Com a redução progressiva dos custos de sequenciamento completo do genoma humano, os estudos populacionais tornam-se viáveis. A interpretação dos dados e integração com informações clínicas, entretanto, apresentam-se como desafios crescentes. O conhecimento sobre a variabilidade genética e sua interação com fenótipos complexos podem ser ampliados com estudos de grande porte em populações miscigenadas, em particular de sociedades com heterogeneidades sociais, culturais e históricas, ainda pouco representadas globalmente na área da genômica. Este trabalho apresenta um conjunto de estudos colaborativos que se basearam em uma amostra de natureza representativa de idosos da cidade de São Paulo (amostra SABE, aproximadamente 1400 indivíduos) e em de octogenários cognitivamente saudáveis (amostra 80+, aproximadamente 130 indivíduos). Além de questionários e testes, DNA dos participantes foi obtido e exomas sequenciados para cerca de 600 indivíduos. Esta base permitiu a construção de grupos controles para diversos estudos de associação de variantes causais ou de suscetibilidade a doenças raras como distrofia muscular de cinturas, tumores do sistema endócrino e síndrome de Noonan, entre outras, além de integrar, como referência populacional local, o sistema de análise de variantes do serviço de diagnóstico molecular do Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e Células-tronco da Universidade de São Paulo. Por ser uma amostra de idosos, além de permitir a construção de uma base eficiente para controles comparativos de doenças raras ou de início precoce, tornou-se possível a execução de projetos sobre envelhecimento cerebral através do recrutamento cerca de 580 indivíduos para ressonância magnética. Estudos com marcadores de demências, como polimorfismos do gene APOE (associado à doença de Alzheimer) indicaram que a população brasileira apresenta riscos diferenciais em relação a populações de outros países, provavelmente devido à estrutura populacional única do ponto de vista de ancestralidade genética e composição socio-econômica. Por fim, os estudos com ressonância magnética e genômica permitiram a investigação do fenótipo de lateralidade cerebral, que engloba dominâncias manual e de linguagem, que está presente de forma variável em seres humanos e está envolvida com distúrbios neuropsiquiátricos como dislexia e esquizofrenia. Foi possível detectar associação entre variantes do gene FOXP2, implicado no neurodesenvolvimento da linguagem, e endofenótipos assimétricos de tratos de substância branca envolvidos na produção da fala. O presente trabalho abre caminho para diversos novos projetos dada a escala de dados sociodemográficas, clínicos, funcionais e genômicos / Due to the progressive reduction of genome sequencing costs, population studies become feasible. Interpretation of subsequent data and integration with clinical information, however, impose a growing challenge. The knowledge about genetic variability and its interaction with complex phenotypes could be expanded with large scale admixed population studies, particularly in those samples that live in socially, culturally and historically heterogeneous communities, so far globally underrepresented in the genomics field. This thesis presents a collection of collaborative studies that were based on a population-representative sample of elderly from the city of São Paulo (SABE sample, approximately 1400 subjects) and a cognitively healthy octogenarians sample (80+ group, approximately 130 subjects). Comprehensive questionnaires and functional tests were obtained, along with DNA from all subjects and exome sequences from about 600 of them. This database allowed the assembly of control groups to several association studies with causal and susceptibility variants to rare disorders such as limb-girdle muscular dystrophy, endocrine system tumors and Noonan syndrome, among others, and, in addition, composed as a local population reference the analyses\' protocols in the molecular diagnosis service of the Human Genome and Stem-cell Research Center at the University of São Paulo. As this is an elderly sample, it was possible not only to build an efficient control group to compare with patients affected by rare or early onset disorders, but to promote projects on brain aging through recruitment of about 580 subjects to magnetic resonance imaging (MRI). Studies with markers of dementia, such as APOE gene polymorphisms (involved in Alzheimer\'s disease), suggested that the Brazilian population might present different risks compared to other countries, probably due to its unique population structure from the genetic ancestry standpoint and socioeconomic composition. As a final project, MRI and genomics studies were performed to investigate the phenotype of brain laterality, which comprises handedness and language dominance and it is variable among humans, with involvement with neuropsychiatric disorders such as dyslexia and schizophrenia. It was possible to detect an association between variants of FOXP2 gene, which is involved in neurodevelopmental processes of language, and asymmetry endophenotypes of white matter tracts that form the speech production circuitry. This effort opens several pathways to develop new projects due to the scale of sociodemographic, clinical, functional and genomic data

Com a redução progressiva dos custos de sequenciamento completo do genoma humano, os estudos populacionais tornam-se viáveis. A interpretação dos dados e integração com informações clínicas, entretanto, apresentam-se como desafios crescentes. O conhecimento sobre a variabilidade genética e sua interação com fenótipos complexos podem ser ampliados com estudos de grande porte em populações miscigenadas, em particular de sociedades com heterogeneidades sociais, culturais e históricas, ainda pouco representadas globalmente na área da genômica. Este trabalho apresenta um conjunto de estudos colaborativos que se basearam em uma amostra de natureza representativa de idosos da cidade de São Paulo (amostra SABE, aproximadamente 1400 indivíduos) e em de octogenários cognitivamente saudáveis (amostra 80+, aproximadamente 130 indivíduos). Além de questionários e testes, DNA dos participantes foi obtido e exomas sequenciados para cerca de 600 indivíduos. Esta base permitiu a construção de grupos controles para diversos estudos de associação de variantes causais ou de suscetibilidade a doenças raras como distrofia muscular de cinturas, tumores do sistema endócrino e síndrome de Noonan, entre outras, além de integrar, como referência populacional local, o sistema de análise de variantes do serviço de diagnóstico molecular do Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e Células-tronco da Universidade de São Paulo. Por ser uma amostra de idosos, além de permitir a construção de uma base eficiente para controles comparativos de doenças raras ou de início precoce, tornou-se possível a execução de projetos sobre envelhecimento cerebral através do recrutamento cerca de 580 indivíduos para ressonância magnética. Estudos com marcadores de demências, como polimorfismos do gene APOE (associado à doença de Alzheimer) indicaram que a população brasileira apresenta riscos diferenciais em relação a populações de outros países, provavelmente devido à estrutura populacional única do ponto de vista de ancestralidade genética e composição socio-econômica. Por fim, os estudos com ressonância magnética e genômica permitiram a investigação do fenótipo de lateralidade cerebral, que engloba dominâncias manual e de linguagem, que está presente de forma variável em seres humanos e está envolvida com distúrbios neuropsiquiátricos como dislexia e esquizofrenia. Foi possível detectar associação entre variantes do gene FOXP2, implicado no neurodesenvolvimento da linguagem, e endofenótipos assimétricos de tratos de substância branca envolvidos na produção da fala. O presente trabalho abre caminho para diversos novos projetos dada a escala de dados sociodemográficas, clínicos, funcionais e genômicos / Due to the progressive reduction of genome sequencing costs, population studies become feasible. Interpretation of subsequent data and integration with clinical information, however, impose a growing challenge. The knowledge about genetic variability and its interaction with complex phenotypes could be expanded with large scale admixed population studies, particularly in those samples that live in socially, culturally and historically heterogeneous communities, so far globally underrepresented in the genomics field. This thesis presents a collection of collaborative studies that were based on a population-representative sample of elderly from the city of São Paulo (SABE sample, approximately 1400 subjects) and a cognitively healthy octogenarians sample (80+ group, approximately 130 subjects). Comprehensive questionnaires and functional tests were obtained, along with DNA from all subjects and exome sequences from about 600 of them. This database allowed the assembly of control groups to several association studies with causal and susceptibility variants to rare disorders such as limb-girdle muscular dystrophy, endocrine system tumors and Noonan syndrome, among others, and, in addition, composed as a local population reference the analyses\' protocols in the molecular diagnosis service of the Human Genome and Stem-cell Research Center at the University of São Paulo. As this is an elderly sample, it was possible not only to build an efficient control group to compare with patients affected by rare or early onset disorders, but to promote projects on brain aging through recruitment of about 580 subjects to magnetic resonance imaging (MRI). Studies with markers of dementia, such as APOE gene polymorphisms (involved in Alzheimer\'s disease), suggested that the Brazilian population might present different risks compared to other countries, probably due to its unique population structure from the genetic ancestry standpoint and socioeconomic composition. As a final project, MRI and genomics studies were performed to investigate the phenotype of brain laterality, which comprises handedness and language dominance and it is variable among humans, with involvement with neuropsychiatric disorders such as dyslexia and schizophrenia. It was possible to detect an association between variants of FOXP2 gene, which is involved in neurodevelopmental processes of language, and asymmetry endophenotypes of white matter tracts that form the speech production circuitry. This effort opens several pathways to develop new projects due to the scale of sociodemographic, clinical, functional and genomic data

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-05-13T17:23:49Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PadroesDominanciaManual.pdf: 1325608 bytes, checksum: 213a0ac056458b4afd810fcc846f3117 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-09-17T12:33:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PadroesDominanciaManual.pdf: 1325608 bytes, checksum: 213a0ac056458b4afd810fcc846f3117 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-17T12:33:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PadroesDominanciaManual.pdf: 1325608 bytes, checksum: 213a0ac056458b4afd810fcc846f3117 (MD5) Previous issue date: 2011 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O método de gêmeos envolve a análise diferencial de gêmeos monozigóticos (MZs) e dizigóticos (DZs) a fim de determinar a proporção de variância em um determinado traço atribuível a fatores genéticos e ambientais. Sendo geneticamente idênticos, os gêmeos MZs tendem a apresentar alto índice de concordância em vários atributos comportamentais, enquanto que, os DZs, compartilham 50 % da carga genética, manifestando um reduzido grau de concordância. Todavia, pesquisadores têm investigado possíveis mecanismos genéticos subjacentes do desenvolvimento cerebral para dominância manual e, não têm encontrado utilidade no método de gêmeos, pois, desde 1924, em todos os estudos de dominância manual em gêmeos, a taxa de discordância para o canhotismo e destrimanismo têm sido similares em MZs e DZs. Além disso, frequentemente gêmeos mostram taxa mais alta de prevalência para o canhotismo que os não gêmeos. O objetivo deste estudo foi investigar as possíveis diferenças entre gêmeos destros e canhotos (MZs e DZs combinados) e não gêmeos em variáveis fenótipicas específicas relacionadas à dominância manual, incluindo dominância podálica (chute de penalty), consistência de dominância manual, canhotismo familiar (CF+), postura manual e medidas de habilidades motoras em três testes : Batidas digitais, Tabuleiro de Annett e Pontilhar Pontinhos. Foram avaliados 286 gêmeos ( 255 destros, 34 canhotos) e, 251 não gêmeos (141 destros e 110 canhotos). A análise dos dados revelou o aumento de canhotismo no sexo masculino em três vezes mais do que no feminino. Além disto, destros e canhotos gêmeos foram mais mistos em suas dominâncias manuais e apontaram alta incidência de CF+ entre parentes de primeiro grau que não gêmeos canhotos e destros. Em concordância com estudos anteriores, a frequência de chute contralateral foi mais alta nos mistos do que nos que apresentaram consistência na dominância manual, especialmente entre os canhotos. No que diz respeito à habilidade manual, não foram encontradas diferenças significativas nos três testes de habilidade manual. Conforme as expectativas, destros e canhotos foram mais proficientes na manipulação do estímulo com suas mãos dominantes. Em todas as três medidas, em contraste com os destros, os canhotos (gêmeos e não gêmeos) apresentaram redução entre as assimetrias manuais. Por extensão, o aumento da prevalência de canhotismo entre gêmeos não poderia ser atribuída a influências patológicas, inversão de assimetria ou ordem de nascimento. É possível, levar em consideração, observando a diferença robusta em dominância manual mista que, o padrão de lateralização neuromotora, pode ser mais difusamente organizado nos hemisférios dos gêmeos que em não gêmeos, mas, esta sugestão requer evidência direta, pelo menos a partir de testes de neuro-imagem. / The twin method involves analyses of MZ-DZ differences in order to ascertain the proportion of variance in a given trait attributable to genetic and environmental effects. Being genetically identical, MZ twins tend to show high concordance rates for many behavioral attributes, whereas DZs, having about 50% of their genetic configuration in common, should manifest a reduced degree of concordance. However, researchers investigating possible genetic mechanisms underlying the development of cerebral dominance for handedness have not found the twin method to be useful, because in all of the twin-handedness studies since 1924, the discordance rates for left- and right-handedness are similar for MZs and DZs. Furthermore, twins often show a higher prevalence of left-handedness than singletons. Rather than a concern with hereditability, the purpose of this study was to investigate possible differences between right- and left-handed twins (MZs and DZs combined) and singletons on specific phenotypic variables related to handedness, including: footedness (penalty kicking), consistent handedness, gender differences, familial sinistralty (FS+), hand posture, and manual skills measured on three tests: Key tapping, Annett’s Pegboard, and circle-dotting. There were 286 individual twins (255 dextrals, 34 sinistrals), and 251 singletons (141 dextrals and 110 sinistrals). Data analyses revealed a three-fold increase on left-handedness among males than females. Furthermore, twin right- and left-handers were more mixed in their hand dominance and had a higher incidence of FS+ among first-degree relatives than singleton right- and left-handers. In line with previous studies, the frequency of contralateral kicking preference was higher in those with mixed than with consistent handedness, especially among left-handers. With regard to hand skill, no reliable between-group differences emerged on the three tests of manual skill. As per expectations, right-handers and left-handers were more proficient when manipulating the stimuli with their dominant hands. On all three measures, in contrast with right-handers, left-handers (twin and singleton) showed reduced between-hand asymmetries. By extension, the increased prevalence of left-handedness among twins could not be attributed to pathological influences, asymmetry reversal or birth order. It is possible, taking into the account the robust differences in mixed-handedness that the pattern of neuromotor lateralization might be more diffusely organized across the hemispheres in twins than in singletons, but this suggestion requires direct evidence, at least from neuroimaging experiments.

Made available in DSpace on 2011-03-23T21:19:43Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Item created via OAI harvest from source: http://www.bdtd.ufpa.br/tde_oai/oai2.php on 2011-03-23T21:19:43Z (GMT). Item's OAI Record identifier: oai:bdtd.ufpa.br:341 / A prominent line of research dealing with cerebral lateralization in artists have investigated the behavior of artists afflicted with various neuropathological syndromes affecting either the right or left hemisphere. In contrast, Bertrand (2001), noting that a few studies have reported an increased prevalence of left-handedness and ambidextrality among artists, suggested the need for systematic research into the laterality characteristics of normal artists. In the absence of such studies, and because it was not possible to obtain data from professional artists, this project was designed to investigate in detail, lateral asymmetries in handedness, motor abilities and visuospatial attention in art and non-art students. These students were recruited from the Art Department at the Federal University of Maranhão, and a public school of art in São Luis. There were 50 non-art students (24 right- and 26 left-handers), and 51 art students (27 right- and 24 left-handers) in the sample. Data were obtained on handedness, eyedness, and footedness, and two measures of motor proficiency: Finger tapping and the Grooved Pegboard Test. In addition, a version of the Visual Line Bissection Test (VLBT) was administered in order to compare the degree of pseudonegligence among and between art and non-art students. We sought to ascertain whether, in comparison with non-artists, the art students would evince a reduced degree of intermanual asymmetry in handedness and motor ability, as well as higher-level accuracy on the VLBT. Our predictions regarding such performance differences, were in fact, supported. Art students, especially left-handers were much less consistent, and more ambidextrous than dextral and sinistral non-art students, and displayed a lower between-hand performance on both motor tests. Also, whereas the degree of pseudonegligence was increased among non-art students, art students were more accurate in their responses, and produced fewer errors around the true zero point. Consistent with previous research among musicians, art students in general, showed a balanced level of visuospatial attention, and these differences were related to the cognitive demands of visual art training. / Uma linha de pesquisa freqüente sobre a lateralização cerebral em artistas tem investigado o comportamento daqueles que sofrem de diversos síndromes neuropatológicas, afetando o hemisfério esquerdo ou direito. Em contraste, Bertrand (2001), observando que alguns poucos estudos reportaram um aumento na prevalência de canhotismo e ambidestrismo entre artistas, indicou a necessidade para a realização de pesquisas sistemáticas sobre as características laterais em artistas normais. Na ausência de tais estudos, e devido à dificuldade de obter dados de artistas profissionais, este projeto foi planejado com o fim de investigar em detalhe, assimetrias laterais na dominância manual, habilidade motora e atenção visuoespacial em alunos das artes e os de outros cursos (o grupo de controle). Estes alunos foram recrutados do Departamento de Artes da Universidade Federal de Maranhão e de um centro público de arte em São Luis. A amostra foi composta de 50 alunos de controle (24 destros e 26 canhotos), e 51 alunos das artes (27 destros e 24 canhotos). Dados foram obtidos para dominância manual, ocular e podálica, e para o desempenho em duas medidas de proficiência motora: batidas digitais e o Teste de Pinos na Forma de Chaves (o Grooved Pegboard). Além disso, uma versão do Teste Visual de Bisecçionar Linhas (TVBL) foi aplicado com o objetivo de comparar o grau de pseudonegligência dentro e entre alunos das artes e os de controle. Procurou-se averiguar se em relação aos alunos de controle, aqueles das artes mostrariam um grau reduzido de assimetria intermanual na dominância manual e nas habilidades motoras, bem como um nível maior de exatidão no TVBL. No que tange a presença de tais diferenças na performance, nossas predições foram apoiadas. Os alunos das artes, em particular, os canhotos, foram menos consistentes e mais ambidestros do que os alunos dos outros cursos. Eles também exibiram um nível menor de desempenho entre as mãos nos dois testes motores. Além do mais, enquanto que o grau de pseudonegligência foi elevado nos alunos de controle, as respostas dos alunos das artes foram mais exatas, resultando em um nível reduzido de erro em torno do ponto zero verídico. Em concordância com pesquisas prévias com músicos, em geral, os alunos das artes apresentaram um nível de atenção visuoespacial mais equilibrado, e estas diferenças foram relacionadas às exigências cognitivas implícitas no treino nas artes visuais.