la posibilidad para diseñar interferómetros monocanal en áreas muy reducidas. Más específicamente, investigamos los efectos dispersivos que aparecen en estructuras menores a la longitud de onda y en las de cristal fotónico, para su implementación en diferentes configuraciones interferométricas bimodales. Además, demostramos varias aplicaciones potenciales como sensores, moduladores y conmutadores en tamaños ultra compactos de unas pocas micras cuadradas. En general, esta tesis propone un nuevo concepto de interferómetro integrado que aborda los requisitos de tamaño de la fotónica actual y abre nuevas vías para futuros dispositivos basados en funcionamiento bimodal. / [CA] La fotònica de silici és una tecnologia emergent clau en xarxes de comunicació i interconnexions de centres de dades de nova generació, entre altres. El seu èxit es basa en la utilització de plataformes compatibles amb la tecnologia CMOS per a la integració de circuits òptics en dispositius diminuts per a una producció a gran escala a baix cost. Dins d'aquest camp, els interferòmetres integrats juguen un paper crucial en el desenvolupament de diverses aplicacions fotòniques en un xip com a sensors biològics, moduladors electro-òptics, commutadors totalment òptics, circuits programables o sistemes LiDAR, entre altres. No obstant això, és ben sabut que la interferometría òptica sol requerir camins d'interacció molt llargs, la qual cosa dificulta la seua integració en espais molt compactes. Per a mitigar algunes d'aquestes limitacions de grandària, van sorgir diversos enfocaments, incloent materials sofisticats o estructures més complexes, que, en principi, van reduir l'àrea de disseny però a costa d'augmentar els processos de fabricació i el cost. Aquesta tesi té com a objectiu proporcionar solucions generals al problema de grandària típica dels interferòmetres òptics integrats, amb la finalitat de permetre la integració densa de dispositius basats en silici. Per a això, combinem els beneficis tant de les guies d'ones bimodals com de les estructures periòdiques, en termes de funcionament d'alt rendiment per a dissenyar interferòmetres monocanal compactes en àrees molt reduïdes. Més específicament, investiguem els efectes dispersius que apareixen en estructures menors a la longitud d'ona i en les de cristall fotònic, per a la seua implementació en diferents configuracions interferomètriques bimodals. A més, vam demostrar diverses aplicacions potencials com a sensors, moduladors i commutadors en grandàries ultres compactes d'unes poques micres cuadrades. En general, aquesta tesi proposa un nou concepte d'interferòmetre integrat que aborda els requisits de grandària de la fotònica actual i obri noves vies per a futurs dispositius basats en funcionament bimodal. / [EN] Silicon photonics is a key emerging technology in next-generation communication networks and data centers interconnects, among others. Its success relies on the ability of using CMOS-compatible platforms for the integration of optical circuits into small devices for a large-scale production at low-cost. Within this field, integrated interferometers play a crucial role in the development of several on-chip photonic applications such as biological sensors, electro-optic modulators, all-optical switches, programmable circuits or LiDAR systems, among others. However, it is well known that optical interferometry usually requires very long interaction paths, which hinders its integration in highly compact footprints. To mitigate some of these size limitations, several approaches emerged including sophisticated materials or more complex structures, which, in principle, reduced the design area but at the expense of increasing fabrication process steps and cost. This thesis aims at providing general solutions to the long-standing size problem typical of optical integrated interferometers, in order to enable the densely integration of silicon-based devices. To this end, we combine the benefits from both bimodal waveguides and periodic structures, in terms of high-performance operation and compactness to design single-channel interferometers in very reduced areas. More specifically, we investigate the dispersive effects that arise from subwavelength grating and photonic crystal structures for their implementation in different bimodal interferometric configurations. Furthermore, we demonstrate various potential applications such as sensors, modulators and switches in ultra-compact footprints of a few square microns. In general, this thesis proposes a new concept of integrated interferometer that addresses the size requirements of current photonics and open up new avenues for future bimodal-operation-based devices. / Financial support is also gratefully acknowledged through postdoctoral FPI grants from Universitat Politècnica de València (PAID-01-18). European Commission through the Horizon 2020 Programme (PHC-634013 PHOCNOSIS project). The authors acknowledge funding from the Generalitat Valenciana through the AVANTI/2019/123, ACIF/2019/009 and PPC/2020/037 grants and from the European Union through the operational program of the European Regional Development Fund (FEDER) of the Valencia Regional Government 2014–2020. / Torrijos Morán, L. (2021). Photonic Applications Based on Bimodal Interferometry in Periodic Integrated Waveguides [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/172163 / Compendio