Bibliography: leaves 92-118. / xii, 118, [20] leaves, [12] leaves of plates : ill. (some col.) ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Reports a method for the study of HSV-1 transcripts during latency. High resolution non-isotopic in situ hybridization (ISH) is used to study the intracellular location of HSV-1 latency associated transcripts (LATs) in primary sensory neurons of latently infected mice and humans. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, Dept. of Microbiology and Immunology, 1995?

Bibliography: leaves 92-118. / xii, 118, [20] leaves, [12] leaves of plates : ill. (some col.) ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Reports a method for the study of HSV-1 transcripts during latency. High resolution non-isotopic in situ hybridization (ISH) is used to study the intracellular location of HSV-1 latency associated transcripts (LATs) in primary sensory neurons of latently infected mice and humans. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, Dept. of Microbiology and Immunology, 1995?

Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’infection par le rétrovirus complexe T-lymphotrope HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus type 1), premier rétrovirus humain découvert, touche de 10 à 20 millions de personnes à travers le monde dans des régions endémiques et induit des désordres lymphoprolifératifs de cellules T. Seulement 5 % des personnes infectées développent, après une longue phase asymptomatique, une maladie dont une forme agressive et rapidement mortelle de leucémie nommée ATLL (Adult T-cell Leukaemia/Lymphoma).<p>L’infection par le virus HTLV-1 se caractérise par l’absence de virémie due à la latence du virus dans la majorité des cellules infectées suite à la répression transcriptionnelle de l’expression virale in vivo. Cette latence favorise très probablement le développement tumoral en permettant aux cellules infectées d’échapper à la réponse immunitaire médiée par l’hôte infecté. <p>Au cours de ce travail, nous avons tout d’abord identifié deux nouveaux sites de liaison pour le facteur de transcription Sp1, localisés dans la région R du promoteur LTR du HTLV-1. Nous les avons caractérisés physiquement par des expériences de retard de migration sur gel et avons mis en évidence la liaison de Sp1 au niveau de ces deux sites. Nous avons ensuite déterminé l’affinité de Sp1 pour les différents sites du promoteur du HTLV-1 et avons montré que les sites Sp11 (localisé dans la région U3) et Sp15 (localisé dans la région U5) sont les plus forts. Nous avons étudié l’impact de mutations de tous les sites Sp1 du LTRHTLV-1 sur son activité promotrice en conditions basales et transactivées par Tax dans le contexte d’un vecteur rapporteur épisomal. Nous avons mis en évidence que les sites Sp1 de la région R du LTRHTLV-1 agissent comme répresseurs de la transcription du LTR5’ mais n’ont aucun effet sur l’activité promotrice du LTR3’.<p>Dans une seconde partie de notre travail, nous avons étudié l’implication du cofacteur CTIP2 dans la répression transcriptionnelle du HTLV-1 et avons mis en évidence sa capacité à réprimer la transactivation médiée par Tax des promoteurs (LTR5’ et LTR3’) du HTLV-1 en cellules T-lymphoïdes Jurkat. Nous avons également montré par des expériences d’immunoprécipitation de chromatine, le recrutement de CTIP2 aux promoteurs du HTLV-1 dans une lignée infectée de manière latente par le rétrovirus et son absence dans une lignée productive. A l’inverse, Sp1 est présent dans les deux types de lignées. De plus, nous avons exclus l’implication des sites Sp1 du LTRHTLV-1 dans le recrutement du cofacteur étant donné que CTIP2 réprime toujours la transactivation Tax-dépendante du LTRHTLV-1 muté au niveau de tous les sites Sp1. <p>Finalement, nous avons étudié l’importance des modifications post-traductionnelles de CTIP2 dans son activité de cofacteur transcriptionnel. Nous avons montré que CTIP2 était acétylé par les HATs CBP et p300 et avons identifié 5 sites majeurs d’acétylation. Nous avons mis en évidence l’importance de l’acétylation de la lysine 604 de CTIP2 dans son activité répressive de la transactivation Tax-dépendante des LTRs du HTLV-1.<p>L’ensemble de ces résultats suggère un rôle du corépresseur CTIP2 dans la régulation transcriptionnelle du promoteur du HTLV-1 ainsi qu’un rôle répresseur des sites Sp1 de la région R du LTRHTLV-1 dans la transcription des gènes viraux au départ du LTR5’. La poursuite de ce travail devrait contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires génétiques et épigénétiques impliqués dans la latence et la réactivation transcriptionnelles des promoteurs du HTLV-1.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’infection par HIV-1 représente un des problèmes de santé publique majeurs de notre société actuelle. Le traitement HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) inhibe le cycle réplicatif viral mais ne permet pas l’éradication du HIV-1. La principale cause de cet échec thérapeutique est la persistance de réservoirs cellulaires infectés de manière latente par HIV-1, qui, lors de l’arrêt du traitement HAART, sont à l’origine d’un rebond de la charge plasmatique virale. Le défi actuel est donc de découvrir de nouvelles méthodes d’élimination des cellules réservoirs. Une des stratégies envisagées est de forcer l’expression virale dans les cellules infectées de manière latente afin d’entraîner leur destruction suite à leur détection par le système immunitaire ou suite aux effets cytopathiques viraux. Parallèlement, le traitement HAART serait maintenu afin de limiter la propagation des virions néo-synthétisés. Plusieurs éléments sont impliqués dans la répression transcriptionnelle associée à la latence post-intégrationnelle du virus HIV-1 :la nature du site d’intégration ;l’absence de facteurs cellulaires inductibles tels que NF-κB ;la structure chromatinienne du provirus et les modifications post-traductionnelles des histones ;l’absence de niveaux suffisants de la protéine trans-activatrice Tat. De plus, notre laboratoire a précédemment mis en évidence un lien entre deux de ces éléments, en démontrant, dans une lignée modèle de latence post-intégrationnelle, que la cytokine pro-inflammatoire TNFα, un activateur de la voie de signalisation NF-κB, permet une réactivation synergique de l’expression virale combinée à l’inhibiteur d’histone-désacétylases (HDACI) TSA. Cependant, l’utilisation thérapeutique du TNFα et de la TSA est inenvisageable en raison de leurs toxicités.<p>\ / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished