Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6263_1.pdf: 2343221 bytes, checksum: a4f0a7603f2894448fed1134ffdf7839 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Estima-se que a prevalência global da doença de Chagas seja de 9,8 milhões de pessoas infectadas. Cientistas de todo o mundo têm trabalhado no desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para o tratamento desta doença, da descoberta de novos alvos bioquímicos ao desenvolvimento de novas moléculas com potencial ação anti-T. cruzi. Inúmeros agentes quimioterápicos já foram e estão sendo testados, desde a descoberta da doença em 1909 por Carlos Chagas. A terapêutica atual tem como fármaco de escolha o benznidazol na forma farmacêutica comprimido de liberação imediata. Disponibilizar tal forma farmacêutica ao mercado, com qualidade e baixo custo, se faz vital para a continuidade do tratamento já disponibilizado aos pacientes infectados, contudo esta forma farmacêutica não favorece a administração em neonatos, crianças e idosos. Este trabalho objetivou o desenvolvimento de sistemas de vetorização de fármaco para comprimidos de liberação imediata e prolongada a base de benznidazol. Procedeu-se a caracterização e o estudo de compatibilidade de pré-formulados a base do antichagásico benznidazol, por meio de técnicas espectroscópicas, termoanalíticas e cromatográficas, como RMN-H1, IV, TG, DTA, DSC, CLAE, além de ferramentas analíticas como a equação de Vant t Hoff e o modelo de Ozawa. O desenvolvimento farmacotécnico das formas farmacêuticas propostas neste trabalho foi baseado em um planejamento quali-quantitativo dos excipientes visando à obtenção de formas farmacêuticas com qualidade e baixo custo, ambos os produtos obtidos utilizaram a compressão direta como processo tecnológico. Os controles físico-químicos de qualidade dos produtos obtidos seguiram o preconizado nos compêndios oficiais, além de métodos analíticos desenvolvidos e validados. Os comprimidos, tanto o de liberação imediata, quanto o de liberação prolongada, apresentaram-se de acordo com as especificações de qualidade, e apresentam uma relevante importância para o tratamento da Doença de Chagas em todo o mundo

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:30:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2756_1.pdf: 1215752 bytes, checksum: 839f374fdadbd58e331c822dfafe5716 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A doença de Chagas é classificada pela Organização Mundial de Saúde como uma doença negligenciada, que não dispõe de tratamentos eficazes ou adequados. Ao enfrentar esse problema, os países atingidos por essas endemias têm com a sua população um custo elevado em decorrência das co-morbidades trazidas por essas enfermidades. Apesar de não ser o fármaco ideal, devido à sua toxicidade e baixa solubilidade, o benznidazol (BNZ) é o fármaco utilizado no tratamento da doença de Chagas e o único comercializado em diversos países da América do Sul. As dispersões sólidas (DS), sistemas estruturados de sólidos em que o fármaco está disperso em uma matriz biologicamente inócua, têm sido utilizadas para aumentar a solubilidade de fármacos pouco solúveis. Polímeros hidrofílicos também têm sido amplamente utilizados como carreadores por apresentar baixo custo e alta solubilidade, além da aplicação farmacêutica como agentes moduladores de liberação na preparação de comprimidos. Diante do exposto, o objetivo desse trabalho foi desenvolver e caracterizar um sistema de DS de BNZ e polivinilpirrolidona (PVP) e posterior incorporação do produto em uma matriz de hidroxiprometilcelulose (HPMC) para desenvolvimento de um comprimido de liberação prolongada para o tratamento da doença de Chagas, partindo de um estudo de fotoestabilidade direta e indireta do fármaco como critério de escolha para seleção dos excipientes utlizados na formulação. As DS obtidas foram avaliadas por técnicas de análises térmica, espectros de infravermelho e perfil de dissolução, que comprovaram a eficiência do sistema no incremento de solubilidade do BNZ. A rota degradativa proposta no estudo de fotoestabilidade mostrou que o BNZ sofre fotólise direta, não sendo observados novos produtos de degradação após irradiação eletomagnética (REM) nas misturas com os excipientes, estes apenas influenciaram na sua velocidade da degradação. A liberação do BNZ da matriz aconteceu pelo mecanismo de erosão nas duas formulações do comprimido desenvolvidas (25 e 35% de HPMC), entretanto a formulação com 25% do polímero mostrou maior tendência em manter estável a liberação do fármaco até alcançadas 12hs no ensaio de dissolução, ponto em que 100% do fármaco foi liberado

174 f. / Submitted by Ana Hilda Fonseca (anahilda@ufba.br) on 2013-08-20T15:49:02Z No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado - Ingrid - VERSÃO FINAL - UFBA.pdf: 5563445 bytes, checksum: 8345d9745885c1103c219247c69338fc (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Hilda Fonseca(anahilda@ufba.br) on 2013-08-20T15:51:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado - Ingrid - VERSÃO FINAL - UFBA.pdf: 5563445 bytes, checksum: 8345d9745885c1103c219247c69338fc (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-20T15:51:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado - Ingrid - VERSÃO FINAL - UFBA.pdf: 5563445 bytes, checksum: 8345d9745885c1103c219247c69338fc (MD5) Previous issue date: 2012 / O rincoforol (2-metil-5(E)hepteno-4-ol) é o maior constituinte do feromônio de agregação do macho do Rhynchophorus palmarum L. (Coleoptera: Curculionidade), um besouro que ataca diversas espécies de palmeiras e é o principal vetor do nematódeo Bursaphelenchus cocophylus, agente causador da doença do anel vermelho.No Brasil, esse besouro ataca principalmente o coqueiro e o dendezeiro, culturas de grande relevância econômica para o país. Esse feromônio vem sendo utilizado em iscas do tipo eppendorf com um orifício na tampa para controlar a população do besouro. Esse dispositivo facilita a liberação lenta quando comparada à evaporação direta do estado líquido. No entanto, a validade dessas iscas depende da velocidade de evaporação do rincoforol através do dispositivo, que libera quantidade excessiva do feromônio. Com o objetivo de prolongar o tempo de liberação do rincoforol, diferentes zeólitos foram sintetizados, caracterizados e avaliados em relação à sua utilização como adsorvente para o rincoforol. Para isso, a influência de variáveis como: estrutura do zeólito, razão Si/Al, natureza do cátion de compensação, dimensão de poros e acidez foi verificada para o processo de adsorção. Devido à falta de informações referente à estabilidade do rincoforol, foi realizado um estudo termogravimétrico sobre seu comportamento térmico. Estudos de recuperação demonstraram que houve interação entre o rincoforol e os zeólitos ZSM-5 e MCM-22 nas diferentes razões Si/Al, resultando na degradação do feromônio, inviabilizando seu uso como suporte para liberação prolongada. Os materiais silicalita-1, zeólito Y e zeólito L apresentaram bons resultados de recuperação e a liberação do rincoforol a partir desses materiais foi medida em uma termobalança em condição isotérmica. Resultados promissores foram observados quando a velocidade de liberação obtida a partir dos zeólitos foi comparada com o rincoforol comercial. Assim, os estudos realizados nesse trabalho permitiu selecionar zeólitos com grande potencial comercial como dispositivo liberador do rincoforol por um período prolongado. / Salvador

Submitted by RANIELLE DE OLIVEIRA SILVA null (ranielleborges@yahoo.com.br) on 2016-06-14T16:20:17Z No. of bitstreams: 1 DissertaçãoMestrado_Ranielle_Silva 2.pdf: 11995453 bytes, checksum: abf2ac6021bf67009b8af99fe28a0026 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-06-16T14:40:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 silva_ro_me_araiq_par.pdf: 1314893 bytes, checksum: 9254863d01a93bf48fa2f06ae37a9209 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-16T14:40:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 silva_ro_me_araiq_par.pdf: 1314893 bytes, checksum: 9254863d01a93bf48fa2f06ae37a9209 (MD5) Previous issue date: 2016-05-09 / Híbridos Siloxano-PPO obtidos pela síntese sol-gel foram utilizados como matrizes carreadoras do fármaco cloridrato de propranolol com interesse de se aumentar a disponibilidade do fármaco em meio aquoso. Foram preparados amostras contendo teores de 5 e 30% do fármaco. A eficiência na formação da rede híbrida foi confirmada por análises FTIR, RMN e SAXS. A cinética de liberação mostrou que ela ocorre de forma prolongada (superior a 1200 h) com regimes intermitentes de aceleração e desaceleração da taxa de liberação. Foram aplicados ajustes matemáticos a cada regime utilizando a equação de Korsmayer-Peppas que demonstraram que a saída do fármaco ocorre por diferentes mecanismos. Observou-se que o acesso da água na amostra durante a liberação não é homogêneo, mas sim gradual da superfície ao centro. Devido a esses fenômenos as caracterizações foram feitas em diferentes regiões da amostra (periferia e centro) e em diferentes períodos da liberação, visando acompanhar a difusão da água para o interior da amostra e a cinética de saída do fármaco. As análises estruturais de DRX e as térmicas por TGA e DSC mostraram que o fármaco é incorporado na matriz híbrida na forma solubilizada e na forma cristalina. As medias realizadas em função do tempo mostraram que a velocidade de saída do fármaco e de entrada da água na matriz híbrida é maior na superfície em relação ao volume, confirmando o acesso gradual da água. Essas análises indicam a correlação entre as fases cristalina do fármaco com os primeiros regimes e da parte solubilizada com a liberação mais lenta. As medidas de DSC mostraram que o acesso da água em regiões mais internas da amostra resultaram no comportamento de confinamento da água, indicado pelo fenômeno de super congelamento. Foi detectado por medias de SAXS a existência de espalhadores secundários presentes em todas as amostras, inclusive nas matrizes híbridas sem a adição de fármaco, que foram atribuídos a agregados formados por domínios com maior densidade de nanopartículas de sílica. A evolução no tamanho desses agregados foi correlacionada aos regimes de liberação. Conclui-se, que a cinética de liberação tem uma forte dependência da evolução da matriz híbrida causadas por mudanças estruturais favorecidas pela mobilidade da cadeia polimérica e pela interação do fármaco com a água. / Siloxane-PPO hybrids obtained by sol-gel synthesis have been used as drug delivery systems for propranolol hydrochloride with the intent to increase the drug availability in the aqueous medium. Samples with 5% and 30% of drug have been prepared. The efficiency related to the formation of the hybrid network has been confirmed by means of FTIR, RMN and SAXS analyses. The drug delivery kinetics showed that it occurs in a prolonged form (more that 1200h) with increasing and decreasing intermediate release rates. The Korsmayer-Peppas equation has been used for each release rate with mathematical adjustments that displayed how the drug release occurred through different mechanisms. It has been observed that the water intake inside the sample during the drug release was not homogeneous but gradual, from the surface to the centre. Due to these phenomena, the characterizations have been carried out in different regions of the samples (exterior and interior) and at different drug delivery periods, aiming at accompanying the water diffusion to the sample centre and the drug release kinetics. The XRD structural analyses and the thermal analyses by means of TGA and DSC showed that the drug is incorporated in the hybrid matrix in a solubilized form and in a crystalline form. The tests done as function of time displayed that the drug release velocity and water intake inside the hybrid matrix is greater at the surface in relation to its volume, confirming the gradual access of water. These analyses point to the correlation between the drug crystalline phase with the first release regimes and between the solubilized form with the slower release. The DSC tests showed that the water intake inside more internal regions of the sample resulted in the water confinement, demonstrated by the super-cooling phenomenon. By means of SAXS, the existence in all the samples, including those without drug, of secondary scatterings has been observed and these have been attributed to aggregates formed by domains with a higher silica nanoparticle density. The size evolution of these aggregates has been correlated to the drug release regimes. It has been concluded that the drug release kinetics has a strong dependence with the hybrid matrix evolution caused by structural changes facilitated by polymer chain mobility and by drug/water interaction.

As Formas Farmacêuticas de Liberação Prolongada (FFLP) têm sido uma alternativa eficaz na terapia, pois proporcionam maior adesão do paciente ao tratamento em função da redução da frequência de dosagem ao longo do dia, sendo sua principal característica, a modulação da liberação/dissolução do fármaco. Entretanto, esta etapa pode ser influenciada por diferentes fatores, dentre eles: os físico-químicos relacionados ao fármaco; os farmacêuticos, principalmente relacionados aos excipientes empregados e às técnicas de obtenção da forma farmacêutica (FF) e os fisiológicos do trato gastrintestinal (TGI), como por exemplo, o pH dos líquidos do TGI, o tempo de esvaziamento gástrico, a motilidade intestinal, entre outros. Desse modo, a avaliação do trânsito da FF no TGI, após a sua administração, permite uma melhor compreensão dos fatores que podem afetar as etapas de liberação/dissolução do fármaco in vivo. Dentre as técnicas empregadas com esse objetivo, destacam-se: a cintilografia e os métodos biomagnéticos. A Biosusceptometria de Corrente Alternada (BAC) é um método biomagnético que tem se mostrado promissor para este tipo de estudo, por ser não invasivo, portátil, livre de radiação ionizante, e por apresentar acurácia e versatilidade. Diante do exposto, o presente trabalho teve como objetivos, desenvolver e caracterizar sob o aspecto biofarmacotécnico in vitro, um sistema de liberação prolongada contendo nimesulida (fármaco-modelo) e marcador magnético (ferrita), visando obtenção de ferramenta para avaliação do trânsito gastrintestinal por meio de técnica biomagnética. Para isto foram desenvolvidas quatro formulações de comprimidos de liberação prolongada contendo nimesulida, ferrita e diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC): NF1 (30% HPMC); NF2 (23% HPMC); NF3 (17% HPMC) e NF4 (10% HPMC). Essas foram avaliadas quanto ao comportamento de dissolução por meio de ensaios com aparato 4 e avaliação da cinética e da eficiência de dissolução (ED%). Posteriormente, estudos biomagnéticos, in vitro e in vivo, foram conduzidos com emprego da técnica de BAC para a formulação selecionada. Os resultados obtidos mostraram que as 04 formulações desenvolvidas apresentaram porcentagens de dissolução distintas em função das diferentes concentrações de HPMC (NF1 = 13,2%; NF2 = 40,1%; NF3 = 72,5% e NF4 = 91,5%). A formulação NF4, com menor concentração de HPMC, foi escolhida para os estudos por meio de BAC em função dos resultados de ED% (54,3%) e por apresentar comportamento mais próximo de uma formulação de liberação prolongada. Em relação aos resultados de BAC in vitro, destaca-se que a formulação NF4 (10%HPMC) apresentou aumento de área magnética de forma independente do pH do meio, sugerindo que a hidratação/intumescimento da HPMC independe do pH. Em relação à avaliação do trânsito intestinal (estudo in vivo) foram obtidos os seguintes dados: Tempo médio de Residência Gástrica (TTR) - 89 minutos; Tempo médio do Trânsito Orocecal (TTO) - 313 minutos e Tempo médio do Trânsito Intestinal (TTI) - 224 minutos. Os dados de BAC in vivo permitiram observar que o aumento de área magnética atingiu um platô em cerca de 80 minutos após a administração da formulação NF4. A comparação dos dados de BAC in vitro e BAC in vivo, relacionados ao trânsito gastrintestinal, indica que a formulação NF4, após apresentar o ápice de intumescimento, foi capaz de manter sua estrutura permanente ao longo do TGI, favorecendo assim a liberação modulada do fármaco. Os resultados obtidos demonstraram que a formulação desenvolvida foi eficiente para avaliar e caracterizar o trânsito no TGI por meio da técnica de BAC e também permitiram uma estimativa do comportamento do fármaco em relação a solubilidade em cada porção do TGI, proporcionando assim uma ferramenta adequada para avaliação do trânsito do TGI e desenvolvimento de FFLP. / Extended Release (ER) dosage forms have been an effective alternative in therapy, since they provide greater patient adherence to treatment as a function of the reduction of the frequency of dosing throughout the day, its main characteristic being the release / dissolution modulation of the drug. However, this stage can be influenced by different factors, among them: the physical and chemical related to the drug; the pharmacists, mainly related to the excipients employed and the techniques of obtaining the form dosage and the physiological ones of the gastrointestinal tract (GI tract), as for example, the pH of the liquid of the GI tract, gastric emptying time, intestinal motility, among others. Thus, assessment of dosage forms transit in GI tract after its administration allows a better understanding of the factors that may affect the drug release / dissolution steps in vivo. Among the techniques used for this purpose, the following stand out: scintigraphy and biomagnetic methods. Alternating Current Biosensiometry (ACB) is a biomagnetic method that has shown promise for this type of study, since it is non-invasive, portable, free of ionizing radiation, and because of its accuracy and versatility. In view of the above, the aim of this work was to develop and characterize a sustained release system containing nimesulide (study drug) and magnetic marker (ferrite) under the in vitro biopharmaceutical aspect, aiming to obtain a tool to evaluate the GI tract transit through means of biomagnetic technique. For this, four formulations of extended release tablets containing nimesulide, ferrite and different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC): NF1 (30% HPMC) were developed; NF2 (23% HPMC); NF3 (17% HPMC) and NF4 (10% HPMC). These were evaluated for dissolution behavior by apparatus 4, assays and kinetics and dissolution efficiency (ED%). Subsequently, biomagnetic studies, in vitro and in vivo, were conducted using the ACB technique for the selected formulation. The results showed that the formulations developed showed different percentages of dissolution as a function of the different concentrations of HPMC (NF1 = 13.2%, NF2 = 40.1%, NF3 = 72.5% and NF4 = 91.5%). The NF4 formulation, with a lower concentration of HPMC, was chosen for the ACB studies as a function of ED% results (54,3%) and because of the behavior of a sustained release formulation. In relation to the in vitro ACB results, the NF4 formulation (10% HPMC) showed an increase in magnetic area independently of the pH of the medium, suggesting that the HPMC hydration / swelling is independent of pH. In relation to intestinal transit evaluation (in vivo study) the following data were obtained: Mean Time of Gastric Residency (TTR) - 89 minutes; Mean Time of Orocecal Transit (OCTT) - 313 minutes and Mean Time of lntestinal Transit (TTI) - 224 minutes. ACB data in vivo showed that the increase in magnetic area reached a plateau in about 80 minutes after administration of the NF4 formulation. Comparison of in vitro ACB and ACB data in vivo, related to gastrointestinal transit, indicates that the NF4 formulation, after showing the swelling apex, was able to maintain its permanent structure throughout the GI tract, thus favoring the modulated release of the drug. The obtained results demonstrated that the developed formulation was efficient to evaluate and characterize the transit in the GI tract by means of the ACB technique and allowed a prediction of the behavior of the drug in relation to the solubility in each portion of the GI tract, thus providing a suitable tool for evaluation of the GI tract transit and the development of sustained release formulation.

A hipertensão arterial é a principal causa da incidência de doenças cardiovasculares no mundo. Os diuréticos anti-hipertensivos como a indapamida são muito utilizados para o tratamento da hipertensão arterial, sendo a formulação de liberação prolongada muito eficaz e bem tolerada para o uso em pacientes idosos. Sistemas multiparticulados de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada apresentam uma série de vantagens tecnológicas e biofarmacotécnicas em relação aos sistemas monolíticos.Assim, o presente trabalho teve como objetivo desenvolver formas farmacêutica sólidas multiparticuladas de indapamida com controle de liberação através de sistema de revestimento utilizando polivinilacetato e sistema matricial de hipromelose. Para avaliação das diferentes formulações de minicomprimidos de indapamida de liberação prolongada, foram empregados os aparatos 1 (cesta) e 3 (Bio-Dis) para, deste modo, identificar aquelas cuja liberação do fármaco estivesse mais próxima do produto referência (Natrilix SR® 1,5mg). Ao final, foi realizada uma busca de patentes relacionadas ao sistema multiparticulado de liberação prolongada de indapamida, para avaliar a possibilidade de uma patente para a formulação proposta. / Hypertension is the main cause of cardiovascular disease around the world. Diuretic antihypertensives, such as indapamide, are widely used for treating hypertension, and, with regards to elderly patients, its extended release formulation is the most effective and well tolerated. Multiparticulate systems of solid oral dosage forms for extended release present a series of technological and biopharmaceutical benefits, when compared to monolithic systems. Thus, the purpose of this study was to develop a multiparticulate solid form of indapamide with controlled release by using a polyvinyl acetate coating system and a hypromelose matrix. For an evaluation of different formulations of indapamide extended release mini-tablets, a 1 (basket) and 3 (Bio-Dis) apparatus was used to identify those with a drug release rate closest to the reference product, Natrilix® SR 1.5mg. Finally, multiparticulate indapamide extended release patents were researched, in order to evaluate the possibility of obtaining a patent for the proposed formulation.

A hipertensão arterial é a principal causa da incidência de doenças cardiovasculares no mundo. Os diuréticos anti-hipertensivos como a indapamida são muito utilizados para o tratamento da hipertensão arterial, sendo a formulação de liberação prolongada muito eficaz e bem tolerada para o uso em pacientes idosos. Sistemas multiparticulados de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada apresentam uma série de vantagens tecnológicas e biofarmacotécnicas em relação aos sistemas monolíticos.Assim, o presente trabalho teve como objetivo desenvolver formas farmacêutica sólidas multiparticuladas de indapamida com controle de liberação através de sistema de revestimento utilizando polivinilacetato e sistema matricial de hipromelose. Para avaliação das diferentes formulações de minicomprimidos de indapamida de liberação prolongada, foram empregados os aparatos 1 (cesta) e 3 (Bio-Dis) para, deste modo, identificar aquelas cuja liberação do fármaco estivesse mais próxima do produto referência (Natrilix SR® 1,5mg). Ao final, foi realizada uma busca de patentes relacionadas ao sistema multiparticulado de liberação prolongada de indapamida, para avaliar a possibilidade de uma patente para a formulação proposta. / Hypertension is the main cause of cardiovascular disease around the world. Diuretic antihypertensives, such as indapamide, are widely used for treating hypertension, and, with regards to elderly patients, its extended release formulation is the most effective and well tolerated. Multiparticulate systems of solid oral dosage forms for extended release present a series of technological and biopharmaceutical benefits, when compared to monolithic systems. Thus, the purpose of this study was to develop a multiparticulate solid form of indapamide with controlled release by using a polyvinyl acetate coating system and a hypromelose matrix. For an evaluation of different formulations of indapamide extended release mini-tablets, a 1 (basket) and 3 (Bio-Dis) apparatus was used to identify those with a drug release rate closest to the reference product, Natrilix® SR 1.5mg. Finally, multiparticulate indapamide extended release patents were researched, in order to evaluate the possibility of obtaining a patent for the proposed formulation.

As Formas Farmacêuticas de Liberação Prolongada (FFLP) têm sido uma alternativa eficaz na terapia, pois proporcionam maior adesão do paciente ao tratamento em função da redução da frequência de dosagem ao longo do dia, sendo sua principal característica, a modulação da liberação/dissolução do fármaco. Entretanto, esta etapa pode ser influenciada por diferentes fatores, dentre eles: os físico-químicos relacionados ao fármaco; os farmacêuticos, principalmente relacionados aos excipientes empregados e às técnicas de obtenção da forma farmacêutica (FF) e os fisiológicos do trato gastrintestinal (TGI), como por exemplo, o pH dos líquidos do TGI, o tempo de esvaziamento gástrico, a motilidade intestinal, entre outros. Desse modo, a avaliação do trânsito da FF no TGI, após a sua administração, permite uma melhor compreensão dos fatores que podem afetar as etapas de liberação/dissolução do fármaco in vivo. Dentre as técnicas empregadas com esse objetivo, destacam-se: a cintilografia e os métodos biomagnéticos. A Biosusceptometria de Corrente Alternada (BAC) é um método biomagnético que tem se mostrado promissor para este tipo de estudo, por ser não invasivo, portátil, livre de radiação ionizante, e por apresentar acurácia e versatilidade. Diante do exposto, o presente trabalho teve como objetivos, desenvolver e caracterizar sob o aspecto biofarmacotécnico in vitro, um sistema de liberação prolongada contendo nimesulida (fármaco-modelo) e marcador magnético (ferrita), visando obtenção de ferramenta para avaliação do trânsito gastrintestinal por meio de técnica biomagnética. Para isto foram desenvolvidas quatro formulações de comprimidos de liberação prolongada contendo nimesulida, ferrita e diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC): NF1 (30% HPMC); NF2 (23% HPMC); NF3 (17% HPMC) e NF4 (10% HPMC). Essas foram avaliadas quanto ao comportamento de dissolução por meio de ensaios com aparato 4 e avaliação da cinética e da eficiência de dissolução (ED%). Posteriormente, estudos biomagnéticos, in vitro e in vivo, foram conduzidos com emprego da técnica de BAC para a formulação selecionada. Os resultados obtidos mostraram que as 04 formulações desenvolvidas apresentaram porcentagens de dissolução distintas em função das diferentes concentrações de HPMC (NF1 = 13,2%; NF2 = 40,1%; NF3 = 72,5% e NF4 = 91,5%). A formulação NF4, com menor concentração de HPMC, foi escolhida para os estudos por meio de BAC em função dos resultados de ED% (54,3%) e por apresentar comportamento mais próximo de uma formulação de liberação prolongada. Em relação aos resultados de BAC in vitro, destaca-se que a formulação NF4 (10%HPMC) apresentou aumento de área magnética de forma independente do pH do meio, sugerindo que a hidratação/intumescimento da HPMC independe do pH. Em relação à avaliação do trânsito intestinal (estudo in vivo) foram obtidos os seguintes dados: Tempo médio de Residência Gástrica (TTR) - 89 minutos; Tempo médio do Trânsito Orocecal (TTO) - 313 minutos e Tempo médio do Trânsito Intestinal (TTI) - 224 minutos. Os dados de BAC in vivo permitiram observar que o aumento de área magnética atingiu um platô em cerca de 80 minutos após a administração da formulação NF4. A comparação dos dados de BAC in vitro e BAC in vivo, relacionados ao trânsito gastrintestinal, indica que a formulação NF4, após apresentar o ápice de intumescimento, foi capaz de manter sua estrutura permanente ao longo do TGI, favorecendo assim a liberação modulada do fármaco. Os resultados obtidos demonstraram que a formulação desenvolvida foi eficiente para avaliar e caracterizar o trânsito no TGI por meio da técnica de BAC e também permitiram uma estimativa do comportamento do fármaco em relação a solubilidade em cada porção do TGI, proporcionando assim uma ferramenta adequada para avaliação do trânsito do TGI e desenvolvimento de FFLP. / Extended Release (ER) dosage forms have been an effective alternative in therapy, since they provide greater patient adherence to treatment as a function of the reduction of the frequency of dosing throughout the day, its main characteristic being the release / dissolution modulation of the drug. However, this stage can be influenced by different factors, among them: the physical and chemical related to the drug; the pharmacists, mainly related to the excipients employed and the techniques of obtaining the form dosage and the physiological ones of the gastrointestinal tract (GI tract), as for example, the pH of the liquid of the GI tract, gastric emptying time, intestinal motility, among others. Thus, assessment of dosage forms transit in GI tract after its administration allows a better understanding of the factors that may affect the drug release / dissolution steps in vivo. Among the techniques used for this purpose, the following stand out: scintigraphy and biomagnetic methods. Alternating Current Biosensiometry (ACB) is a biomagnetic method that has shown promise for this type of study, since it is non-invasive, portable, free of ionizing radiation, and because of its accuracy and versatility. In view of the above, the aim of this work was to develop and characterize a sustained release system containing nimesulide (study drug) and magnetic marker (ferrite) under the in vitro biopharmaceutical aspect, aiming to obtain a tool to evaluate the GI tract transit through means of biomagnetic technique. For this, four formulations of extended release tablets containing nimesulide, ferrite and different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC): NF1 (30% HPMC) were developed; NF2 (23% HPMC); NF3 (17% HPMC) and NF4 (10% HPMC). These were evaluated for dissolution behavior by apparatus 4, assays and kinetics and dissolution efficiency (ED%). Subsequently, biomagnetic studies, in vitro and in vivo, were conducted using the ACB technique for the selected formulation. The results showed that the formulations developed showed different percentages of dissolution as a function of the different concentrations of HPMC (NF1 = 13.2%, NF2 = 40.1%, NF3 = 72.5% and NF4 = 91.5%). The NF4 formulation, with a lower concentration of HPMC, was chosen for the ACB studies as a function of ED% results (54,3%) and because of the behavior of a sustained release formulation. In relation to the in vitro ACB results, the NF4 formulation (10% HPMC) showed an increase in magnetic area independently of the pH of the medium, suggesting that the HPMC hydration / swelling is independent of pH. In relation to intestinal transit evaluation (in vivo study) the following data were obtained: Mean Time of Gastric Residency (TTR) - 89 minutes; Mean Time of Orocecal Transit (OCTT) - 313 minutes and Mean Time of lntestinal Transit (TTI) - 224 minutes. ACB data in vivo showed that the increase in magnetic area reached a plateau in about 80 minutes after administration of the NF4 formulation. Comparison of in vitro ACB and ACB data in vivo, related to gastrointestinal transit, indicates that the NF4 formulation, after showing the swelling apex, was able to maintain its permanent structure throughout the GI tract, thus favoring the modulated release of the drug. The obtained results demonstrated that the developed formulation was efficient to evaluate and characterize the transit in the GI tract by means of the ACB technique and allowed a prediction of the behavior of the drug in relation to the solubility in each portion of the GI tract, thus providing a suitable tool for evaluation of the GI tract transit and the development of sustained release formulation.

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Resumo: A doença de Chagas é uma enfermidade que afeta milhões de pessoas no mundo, principalmente em países em desenvolvimento. No Brasil, o único fármaco disponível para tratamento desta doença é o benzonidazol (BNZ). Atualmente o regime posológico para adultos consiste na administração deste fármaco na forma de comprimidos de liberação imediata de 100 mg em duas ou três tomadas diárias, durante 60 dias. Apesar da elevada eficácia desse fármaco na fase aguda da doença (aproximadamente 70%), os eventos adversos são frequentes e muitas vezes causam a interrupção do tratamento. Diante desse cenário, o Laboratório de Tecnologia de Medicamentos (LTM) da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) desenvolveu comprimidos de liberação prolongada, visando a redução da frequência de administrações do fármaco e a melhoria do tratamento com doses mais precisas. Em estudos pré-clínicos foram observadas vantagens da administração do comprimido de liberação prolongada na cinética do fármaco benzonidazol quando comparada a administração do comprimido de liberação imediata (formulação convencional). Entretanto, a continuidade do desenvolvimento do produto farmacêutico para aplicação terapêutica exige a avaliação em humanos. Logo, o objetivo deste trabalho foi reunir todas as informações e documentos necessários para a elaboração do protocolo de estudo clínico da nova formulação de liberação prolongada para futura submissão ao CEP e à ANVISA. Estabeleceu-se o protocolo para estudo Clínico de fase I –... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Chagas disease affects millions of people worldwide, especially in developing countries. In Brazil, the only drug available for treatment of this disease is benzonidazole (BNZ). Currently, the dosage regimen for adults consists of administration of this drug in the form of 100 mg immediaterelease tablets in twice or three times a day for 60 days. Despite the high efficacy of this drug in the acute phase of the disease (approximately 70%), adverse effects are common and often cause discontinuation of treatment. In this scenario, the Laboratory of Drug Technology (LTM) of the Federal University of Pernambuco (UFPE) has developed extended-release tablets aimed at reducing the frequency of drug administration and improving treatment at more precise doses. In preclinical studies, advantages of extended-release tablet administration have been observed in the kinetics of the drug benzonidazole when compared to the administration of the immediate release tablet (conventional formulation). However, the continued development of the pharmaceutical product for therapeutic application requires evaluation in humans. Therefore, the objective of this study was to gather all the information and documents necessary for the elaboration of the clinical study protocol of the new extended release formulation for future submission to the IRB (Institutional Review Board) and Brazillian Health Regulatory Agency (ANVISA). The protocol for Phase I clinical study - comparative, open, randomized, cross-o... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

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Atualmente o regime posológico para adultos consiste na administração deste fármaco na forma de comprimidos de liberação imediata de 100 mg em duas ou três tomadas diárias, durante 60 dias. Apesar da elevada eficácia desse fármaco na fase aguda da doença (aproximadamente 70%), os eventos adversos são frequentes e muitas vezes causam a interrupção do tratamento. Diante desse cenário, o Laboratório de Tecnologia de Medicamentos (LTM) da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) desenvolveu comprimidos de liberação prolongada, visando a redução da frequência de administrações do fármaco e a melhoria do tratamento com doses mais precisas. Em estudos pré-clínicos foram observadas vantagens da administração do comprimido de liberação prolongada na cinética do fármaco benzonidazol quando comparada a administração do comprimido de liberação imediata (formulação convencional). Entretanto, a continuidade do desenvolvimento do produto farmacêutico para aplicação terapêutica exige a avaliação em humanos. Logo, o objetivo deste trabalho foi reunir todas as informações e documentos necessários para a elaboração do protocolo de estudo clínico da nova formulação de liberação prolongada para futura submissão ao CEP e à ANVISA. Estabeleceu-se o protocolo para estudo Clínico de fase I – biodisponibilidade comparativa, aberto, aleatorizado, cruzado e monocêntrico. A administração foi estabelecida em dois tratamentos, duas sequências, dois períodos, nos quais os participantes recebem, em cada período, a formulação teste ou a formulação referência. Serão realizados dois estudos independentes, no qual o primeiro estudo, os participantes estarão em jejum (Estudo I) e no segundo estudo, estarão alimentados (Estudo II). Serão 24 participantes para cada estudo, sendo 12 participantes de cada sexo. Os resultados deste estudo proporcionarão informações para avaliar se a administração da formulação Teste, benzonidazol 200mg, determina níveis plasmáticos semelhantes aos da formulação Referência, benzonidazol 100mg e se os mantém por período suficiente para a assunção de uma administração diária. Esta avaliação culminará com a decisão sobre a substituição da apresentação atualmente utilizada no tratamento da tripanossomíase pela nova formulação de liberação prolongada. / Chagas disease affects millions of people worldwide, especially in developing countries. In Brazil, the only drug available for treatment of this disease is benzonidazole (BNZ). Currently, the dosage regimen for adults consists of administration of this drug in the form of 100 mg immediaterelease tablets in twice or three times a day for 60 days. Despite the high efficacy of this drug in the acute phase of the disease (approximately 70%), adverse effects are common and often cause discontinuation of treatment. In this scenario, the Laboratory of Drug Technology (LTM) of the Federal University of Pernambuco (UFPE) has developed extended-release tablets aimed at reducing the frequency of drug administration and improving treatment at more precise doses. In preclinical studies, advantages of extended-release tablet administration have been observed in the kinetics of the drug benzonidazole when compared to the administration of the immediate release tablet (conventional formulation). However, the continued development of the pharmaceutical product for therapeutic application requires evaluation in humans. Therefore, the objective of this study was to gather all the information and documents necessary for the elaboration of the clinical study protocol of the new extended release formulation for future submission to the IRB (Institutional Review Board) and Brazillian Health Regulatory Agency (ANVISA). The protocol for Phase I clinical study - comparative, open, randomized, cross-over and monocentric was established. The administration was established in two treatments, two sequences, two periods, in which the participants receive, in each period, the test formulation or the reference formulation. Two independent studies will be performed, in which the first study, participants will be fasted (study I) and in the second study, they will be fed (study II). There will be 24 participants for each study, 12 participants of each sex. The results of this study will provide information to assess whether administration of the Test formulation, benzonidazole 200mg, determines plasma levels similar to those of the Reference formulation, benzonidazole 100mg, and if these levels are maintained for a sufficient time for daily administration. This evaluation will culminate with the decision on the replacement of the present presentation used in the treatment of trypanosomiasis by the new extendedrelease formulation.