Tez (Tıpta Uzmanlık) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, 2004. / Bibliyografya var.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2003. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2006. / Härtill 5 uppsatser.

Thesis (M.S.)--University of Texas at El Paso, 2008. / Title from title screen. Vita. CD-ROM. Includes bibliographical references. Also available online.

Thesis (M.Sc.)--York University, 2008. Graduate Programme in Biology. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 77-94). Also available on the Internet. MODE OF ACCESS via web browser by entering the following URL: http://gateway.proquest.com/openurl?url_ver=Z39.88-2004&res_dat=xri:pqdiss&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:dissertation&rft_dat=xri:pqdiss:MR51626

H ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα είναι ένα αυτοάνοσο νόσημα που χαρακτηρίζεται από χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων και αιμορραγίες. Επιπλέον αυτή η ασθένεια κατηγοριοποιείται σε οξεία (όταν διαρκεί λιγότερο από έξι μήνες) και χρόνια μορφή. Η λεπτίνη είναι μια ορμόνη/κυτταροκίνη που παράγεται από τα αδιποκύτταρα και ρυθμίζει την όρεξη και τον μεταβολισμό. Ως κυτταροκίνη η λεπτίνη προάγει την Th1 απόκριση και παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στα αυτοάνοσα νοσήματα όπως έχει παρατηρηθεί σε πολλά μοντέλα ζώων. Στην εργασία αυτή μελετήσαμε τον ρόλο της λεπτίνης στην παιδική ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα (ΙΘΠ). Από τα πειράματά μας διαπιστώσαμε ότι τα επίπεδα της λεπτίνης συσχετίζονται αρνητικά με τον αριθμό των αιμοπεταλίων των ασθενών. Επιπλέον αποδείξαμε ότι στην ασθένεια που μελετήσαμε η λεπτίνη έχει αντί-φλεγμονώδη ρόλο αφού επάγει την έκφραση της IL-10 από το μονοκύτταρα Το μόριο της εκλυτικής ορμόνης της κορτικοτροπίνης (CRH) εκφράζεται κυρίως στον υποθάλαμο και ενεργοποιεί μέσω του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια τα γλυκοκορτικοειδή τα οποία έχουν ανοσοκατασταλτική δράση. Η CRH που εντοπίζεται στην περιφέρεια έχει αντιθέτως προ-φλεγμονώδη δράση. Εμείς μετρήσαμε τα επίπεδα της CRH στο πλάσμα υγιώς και ασθενών δοτών και παρατηρήσαμε ότι στους υγιείς δότες η CRH έχει την ικανότητα να ρυθμίζει αρνητικά την έκφραση της λεπτίνης. Ο έλεγχος όμως αυτός χάνεται στους ασθενείς με αποτέλεσμα τα επίπεδα τα λεπτίνης αυξάνονται στον ορό τους / Ιdiopathic thrombocytopenic purpura is an autoimmune disease characterized by a low platelet count and bleeding. Moreover this disorder is classified as acute (of six month or less duration) or chronic. Leptin is an adipocyte-derived hormone/cytokine that regulates food intake and basal metabolism. As a cytokine leptin promotes T helper 1 (TH1)-cell differentiation and can modulate the onset and progression of autoimmune responses in several animal models of disease. Here, we review the role of leptin in childhood idiopathic thrombopenic purpura (ITP). We found that leptin levels negatively correlated with platelet numbersand also that it plays an active anti-inflammatory role by promoting IL-10 secretion by monocytes. Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) CRH, the hypothalamic component of the hypothalamic-pituitary,adrenal axis, attenuates inflammation through stimulation of glucocorticoid release, whereas peripherally expressed CRH acts as a proinflammatory mediator. We measured CRH levels in the plasma of children suffering from ITP and in the plasma of the paediatric controls, and we found that in controls CRH down-regulates leptin’s expression but not in patients.

Η σύνθεση της λεπτίνης γίνεται κατά κύριο λόγο από τα αδιποκύτταρα και η δράση της είναι να περιορίζει την πρόσληψη της τροφής και να προάγει τον καταβολισμό του λίπους. Έχει δειχτεί, επίσης, ότι η λεπτίνη προάγει την ενεργοποίηση των μονοκυττάρων και των Τ λεμφοκυττάρων in vitro, και σε πειραματικά μοντέλα (ποντίκια) αυτοάνοσων νοσημάτων συμμετέχει στην επαγωγή της ανοσολογικής απάντησης, πιθανότατα μέσω της κλωνικής έκπτυξης και της διατήρησης παθολογικών Τh1 λεμφοκυττάρων. Για τη διερεύνηση των δράσεων της λεπτίνης στην Αυτοάνοση Ιδιοπαθή Θρομβοπενική Πορφύρα της παιδικής ηλικίας, μετρήσαμε τα επίπεδα της λεπτίνης στο πλάσμα 18 παιδιών με οξεία ΙΘΠ πριν, μετά τη θεραπεία και κατά τη διάρκεια της ύφεσης της νόσου, και τα συγκρίναμε με τα επίπεδα στο πλάσμα 18 υγιών μαρτύρων, ερευνώντας παράλληλα το κατά πόσον τα επίπεδα αυτά σχετίζονται με τη δραστηριότητα της νόσου. Παρατηρήσαμε ότι τα επίπεδα της λεπτίνης του πλάσματος σε ασθενείς με ενεργό νόσο είναι κατά 6 φορές πιο αυξημένα (μέση τιμή 64ng/ml) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (μέση τιμή 11ng/ml). Η χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης G προκάλεσε ελάχιστη πτώση των τιμών της λεπτίνης στο πλάσμα (μέση τιμή 57ng/ml) ενώ η θεραπεία με κορτικοστεροειδή προκάλεσε πτώση των τιμών της λεπτίνης σε επίπεδα μικρότερα από την ομάδα ελέγχου (μέση τιμή 6ng/ml). Κατά την ύφεση της νόσου τα επίπεδα της λεπτίνης ήταν ίδια με την ομάδα ελέγχου (μέση τιμή 8ng/ml). Τα επίπεδα της λεπτίνης παρουσίασαν αρνητική συσχέτιση με τον αριθμό των αιμοπεταλίων, τις τιμές του TGF-β και τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης της IL-4. Αντίθετα, τα επίπεδα της λεπτίνης ακολουθούσαν τα μοτίβα της έκφρασης της IL-2, IFN-γ και IL-10. Ανασυνδυασμένη λεπτίνη προστέθηκε σε καλλιέργειες μονοπύρηνων κυττάρων του περιφερικού αίματος, όπου και φάνηκε ότι επάγει την έκφραση IL-10. Σύμφωνα με πειράματα που διενεργήθηκαν με απομονωμένους πληθυσμούς μονοκυττάρων, η IL-10 φαίνεται ότι προέρχεται από τα μονοκύτταρα. Υποστηρίζουμε ότι στην Αυτοάνοση Ιδιοπαθή Θρομβοπενική Πορφύρα της παιδικής ηλικίας, η λεπτίνη,εκτός των άλλων, παρουσιάζει αντιφλεγμονώδη δράση προάγοντας την έκκριση IL-10 από τα μονοκύτταρα. / Leptin is synthesized by adipocytes to limit the intake of food and promote the breakdown of fat. Leptin was also shown to promote monocyte and T-cell activation in vitro, and contribute to the induction and propagation of inflammation in murine models for autoimmune diseases, probably through the expansion and maintenance of pathogenic Th1-cell populations. To assess the role of leptin in the human autoimmune disease childhood Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP), we measured leptin levels in the plasma of 18 children suffering from acute ITP before, after therapy and in remission, and 18 healthy age- and Body Mass Index-matched controls, and investigated if and how these correlate with disease activity. We observed a 6-fold increase in plasma leptin (mean 64ng/ml) in the patients with active disease compared to the controls (mean 11ng/ml). Intravenous Immunoglobulin G treatment resulted in a slight decrease in plasma leptin (mean 57ng/ml) while steroid treatment brought down leptin to below control levels (6ng/ml). In remission, leptin levels were within control range (mean 8ng/ml). Leptin levels negatively correlated with platelet numbers, plasma TGF-β and IL-4 gene expression levels. In contrast, leptin levels followed the patterns of IL-2, IFN-γ and IL-10 expression. Recombinant leptin added alone to the patients’ peripheral blood mononuclear cell cultures, induced IL-10 only. Experiments with purified cells identified the monocytes as the exclusive source of leptin-induced IL-10. We propose that in the human autoimmune setting of childhood ITP, leptin plays an active anti-inflammatory role by promoting IL-10 secretion by monocytes.

Η λεπτίνη, μια ορμόνη που ρυθμίζει την όρεξη έχει βρεθεί να ενισxύει την τύπου 1 ανοσολογική απόκριση και να αναστέλλει την παροδική ανοσοπάρεση που παρατηρείται στα ζώα με έλλειψη λεπτίνης ή στους ανθρώπους που υποφέρουν από εγγενή ή φυσιολογική έλλειψη λεπτίνης. Οι ασθενείς που υποφέρουν από β-θαλασσαιμία έχει παρατηρηθεί ότι έχουν έλλειψη λεπτίνης, ένα φαινόμενο που αποδίδεται κυρίως στην υπερφόρτωση με σίδηρο και τις πολλαπλές ενδοκρινοπάθειες που συνοδεύουν αυτή τη νόσο. Ο σκοπός της μελέτης μας ήταν να καθοριστούν τα επίπεδα λεπτίνης και φερριτίνης του ορού των ασθενών που υποφέρουν από μείζονα β-θαλασσαιμία και να διερευνηθεί η επίδραση της λεπτίνης στην Th1 (IL-2, IFN-γ ) και Th2 (IL-4, IL-10) έκκριση κυτταροκινών από περιφερικά Τ κύτταρα που απομονώθηκαν από ασθενείς και controls. Τα δείγματα αίματος προήλθαν από143 ασθενείς και 58 υγιείς κατά αντιστοιχία ηλικίας και ΒΜΙ (δείκτη μάζας σώματος). Από όλους τους ασθενείς το μόνο γκρουπ που έδειξε μια ασθενή θετική συσχέτιση μεταξύ ΒΜΙ και λεπτίνης ήταν αυτό των ενήλικων γυναικών που λάμβαναν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Μια αρνητική συσχέτιση λεπτίνης και φεριττίνης παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς. Η ανασυνδυασμένη λεπτίνη όταν προστέθηκε στα Τ κύτταρα των controls δεν επηρέασε σημαντικά την έκκριση της IFN-, IL-2 ή της IL-4 ενώ μείωσε ελαφρώς την έκκριση της IL-10. Στα Τ-κύτταρα των ασθενών η ανσυνδυασμένη λεπτίνη οδήγησε στην έκκριση μόνο της IFN-γ. Οι ομόζυγοι θαλασσαιμικοί ασθενείς λαμβάνουν πολλαπλές μεταγγίσεις και χρειάζονται μια ισχυρή Th1 ανσολογική απόκριση για να χειριστούν αποτελεσματικά την συνεχή έκθεση σε παθογόνα. Η ικανότητα της λεπτίνης να αλλάζει την έκφραση των κυτταροκινών στους ασθενείς με θαλασσαιμία προς έναν ευνοϊκό γι’ αυτούς τύπου 1 φαινότυπο θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη για τον σχεδιασμό νέων θεραπευτικών σχημάτων. / Leptin, a hormone that regulates appetite, has been shown to enhance the type 1 immune response and reverse the partial immunoparesis observed in leptin-deficient animals or humans suffering from congenital or physiological leptin deficiency. Patients suffering from -thalassemia have also been reported to be leptin deficient, a phenomenon attributed mainly to the iron overload and multiple endocrinopathies that accompany this disease. The purpose of our study was to determine the serum leptin and ferritin levels of patients suffering from -thalassemia major and investigate the effect of leptin on Th1 (IL-2, IFN- ) and Th2 (IL-4, IL-10) cytokine secretion patterns of peripheral blood T-cells isolated from thalassemic patients and controls. Blood samples were drawn from 143 patients and 58 age- and Body Mass Index-matched controls. From all the patients, the only group that showed a week positive correlation between BMI and leptin values was this of adult females that were treated with sex hormones. A negative correlation of leptin and ferritin levels was observed in all patients. Recombinant leptin (rleptin) added alone to control T-cells did not significantly influence IFN-, IL-2 or IL-4 production whereas it weakly induced IL-10 secretion. In patients’ T-cells, rleptin induced IFN- secretion only. Homozygous thalassemic patients receive multiple blood transfusions and need a strong Th1 immune response to cope with the resulting exposure to pathogens. Leptin’s ability to skew the cytokine secretion pattern in thalassemic patients towards a beneficial for them Th1 phenotype, could be taken into consideration for the design of new therapeutics.

Η λεπτίνη είναι μια ορμόνη 16 kD που κωδικοποιείται απότογονίδιο obκαι παράγεται από τα λιποκύτταρα ρυθμίζοντας το ενεργειακό ισοζύγιο. Τα επίπεδα λεπτίνης στο πλάσμα είναι ανάλογα με το δείκτη σωματικής μάζας (BMI), ενώ η έκφρασή της εξαρτάται από τη νηστεία και τη σίτιση, την ινσουλίνη, τα γλυκοκορτικοειδή, καθώς και από προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, κύριως τον TNF-α και την IL-1. Το μόριο της λεπτίνης παρουσιάζει ομοιότητες με τη μακριά έλικα των κυτταροκινών και δρά μέσω του υποδοχέα της (OB-R), ο οποίος ανήκει στην υπεροικογένεια των υποδοχέων των κυτταροκινών και εμφανίζεται σε ποικιλία ισομορφών ενώ εκφράζεται σε διάφορους ιστούς και κύτταρα του νευροενδοκρινικού, αναπαραγωγικού, αιματοποιητικού και ανοσοποιητικού συστήματος. Η λεπτίνη εμπλεκεται και σε αυτοάνοσες καταστάσεις με το να προάγει τη διατήρηση παθογόνων Th1 κυτταρικών υποπληθυσμών. Στην παρούσα μελέτη προκειμένου να διερευνήσουμε το ρόλο της λεπτίνης σε αυτοάνοσες καταστάσεις μετρήσαμε τα επίπεδα αυτής και του υποδοχέα της σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, μια χρόνια συστεμική αυτοάνοση νόσο, για να δούμε εάν αυτά σχετίζονται με το στάδιο της νόσου ή τη θεραπεία. Ακόμη μελετήθηκε η εμπλοκή της λεπτίνης στην έκφραση προ- και αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών στον ορό ασθενών και μαρτύρων. Τα αποτελέσματα δείχνουν πως τα επίπεδα λεπτίνης είναι υψηλά στους ασθενέις με ΡΑ. Επιπλέον τα επίπεδα λεπτίνης δεν βρέθηκε να σχετίζονται με το στάδιο της νόσου ή τη χορηγούμενη θεραπεία. Παρόλα αυτά τα αυξημένα επίπεδα λεπτίνης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα καταδεικνύουν ενδεχομένως έναν παθογενετικό ρόλο της λεπτίνης. / Leptin is a 16 kD peptide hormone, encoded by the ob gene and synthesized mainly by adipocytes to regulate the energy balance. In humans, leptin plasma levels are strongly correlated with body mass index (BMI) and the expression of leptin is regulated by fasting and feeding, insulin, glucocorticoids and pro-inflammatory cytokines, mainly TNFa and IL-1. Leptin is structurally similar to long-chain helical cytokines and it signals through its receptor, OB-R, which is a member of the cytokine receptor superfamily. OB-R comes in a variety of protein isoforms, and is expressed in several tissues and cells of the neuroendocrine system as well as the reproductive, hematopoietic and immune systems. Leptin has also been implicated in the pathogenesis of autoimmunity. It has also been suggested that leptin may promote the expansion and maintenance of pathogenic Th1-cell populations in autoimmune diseases. In this study to investigate the role of leptin in human autoimmunity, we measured leptin and OB-Rs levels inthe sera of patients suffering from rheumatoid arthritis (RA), a common chronicsystemic inflammatory disease, and tested for a possible correlation with disease activity and type of treatment. In addition, we studied whether leptin has an effect on the expression patterns of pro- and anti-inflammatory cytokine genes in PBMC isolated from RA patients and controls.Our results showed significantly elevated serum leptin levels in the rheumatoid population compared to the healthy controls.In addition, there was an absence of correlation between serum leptin levels and disease activity, as well as the nature and quantity of the medications administered to the patients. The absence of correlation between serum leptin levels and disease activity, coupled with the significantly and stably elevated levels of this hormone in the rheumatoid sera compared to the controls, are probably indicative of an insiduous pathogenetic role of leptin in rheumatoid arthritis.