<p>Cyclobutane pyrimidine dimers (CPD) are the predominant DNA lesions formed upon exposure of this biopolymer to sunlight. Given the potentially dire biological consequences of DNA lesions, there is a need to fully characterize their behaviour, with an eye towards understanding their complete reactivity and as a possible means to detect and quantify their presence in the genome. The work described in this dissertation describes studies of the alkaline reactivity of CPD lesions generated within dinucleotide & polynucleotide strands. It was found that CPD-TpT is generally inert under alkaline conditions at room temperature, which is in agreement with earlier studies on alkaline hydrolysis of CPD-thymine and CPD-thymidine. However, a re-evaluation of the same reaction in the presence of ¹⁸O labelled water demonstrated that, similar to other UV-induced DNA lesions containing a saturated pyrimidine ring, CPD undergoes a water addition at the C4=O group of the nucleobase leading to the formation of a hemiaminal intermediate. This intermediate, however, does not lead to hydrolysis products and completely reverts to starting material under those same conditions. Moreover, the two C4=O groups present on 3′ and 5′-thymines in a CPD molecule show different chemical reactivities, with the 3′ C4=O group having greater affinity towards water addition as compared to the one on 5′ end, a fact reflected in different rates of exchange with the incoming nucleophile leading to the hemiaminal intermediate. The ¹⁸O labelling reaction was also investigated in CPD lesions generated within oligonucleotides to probe the cause of asymmetry between the 3′ <i>vs</i> 5′ C4=O groups; ultimately, it was determined that the asymmetric reactivity observed to occur between the two C4=O groups was an intrinsic property of the CPD molecule and did not arise as a result of asymmetry in a dinucleotide setting.</p><p><br></p> <p>In addition to the above studies, during the course of the investigation of the nucleophilic reactivity of CPD, a chemical reaction was observed leading to what appeared to be the rapid and total chemical reversal of CPD lesions to the original TpT (thymine-thymine dinucleotide)! This “repair” reaction occurred when CPD reacted with hydrazine, and appears facilitated by an inert atmosphere under which it rapidly proceeds to completion at room temperature.</p><br>

Contact and collision sports (CCS) expose athletes to countless repetitive head impacts (RHI) across a single season, potentially leading to increased risk of long-term difficulties in cognition and the development of neurodegenerative disease. There is mixed literature on whether RHI from CCS result in changes to white matter and long-term neurobehavioral outcomes, therefore this research project seeks to provide supporting evidence by comparing the total volume of fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) white matter lesions in individuals with a history of RHI from CCS to those without a history of RHI from the Boston University Alzheimer’s Disease Research Center (BU ADRC). The RHI participants were matched to a group of non-RHI participants based on age (+/- 5 years). Effects of RHI on white matter hyperintensities (WMHs) are evaluated, while considering hippocampal volume across RHI and non-RHI groups. When controlling for age, sex, education, and total hippocampal volume, those with a history of football were found to have a significantly greater WMH volume (p=.02) compared to those without a history of football play. Compared to the non-RHI group, the RHI group including all athletes (n=42) had a greater WMH volume, although it did not reach a level of significance (p=.91). This investigation provided preliminary evidence for a link between high RHI exposure and WMHs in football players, and a non-significant relationship between RHI and increased WMHs in those with a history of CCS compared to individuals in the non-RHI group. Future research should expand upon this investigation, by examining RHI exposure and WMH consequences in a diverse assortment of sports, follow athletes longitudinally for repeated in vivo MRIs and post-mortem neuropathological confirmation, and include more female athletes.

Die Studie wurde durchgeführt, um die mögliche Rolle von Qat und Zigarettenrauchen in der Prävalenz sichtbarer bzw. zytologisch nachweisbarer Veränderungen in der Mundschleimhaut bei Jemeniten zu untersuchen. Wir rekrutierten 30 nicht-rauchende und 30 rauchende, nur auf einer Seite und seit mindestens 5 Jahren Qat-kauende Jemeniten. Patienten mit anderen Gewohnheiten, die diese Assoziation verzerren könnten, wurden ausgeschlossen. Wir inspizierten die Mundhöhle auf das Vorliegen von Läsionen und nahmen Bürstenbiopsien von der bukkalen Mukosa und Gingiva der Kauseite, aber auch der kontralateralen. Alle sichtbaren Läsionen waren flach und homogen, zytologische Veränderungen wurden häufig entdeckt. Bei 77% aller 60 Teilnehmer wurden weiße Läsionen und gleichzeitig zytologische Veränderungen entdeckt. Auf der Kauseite variierte der Anteil mit weißen Läsionen – in Abhängigkeit von der anatomischen Region und dem Raucherstatus - zwischen 47% und 93%. Dies war statistisch signifikant häufiger als auf der kontralateralen (Nicht-Kau-) Seite (3% - 47%). Der Anteil der untersuchten Regionen mit Abnormalitäten war bei Rauchern und Nicht-Rauchern ähnlich. Die kappa-Statistik bezüglich der Übereinstimmung von Inspektion und Zytologie war niedrig. Die hohe Prävalenz sichtbarer Läsionen und zytologischer Abnormalitäten unter Qat-Konsumenten war unabhängig vom Raucherstatus. Die moderate Übereinstimmung zwischen Inspektion und Zytologie demonstriert, wie schwierig das klinische Management chronischer Qat-Konsumenten ist. Bürstenbiopsien könnten zukünftig im diagnostischen Vorgehen von Nutzen sein.

Eine häufige Komplikation diverser Malignome ist die Hirnmetastasierung. Im Verlauf einer Krebserkrankung kommt es bei mehr als einem Drittel aller Patienten mit einem soliden Tumor zur Absiedelung von Tochterzellen ins Gehirn. Therapeutisch einzuleitenden Maßnahmen hängen maßgeblich davon ab, wie zahlreich und wie groß die vorhandenen Hirnmetastasen sind. Zumeist wird so zwischen eine lokalen Therapie oder Ganzhirnbestrahlung entschieden. Nichtsdestotrotz bleibt die Prognose oft mit einer medianen Überlebenszeit von maximal 12 Montane sehr schlecht. Faktoren, die die Anzahl und Größe von Hirnmetastasen beeinflussen, sind bis heute nur wenig definiert. Die Metastasierung eines Primärtumors in das zentrale Nervensystem (ZNS) scheint von hämatogener Tumorzellaussaat und einer Affinität zum ZNS abhängig zu sein. Eine gesicherte Blutversorgung ist unerlässlich für das Wachstum von Metastasen im ZNS. Ob Neoangiogenese oder die Anpassung an vorhandene Gefäße durch Patienten-abhängige Faktoren beeinflusst werden, ist nicht detailliert untersucht. Ziel dieser Studie war die retrospektive Beurteilung des Einflusses von Alter und zerebraler Mikroangiopathie auf die Anzahl und Große von Hirnmetastasen diverser Tumortypen. Initial wurden alle Patienten, bei denen von Oktober 2004 bis Januar 2016 am Universitätsklinikum Leipzig die Diagnose „Hirnmetastase oder Hirnmetastasierung“ gestellt wurde, gesammelt. Basierend auf zwei Hauptkriterien wurden diese anschließend selektiert. Voraussetzungen für die Aufnahme in diese Studie waren eine vollständige Krankenakte mit allen biologischen Daten, als auch ein 3D-T1 gewichtete MRT-Aufnahme vor und nach Kontrastmittelgabe, und eine T2/FLAIR Aufnahme vor begonnener Behandlung. Ein 3-Tesla MRT wurde hierzu verwendet; die Schichtdicke betrug 1 bis 1.5 mm. Die MRT-Aufnahmen wurden hinsichtlich der Anzahl und Größe der Hirnmetastasen, sowie des Grades der Läsionen der weißen Hirnsubstanz (White Matter Lesions, WML) analysiert. Die Patienten wurden anschließend basierend auf Altersgruppen- und WML-Grad Zugehörigkeit univariat und multivariat betrachtet. Zur Untersuchung des Alters, im Rahmen des WML Grades, erfolgten zwei Untergruppierung: 1) Patienten  65 vs. Patienten >65 Jahre; 2) Einteilung nach Dekaden, beginnend bei 30 und endend bei 100 Jahren. Der Grad der Läsionen der weißen Hirnsubstanz – als Marker der zerebralen Mikroangiopahie – wurde basierend auf der vierstufigen Fazekas-Skala (0-3) (Fazekas et al. 1987) ermittelt. Patienten ohne hyperintense Läsionen der weißen Substanz wurden dem WML Grad 0, mit punktförmigen Läsionen dem Grad 1, mit beginnend konfluierenden punktförmigen Läsionen dem WML Grad 2 und großen konfluierenden Läsionen dem WML Grad 3 zugeordnet. Innerhalb dieser Untergruppen wurden durchschnittliche Metastasenzahl und der mittlere Durchmesser der Raumforderungen berechnet. Zur statistischen Analyse wurde die Software SPSS V22.0 von IBM eingesetzt. Zu Beginn wurden alle Daten mittels Kolmogorov-Smirnov Test auf Normalverteilung überprüft. Da die gemessenen Daten höchst signifikant (p=0.001) keiner Normalverteilung folgten, wurden alle weiteren Analysen mittels nicht-parametrischer statistischer Tests (Mann-Whitney U-Test bei N=2, Independent Samples Kruskal-Wallis-Test bei N>2) durchgeführt. Univariate und multivariate Analysen wurden zur Beurteilung individueller und kumulativer Effekte verwendet. Die statistische Signifikanz wurde bei einem p-Wert < 0.05 akzeptiert. Diese wurde mit zusätzlichen Korrelationsanalysen verschiedener Parameter mittels Pearson’s Chi-Square Test of Independence (pχ2) ergänzt. Die Patienten dieser Studie waren überwiegend männlich (60.5 %, n=121) und - in einem Bereich von 32 bis 91 Jahren - im Median 64,5 Jahre alt. Die Kohorte bestand aus Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC, n=89), kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC, n=14), Mammakarzinom (BC, n=20), malignen Melanom (MM, n=30), Nierenzellkarzinom (RCC, n=17), kolorektalen Karzinom (CRC, n=10) und anderen Tumorarten (OT, n=20). Ein Anteil von 31 der 200 Patienten (15.5 %) hatte eine Hirnmetastase, 42 Patienten (21 %) zeigten zwei und 91 (45.5 %) 3–9 Metastasen. 36 Patienten hatten über 9 Metastasen. Die Analyse des cMRT ergab, dass insgesamt 88 Patienten (44%) keine WML zeigten, wohingegen 74 (37%) dem WML Grad 1, 37 (18.5%) Grad 2 und nur 1 Fall (0.5%) Grad 3 zugeordnet werden konnte. Die Veränderungen der weißen Substanz waren wesentlich häufiger und gravierender in Patienten mit NSCLC, RCC und CRC (Median: WML1) anzutreffen, als im Vergleich zu Patienten mit MM, BC oder SCLC (WML0). Die durchschnittliche Anzahl (pNoM=0.832) und der mittlere Durchmesser (pmDM=0.662) der Hirnmetastasen waren nicht signifikant verschieden zwischen Patienten 65 und >65 Jahren oder bei einer Einteilung nach Dekaden. In monovariater Analyse zeigten Patienten mit einem WML Grad 1 (NoM: 5.595.68; p=0.009) und Grad 2 (NoM: 3.683.81; p = 0.002) signifikant weniger Hirnmetastasen als Patienten ohne WML (NoM: 6.996.04; pNoM= 0.013). Mit zunehmendem Alter war der WML-Grad signifikant höher (p=0.001, r=0.422). Innerhalb der Patienten mit NSCLC (p=0.048) und bei Patienten mit anderen Tumorarten (SCLC, MM, BC, RCC, CRC, OT, n=111, p=0.05) war mit zunehmendem WML-Grad die Anzahl von Hirnmetastasen signifikant geringer. Im Gegensatz zur Anzahl, war der Durchmesser der Hirnmetastasen zwischen WML-Graden nicht unterschiedlich (p=0.0806). Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen WML-Grad und Metastasierung in die weiße Hirnsubstanz festgestellt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich ein hoher Grad an WML bei verschiedenen Tumorarten reduzierend auf die Anzahl von Hirnmetastasen auswirkt, während das Patientenalter keinen Einfluss hat. Veränderungen der Hirngefäße im Rahmen zerebraler Mikroangiopathie, können somit die Absiedelung von Tumorzellen in das zentrale Nervensystem erschweren. Dieser Sachverhalt könnte auch für die Therapie von Hirnmetastasen mit Ganzhirnbestrahlung relevant sein. So hat die Ganzhirnbestrahlung von Hirnmetastasen neben einem lokaltherapeutischen Effekt auf die sichtbaren Hirnmetastasen auch einen prophylaktischen Einfluss auf makroskopisch nicht-befallene Hirnbereiche. Dieser prophylaktische Effekt ist nach unseren Daten bei Patienten mit Mikroangiopathie mutmaßlich weniger relevant, was eher für die Anwendung lokaler Therapien (stereotaktische Bestrahlung, Resektion) statt Ganzhirnbestrahlung bei diesen Patienten spricht.:INHALTSVERZEICHNIS VORWORT 4 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 7 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 9 TABELLENVERZEICHNIS 9 1 EINFÜHRUNG 10 1.1 Anatomie der Blutversorgung des Gehirns 10 1.1.1 Arterielle zerebrale Gefäßversorgung 10 1.1.1.1 Karotisstromgebiet (KSG) 10 1.1.1.2 Vertebrobasilläres Stromgebiet (VBS) 12 1.1.2 Venöse zerebrale Gefäßversorgung 12 1.1.3 Kleinkalibrige Gefäßversorgung des Gehirns 13 1.2 Die zerebrale Mikroangiopathie 14 1.2.1 Definition 14 1.2.2 Inzidenz, Pathologie und Pathogenese 15 1.2.3 Zusammenfassende Epikrise zerebraler Mikroangiopathie 20 1.2.4 Hirnschäden durch Mikroangiopathien 22 1.3 Zerebrale Mikroangiopathie in der Magnetresozanztomographie 24 1.4 Zerebrale Metastasierung 30 1.5 Zielsetzung und Rationale der Untersuchung 33 2 VORBEMERKUNG ZU VERÖFFENTLICHUNG 35 3 PUBLIKATION 37 4 ZUSAMMENFASSUNG 44 5 LITERATURVERZEICHNIS 48 6 ANLAGEN 68 DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS 68 SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 69 CURRICULUM VITAE 70 PUBLIKATIONSLISTE DES PROMOVENDEN 73 DANKSAGUNG 75

The diploma thesis deals with hyporehabilitation and its influence on the (re) socialization of people with spinal cord lesions in adulthood. The theoretical part deals with physical disability and then defines the spinal cord injury and its consequences reflected in the life of the individual and the individual social aspects into which the disability is intertwined. We also deal with hyporehabilitation and its division into individual categories and their goals. Hyporerehabilitation is introduced as a possible way for the resocialization of people with spinal lesions. In this work we will introduce the individual components of hipporehabilitation and introduce ways of working with clients in individual areas. Each area is aimed at developing a different aspect of human personality. In all areas, we emphasize and raise the impact on physical disability and personality traits that form specifically spinal lesions. For each type of hiporebilitation, we indicate its goal of action. These goals and categories intersect, with the chapters emphasizing the impact on disability. Based on the interviews, the life changes of a person with an acquired disability due to a spinal cord injury were described. In the analysis of individual interviews, we focused on their changes in behavior and also values, on...

A biomarker of skin cancer would be beneficial in evaluating the efficacy of potential cancer chemoprevention agents. To this end, we investigated the tumor suppresser gene p53 in precancerous actinic keratosis lesions (AK) and malignant squamous cell carcinomas (SCCs) using polymerase chain reaction and single-strand conformation polymorphism analysis (PCR-SSCP) techniques. In addition, p53 protein expression was evaluated using immunohistochemistical analysis with the PAB 1801 monoclonal antibody. Nine out of 13 (69%) SCCs and 8 of 15 (53%) AKs were positive for p53 mutations. In contrast, normal skin samples were negative for p53 mutations. Sequence analysis of AKs and SCCs showed primarily C to T transition mutations. Nuclear immunochemical staining for p53 was observed in 12 15 (80%) AK and 12 13 (92%) SSCs. These results suggest that p53 mutations may be involved in the malignant conversion of AKs to SCCs and that p53 may be useful as a biomarker to study the potential modulatory effects of cancer chemopreventive agents against skin cancer.

The histologic distinction of follicular patterned lesions of thyroid, that is follicular adenoma, follicular carcinoma, and the follicular variant of papillary thyroid carcinoma can be extremely difficult. The differential diagnostic criteria regarding nuclear features of papillary thyroid carcinoma are subjective, resulting in high interobserver variability. Although papillary thyroid carcinoma metastasizes mainly via lymphatic vessels, whereas follicular carcinoma spreads mostly hematogenously, there are no data regarding utility of objective quantitative criteria such as lymphatic and general blood vessel density for the differential diagnosis of these lesions. In this study, 35 follicular patterned lesions of thyroid (14 follicular adenomas, 10 follicular carcinomas, and 11 of the follicular variant of papillary thyroid carcinomas) were evaluated immunohistochemically. An assessment of intra- and peritumoral lymphatic vessel density was performed using novel lymphatic endothelium-specific marker D2-40, and the intra- and peritumoral general vessel density was determined by the panendothelial marker CD31. There were no significant differences in the intra- and/or peritumoral general vessel densities, and peritumoral lymphatic vessel densities among follicular adenoma, follicular carcinoma and the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. In contrast, the intratumoral lymphatic vessel density was significantly higher in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma than in either follicular adenoma or follicular carcinoma (34.63, 15.04, and 0.11 respectively; P<0.0001). The results of the study show that intratumoral lymphatic vessel density may serve as a useful tool in the differential diagnosis of follicular patterned lesions of thyroid. © 2005 USCAP, Inc All rights reserved.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21338号 / 医博第4396号 / 新制||医||1031(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 坂井 義治, 教授 平井 豊博, 教授 溝脇 尚志 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Individuals with Traumatic Brain Injury (TBI) exhibit impaired performance on social cognition and theory of mind (ToM) measures, like the Video Social Inference Test (VSIT). The frontal lobe, being the primary region involved in higher level cognitive functions mediates the neural mechanisms involved in social cognition and ToM abilities, according to studies on brain and behaviour. The goal of this study was to examine if individuals with TBI who did not damage their frontal lobe would perform differently on the VSIT than individuals with TBI who did. This study was a secondary analysis of documented imaging data and VSIT scores obtained from 51 adults with moderate-to-severe TBI (23 females). A comparison was made between scores obtained on the VSIT between participants with and without frontal lobe lesions. The results indicated that there was no significant difference between the two groups, in other words, site of lesion in participants with TBI did not predict performance on the VSIT. The results suggest that while the VSIT may yield critical information about social cognition, it is not sensitive to individual site of lesion. There is evidence that aspects of social cognition are impaired in this clinical population, however, most research in this area is obstructed by the complex nature of TBI neuropathology in addition to small heterogenous samples involved in studies. Further research in this area is required in order to reveal and enhance our understanding of social cognition deficits following TBI. Keywords: social cognition, traumatic brain injury, theory of mind, frontal lobe lesions, video social inference test / Thesis / Master of Science (MSc)