Die funktionelle Wiederherstellung des passiven Stützapparats erfolgt nach Knochenbrüchen vorrangig durch operative Eingriffe, den sogenannten Osteosynthesen, und unter Verwendung von Implantaten. Im Bereich der Wirbelsäule wird die interne Fixation mittels Systemen aus Pedikelschrauben und Stäben durchgeführt. Aufgrund verschiedener Faktoren, wie z. B. schlechter Knochenqualität infolge von Osteoporose, Entzündungen oder kurzfristiger Implantatüberlastung, kommt es zur Implantatlockerung oder zum Versagen des Implantats. In Anbetracht der zunehmend älter werdenden Gesellschaft und den damit zusammenhängenden Skeletterkrankungen entsteht ein erhöhter Bedarf an digitalen Vorhersagemodellen zur Unterstützung der operativen Eingriffe und präoperativen Planung einer optimalen Implantatverankerung. Essentiell für die Entwicklung von Vorhersagemodellen der Verankerungslebensdauer des osteoporotischen Pedikelschraube-Wirbel-Verbunds ist dabei ein grundlegendes Verständnis über die mechanischen Eigenschaften sowie Schädigungsmechanismen osteoporotischen Wirbelknochens. Zudem bedarf es geeigneter Methoden und validierter Modelle zur Lebensdaueranalyse von Implantatverankerungen, die bisher nur teilweise oder gar nicht vorlagen. Insbesondere fehlt für die osteoporotische Spongiosa bislang die systematische Beschreibung der anisotropen Elastizität in Abhängigkeit von der Knochendichte im Bereich der Pedikelschraubenverankerung. Hinsichtlich der Methoden und Modelle mangelt es an effizienten und gleichzeitig genauen Vorhersagemodellen der Lebensdauer von Implantatverankerungen. Daher wurde in dieser Arbeit die Frage gestellt, inwieweit unter biomechanischer Betrachtungsweise ein numerisches Simulationsmodell und der Ermüdungsfestigkeitsnachweis die Lebensdauer einer Implantatverankerung im menschlichen Knochen vorhersagen können. Zur Beantwortung dieser Frage wurden in der vorliegenden Arbeit experimentelle Untersuchungen zur detaillierten Materialcharakterisierung spongiösen Wirbelknochens durchgeführt. Explizit wurden mittels zerstörungsfreier Prüfmethoden, wie der Computertomographie und Rasterelektronenmikroskopie, die morphologischen sowie elastischen Parameter der Wirbelspongiosa ermittelt. Mithilfe von zerstörenden einachsigen Druckversuchen konnten sowohl statische als auch zyklische Festigkeitsparameter ermittelt werden. Das Ziel dieser Untersuchungen bestand darin, morphologische sowie mechanische Kennwerte der osteoporotischen Spongiosa zu bestimmen und diese als Eingabedaten für die numerischen Modelle zu verwenden. Im Fokus der numerischen Untersuchungen stand die Übertragung des Ermüdungsfestigkeitsnachweises für metallische Bauteile auf den menschlichen Knochen bzw. auf das Anwendungsbeispiel des Pedikelschraube-Wirbel-Verbunds. Der mithilfe der Finite-Elemente-Methode (FEM) durchgeführte Ermüdungsfestigkeitsnachweis erforderte ein detailliertes Modell sowie genaue Eingabedaten zur Belastung und zu den Werkstoffparametern. Darauf aufbauend wurde eine Beanspruchungsanalyse durchgeführt, die wiederum die Grundlage für eine Schädigungsrechnung des Knochens darstellte. Abgeleitet aus der Schädigungsanalyse konnte die Lebensdauer ermittelt werden, wobei eine Validierung der Lebensdauerergebnisse mittels experimenteller Untersuchungen am Bauteil erfolgte. Dieser charakteristische Ablauf diente in der vorliegenden Arbeit schließlich allen Berechnungen zur Lebensdaueranalyse des Pedikelschraube-Wirbel-Verbunds. Zur Anwendung der auf den Wirbelknochen übertragenen Lebensdaueranalyse konnten einerseits vereinfachte Wirbelmodelle der Lumbalwirbelsäule generiert und verschiedene Sensitivitätsstudien an diesen durchgeführt werden. Dabei war es das Ziel, die Lebensdauer der Pedikelschraubenverankerung im osteoporotischen Wirbelknochen vorherzusagen und grundlegende Zusammenhänge zwischen Eingangsparametern und der Schädigung des Wirbelknochens zu analysieren. Andererseits wurde ein spenderspezifisches Wirbelmodell erstellt und dieses mithilfe eines Experiments am Körperspenderpräparat validiert. Damit konnte die Grundlage für die Entwicklung eines Vorhersagemodells zur Verankerungslebensdauer und zur bestmöglichen präoperativen Pedikelschraubenpositionierung geschaffen werden. Aus den erzielten Ergebnissen der Materialcharakterisierung des spongiösen Wirbelknochens lassen sich folgende Punkte zusammenfassen. Die mathematische Formulierung des Strukturtensors für die Beziehung zwischen anisotropen Elastizitätskonstanten und dem Knochenvolumenanteil (BV/TV) konnte auf die vorliegenden µCT-Daten der osteoporotischen Spongiosa angewendet werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Hauptrichtung der Trabekel der lordotischen Haltung der Lumbalwirbelsäule folgt. Ebenso lag die größte Steifigkeit in der Längsrichtung vor, d. h. sie folgt der auftretenden Hauptbelastungsrichtung (kranial-kaudal), die durch das Wolffsche Gesetz bekannt ist. Die Ergebnisse der statischen Druckversuche wiesen insgesamt eine hohe Streuung auf. In den einachsigen quasistatischen Druckversuchen zeigte sich eine geringere Steifigkeit des Knochens gegenüber der mit der Homogenisierungstheorie und dem Strukturtensor ermittelten Steifigkeit. Trotz der geringen auswertbaren Probenanzahl konnte für die osteoporotische Spongiosa ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem aufgebrachten Dehnungsniveau und der Versagenszyklenzahl im Zeitfestigkeitsbereich ermittelt werden. Mithilfe der abstrahierten Wirbelmodelle konnten die Ursachen der Schädigung im Wirbelknochen analysiert werden. Die Schädigung ist dabei auf einzelne größere Lastamplituden bzw. auf einen sehr hohen Mittelwert zurückzuführen. Eine hohe Zyklenzahl bei kleinen Amplituden war nicht der Haupttreiber, da diese bei einer Akkumulation selbst nur einen Bruchteil der Schädigung gegenüber einmaligen Überbelastungen des Knochens ausmachten. Die Mittelwerte der Lasten sind neben den anatomischen Gegebenheiten der Wirbelsäule vorrangig auf das Körpergewicht des Patienten zurückzuführen. Postoperativ sind bei vorliegender Osteoporose daher kleinere Bewegungsamplituden und daraus kleinere Lastamplituden zur Mobilisierung zu empfehlen. Es zeigte sich zudem, dass ein vorliegendes Übergewicht des Patienten die Schädigung im Wirbelknochen im gleichen Zeitraum verdoppeln oder gleichermaßen die Verankerungslebensdauer der Pedikelschraube halbieren kann. Die Untersuchungen am Berechnungsmodell demonstrierten, dass bereits eine einmalige Überbelastung bzw. die Bewegungen eines Tages zur Lockerung der Pedikelschraube führen können. Bei osteoporotischer Knochenqualität sollte daher acht Wochen postoperativ eine maximale Bewegungsamplitude des Oberkörpers verhindert werden und ein Aufstehen bzw. Hinsetzen nur mit Abstützung durch die Arme erfolgen. Der Schraubendurchmesser hatte einen wesentlichen Einfluss auf die Verankerungslebensdauer. Es ist theoretisch davon auszugehen, dass sich mit größerwerdendem Schraubendurchmesser die Verankerungseigenschaften verbessern und eine längere Verankerungslebensdauer erzielt werden kann. Dabei sollte der Schraubendurchmesser etwa 0,5 mm bis 1 mm größer als die geringste enossale Pedikelbreite sein. Der Einfluss der Schraubenlänge ist hingegen als vernachlässigbar einzuordnen. Die in der vorliegenden Arbeit entwickelten Modelle konnten mithilfe einer strukturierten Modellverifikation und -validierung die Verankerungslebensdauer im menschlichen Lumbalwirbel qualitativ vorhersagen. Eine verlässliche quantitative Vorhersage wurde noch nicht erreicht, da vor allem weitere valide Materialdaten der osteoporotischen Spongiosa benötigt werden. Primär wäre die genaue Ermittlung eines Matrixmoduls bei vorliegender Osteoporose bzw. in Abhängigkeit der Knochendichte von großem Interesse. Zudem könnte die Erforschung eines Kriteriums zur genauen Definition der vollständigen Schädigung des spongiösen Knochens in Abhängigkeit der Knochendichte sinnvoll sein. Daraufhin könnte der daraus resultierende Verankerungsverlust des Implantats im Knochen mit der in der vorliegenden Arbeit entwickelten Lebensdaueranalyse quantitativ besser vorhergesagt werden. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit lässt sich zusammenfassend erkennen, dass es nach der Weiterentwicklung und Anwendung der präsentierten Methodik zukünftig möglich sein kann, eine quantitative Vorhersage über Schädigungszonen sowie eine daraus abgeleitete Verankerungslebensdauer zu treffen. Nichtsdestotrotz wird einzig die patientenspezifische Modellierung und präoperative Bestimmung der notwendigen Materialparameter des implantatverankernden Knochens, perspektivisch eine sichere und klinisch verwertbare quantitative Vorhersage der Verankerungslebensdauer zulassen. Mit dieser Möglichkeit wäre eine patientenspezifische Auswahl der idealen Pedikelschraube sowie Positionierung im Vorfeld einer Operation möglich. Gleichermaßen könnte der Entwicklungsprozess neuartiger Schraubentypen vorangetrieben werden. Daraus kann eine Erhöhung der Lebensqualität bei Patienten aller Altersgruppen mit internem Wirbelsäulenfixateur resultieren. Weiterhin könnte die OP-Planung sicherer und zukünftig auch patientenspezifischer mithilfe neuartiger und zuverlässigerer digitaler Vorhersagemodelle gestaltet werden. Die vorliegende Arbeit konnte dafür die Grundlage legen und eine effiziente Berechnungsmethode aufzeigen, die ein Novum unter biomechanischen Modellen darstellt.:Symbolverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einführung 2 Aufgabenstellung 3 Grundlagen 3.1 Morphologie und Mechanik des Wirbelknochens 3.1.1 Knochenzusammensetzung und Anatomie der Wirbelsäule 3.1.2 Mechanostat-Theorem 3.1.3 Strukturtensor und anisotrope Elastizität 3.1.4 Statisches und zyklisches Verformungsverhalten 3.2 Pedikelschraubenverankerung 3.2.1 Schraubentypen und Instrumentierungstechniken 3.2.2 Biomechanik und Einflussfaktoren 3.3 Rechnerischer Festigkeitsnachweis von Maschinenbauteilen 3.3.1 Beanspruchungszustand und Vergleichsspannungshypothesen 3.3.2 Lebensdauerkonzepte und Wöhlerlinie 3.3.3 Rainflow-Zählung 4 Material und Methoden 4.1 Rechnerische Lebensdaueranalyse des Implantat-Wirbel-Verbunds 4.1.1 Lastkollektiv 4.1.2 Beanspruchungsrechnung 4.1.3 Schädigungsrechnung 4.2 Experimentelle Untersuchungen 4.2.1 Präparate und Bildgebung 4.2.2 Morphologische Untersuchungen 4.2.3 Anisotrope Elastizität 4.2.4 Festigkeitsuntersuchungen 4.2.5 Bauteillebensdauer (Validierungsexperiment) 4.3 Numerische Untersuchungen 4.3.1 AbstrahiertesWirbelmodell 4.3.2 Spenderspezifisches Wirbelmodell 5 Ergebnisse 5.1 Materialcharakterisierung der Spongiosa 5.1.1 Morphologieparameter 5.1.2 Mechanische Materialkennwerte 5.2 AbstrahiertesWirbelmodell 5.2.1 Lastkollektiv 5.2.2 Netzunabhängigkeitsstudie 5.2.3 Beanspruchungsanalyse 5.2.4 Schädigungsanalyse 5.3 Sensitivitätsanalysen zur Verankerungslebensdauer 5.3.1 Zusammenhang zwischen Knochendichte, Schraubendesign und Schädigungsgrad 5.3.2 Einfluss anthropometrischer Gegebenheiten 5.3.3 Sensitivität von Modellannahmen und Modellerweiterung 5.4 Lebensdauerabschätzung spenderspezifisches Wirbelmodell 5.4.1 Experimentelle Modellvalidierung 5.4.2 Auswertung der Beanspruchungen und Schädigungszonen 6 Diskussion 6.1 Charakterisierung der Spongiosa 6.1.1 Bewertung der Morphologieparameter und Elastizitätskonstanten 6.1.2 Beurteilung der Festigkeitsparameter 6.1.3 Verifikation der Hypothese 1 6.2 Lebensdaueranalyse abstrahiertesWirbelmodell 6.2.1 Pro und Contra der Modellabstraktion 6.2.2 Einfluss modelltechnischer Parameter 6.2.3 Verifikation der Hypothese 2 6.3 Übertragbarkeit und Anwendung der Lebensdaueranalyse auf Knochen 6.3.1 Relevanz des Lastkollektivs 6.3.2 Makroskopische Schadensakkumulation 6.3.3 Plausibilität der Modellergebnisse 6.3.4 Verifikation der Hypothese 3 6.4 Einschränkungen und Schlussfolgerungen 6.4.1 Experimentelle Untersuchungen 6.4.2 Numerische Untersuchungen 7 Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anlagen A Retrospektive Kohortenstudie B APDL Command Snippet C Rainflowmatrix D Berichtsformular spenderspezifisches Modell Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis

Background: When assessing the association between a factor X and a subsequent outcome Y in observational studies, the question that arises is what are the variables to adjust for to reduce bias due to confounding for causal inference on the effect of X on Y. Disregarding such factors is often a source of overestimation because these variables may affect both X and Y. On the other hand, adjustment for such variables can also be a source of underestimation because such variables may be the causal consequence of X and part of the mechanism that leads from X to Y. Methods: In this paper, we present a simple method to compute control variables in the presence of age at onset data on both X and a set of other variables. Using these age at onset data, control variables are computed that adjust only for conditions that occur prior to X. This strategy can be used in prospective as well as in survival analysis. Our method is motivated by an argument based on the counterfactual model of a causal effect. Results: The procedure is exemplified by examining of the relation between panic attack and the subsequent incidence of MDD. Conclusions: The results reveal that the adjustment for all other variables, irrespective of their temporal relation to X, can yield a false negative result (despite unconsidered confounders and other sources of bias).

Background: When assessing the association between a factor X and a subsequent outcome Y in observational studies, the question that arises is what are the variables to adjust for to reduce bias due to confounding for causal inference on the effect of X on Y. Disregarding such factors is often a source of overestimation because these variables may affect both X and Y. On the other hand, adjustment for such variables can also be a source of underestimation because such variables may be the causal consequence of X and part of the mechanism that leads from X to Y. Methods: In this paper, we present a simple method to compute control variables in the presence of age at onset data on both X and a set of other variables. Using these age at onset data, control variables are computed that adjust only for conditions that occur prior to X. This strategy can be used in prospective as well as in survival analysis. Our method is motivated by an argument based on the counterfactual model of a causal effect. Results: The procedure is exemplified by examining of the relation between panic attack and the subsequent incidence of MDD. Conclusions: The results reveal that the adjustment for all other variables, irrespective of their temporal relation to X, can yield a false negative result (despite unconsidered confounders and other sources of bias).