Frankfurt (Main), Univ., Diss., 2000

University, Diss., 2007--Frankfurt (Main). / Zsfassung in engl. und dt. Sprache.

Zugl.: Hamburg, Univ., Diss., 2005 / Hergestellt on demand

Frankfurt (Main), Univ., Diss., 2005.

Universiẗat, Diss., 2002--Mainz.

Universiẗat, Diss., 2000--Frankfurt (Main).

GPCRs, particularly muscarinic receptors (mAChRs), are significant therapeutic targets in many physiological conditions. The significance of dualsteric hybrids selectively targeting mAChR subtypes is their great advantage in avoiding undesired side effects. This is attained by exploitation of the high affinity of ligand-binding to the orthosteric site and the structural diversity of the allosteric site to target an individual mAChR subtype, as well as offering signal bias to avoiding undesired transduction pathways. Furthermore, dualsteric targeting of mAChR subtypes helps in the elucidation of the physiological role of each individual mAChR subtype. The first project was the attempt of synthesis of the M2-preferring ligand AFDX-384. AFDX-384 is known to preferentially bind to the M2 receptor subtype as an orthosteric antagonist, with partial interaction with residues in the allosteric site. This project aimed to re-trace the synthesis route of AFDX-384, to open the door to its upscaling and the future synthesis of AFDX-type dualsteric ligands. The multi-step synthesis of AFDX-384 is achieved through the synthesis of its 2 precursors, the chloro acyl derivative VIII and the piperidinyl derivative IV. Upscaled synthesis of the piperidinyl derivative IV was attained. Synthesis of the chloro acyl compound VIII was attempted. Several trials to synthesize the benzopyridodiazepine nucleus as well as its chloro-acylation resulted in the production of the novel crystal structures V and VI. X-ray crystallography was also done for crystallized molecules of the closed-ring benzopyridodiazepine VII that was previously synthesized. Chloro-acylation reactions of compound VII using phosgene seem to be attainable when done using reflux overnight. However, the use of methanol to aid in elution during silica gel column chromatography converted the expected product to the carbamate analogue IX. Hence, further attempts in purification should refrain from the use of methanol. The use of triphosgene instead of phosgene demonstrates a cleaner route for further upscaled synthesis. The second project was the synthesis of dualsteric ligands involving variable orthosteric and allosteric moieties. Four different types of hybrids have been created over multiple steps. Dualsteric ligands have been synthesized using either a phthalimido- or 1,8-naphthalimidopropylamino moiety as the allosteric-binding group, coupled to either N-desmethyl pirenzepine or N-desmethyl clozapine using variable chain lengths. Furthermore, the synthesis of the dualsteric ligands involving N-desmethyl clozapine linked to either the super-agonist iperoxo or acetylcholine, and being connected using variable alkane chain lengths. Several reaction conditions have been investigated throughout the analysis of the optimal condition to conduct the critical final step of synthesis of these dualsteric hybrids, which involves the linking of the two segments of the hybrid together. The optimal method, which produced the least side products and highest yield, was to connect the two intermediates of the compound in absence of base, catalyst or microwaves while stirring at 35 °C for several days using acetonitrile as solvent (silica gel TLC monitoring, 0.2 M aqueous KNO3/MeOH 2:3). The ideal purification methods for the final compounds were found to be either crystallization from the reaction medium or using C18 reverse phase silica gel flash chromatography (using H2O/MeOH solvent system). All the hybrids will be subjected to pharmacological testing using the appropriate FRET assays. / G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), besonders die Familie der muscarinischen Rezeptoren, stellen wichtige therapeutische Zielstrukturen für die Behandlung einer Vielzahl an Erkrankungen dar. Die Besonderheit dualsterischer Hybridliganden, die selektiv an den muskarinischen Acetylcholinrezeptor (mAChR) binden liegt darin begründet, dass so ungewünschte Nebenwirkungen vermieden werden können. Dies wird durch die Ausnutzung der hohen Bindungsaffinität an die orthostere Stelle sowie die strukturelle Vielfältigkeit der allosteren Bindestelle erreicht, wodurch bestimmte mAChR-Subtypen adressiert und eine funktionelle Selektivität erreicht werden kann, die unerwünschte Signaltransduktionswege umgeht. Desweiteren kann die dualstere Adressierung der mAChR-Subtypen dazu beitragen, die physiologische Funktion eines jeden Rezeptors zu bestimmen und aufzuklären. Das Ziel des ersten Teilprojektes war die Synthese des bevorzugt an M2 bindenden Liganden AFDX-384. Von diesem ist bekannt, als orthosterer Agonist bevorzugt an den M2-Rezeptorsubtyp zu binden und zum Teil Interaktionen in der allosteren Bindestelle einzugehen. Hierbei sollte die Darstellungsroute von AFDX-384 nachvollzogen werden, um eine Synthese in größerem Maßstab zu entwickeln und die Herstellung weiterer dualsterer Liganden vom AFDX-Typ zu ermöglichen. Die mehrstufige Synthese von AFDX-384 geht von zwei Vorstufen aus, dem Chloracyl VIII sowie dem Piperidinylderivat IV. Zunächst wurde das Upscaling der Synthese von IV erreicht und die Darstellung von VIII versucht. Mehrere Versuche, den Benzopyridodiazepin-Kern sowie das entsprechende chloracetylierte Derivat zu erhalten, führten zur Bildung der neuen Strukturen V und VI. Das zuvor synthetisierte, ringgeschlossene Benzopyridodiazepin VII wurde mittels Röntgenkristallstrukturanalyse charakterisiert. Die Chloracylierung von VII schien mittels Phosgens und unter Rückfluss über Nacht möglich zu sein. Allerdings wurde das Reaktionsprodukt durch den Einfluss von Methanol, das während der chromatographischen Reinigung als Fließmittel verwendet wurde, in das Carbamat-Analogon IX überführt. Daher sollten künftige Reinigungsschritte ohne die Zuhilfenahme von Methanol erfolgen. Durch den Einsatz von Triphosgen anstelle von Phosgen wird eine eindeutigere, direktere Syntheseroute zum weiteren Upscaling erreicht. Im Rahmen des zweiten Teilprojektes wurden dualstere Liganden hergestellt, die variable orthostere und allostere Molekülteile besitzen. Durch mehrstufige Syntheseverfahren konnten vier verschiedene Typen von Hybriden hergestellt werden. Dualstere Liganden wurden dadurch erhalten, dass entweder Phthalimido- oder 1,8- Naphthalimidopropylamino-Gruppen als allostere Bindegruppe durch einen flexiblen und verschieden langen Linker mit N-Demethylpirenzepin oder N-Demethylclozapin verknüpft wurden. Außerdem wurden dualstere Liganden hergestellt, in denen N-Demethylclozapin durch einen variablen Linker entweder an den Superagonisten Iperoxo oder an Acetylcholin geknüpft ist. Der kritischste Schritt der Synthese ist die Verknüpfung der beiden Linkersegmente am Ende des Herstellungsweges. Hierfür wurden mehrere Reaktionsbedingungen untersucht, um die Kopplung optimal zu ermöglichen. Die beste Methode, bei der die wenigsten Nebenprodukte und die größten Ausbeuten erzielt wurden besteht darin, die beiden letzten Zwischenstufen in Abwesenheit einer Base, Katalysatoren oder Mikrowellenstrahlung in Acetonitril zu lösen und bei 35 °C mehrere Tage zu rühren (Reaktionskontrolle: Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, Fließmittel: 0,2 M wässrige KNO3/MeOH 2:3). Als bestes Reinigungsverfahren stellten sich entweder die Kristallisation aus dem Reaktionsmedium oder die Verwendung einer Flash-Chromatographie-Apparatur an C18-Kieselgel dar (Eluent: H2O/MeOH). Alle synthetisierten Hybridmoleküle werden noch einer pharmakologischen Charakterisierung unter Anwendung geeigneter FRET-Testsysteme unterzogen.

The past decades have witnessed the development of new pharmaceutical compounds that modulate receptor function by targeting allosteric sites. Allosteric sites are, by definition, domains topographically distinct from the orthosteric binding pocket where the natural ligand binds. Exploring the possibilities of linking orthosteric and allosteric pharmacophores in one compound to yield ‘bitopic’ compounds is a strategy derived from the “message-address” concept by Schwyzer , first applied to GPCRs by Portoghese et al. This concept explicitly underlines the orthosteric/allosteric combination, in opposite to the more general umbrella term bivalent. The broad possibilities of bitopic ligands in the pharmaceutical field are under continuous study. Bitopic compounds are promising pharmaceutical tools for taking advantage of the allosteric binding to achieve subtype selectivity while preserving high affinity at the receptor. The development of bitopic ligands, based on the idea of combining high affinity (via orthosteric sites) with high selectivity (via allosteric sites), have led to the development of highly selective bivalent ligands for GPCRs , such as for the opioid receptors , muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), serotonin receptors, cannabinoid receptors, and gonadotropin-releasing hormone receptors. This concept has even been extended to other receptors, for examples nicotinic receptors and other proteins, such as acetylcholinesterases and the tyrosine kinase receptors TrkA and TrkC. The reasons to pursue a bitopic ligand approach are various. An improved affinity for the target GPCR and/or an improved selectivity either at the level of receptor subtype, or at the level of signaling pathway. Another advantage of bitopic ligands over purely allosteric ligands is that the former rely on the appropriate presence of endogenous agonist tone to mediate their effects, whereas a bitopic ligand would engage the orthosteric site irrespective of the presence or absence of endogenous tone. By way of introduction to the hybrid approach, a review of the concept of hybrids compounds targeting the cholinergic system is presented in section A of this thesis. Recent updates in hybrid molecule design as a strategy for selectively addressing multiple target proteins involved in Alzheimer's disease (AD) is here reported . This represents the potential and the growing interest in hybrid compound as pharmacological tools to achieve receptor subtype selectivity and/or, to study the overall functional activity of the receptor. Until now, muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) have proved to be a particularly fruitful receptor model for the development and characterization of bitopic ligands. In this thesis, several examples of new muscarinic bitopic approach are reported in the results section. A study of bipharmacophoric ligands composed of the muscarinic positive allosteric modulators (BQCAderived compounds) linked with chain of various lengths to different orthosteric building blocks is reported in the result part 1. Synthesis and examination of the potential pharmacological characteristic of Oxotremorine-BQCAd compounds and Xanomeline-BQCAd hybrid derivatives are described in results parts 2 and 4, respectively. Moreover, the bitopic concept has even been extended to other proteins, such as acetylcholinesterase. In the result part 5 an overview of the new Tacrine-Xanomeline hybrids aiming to improve the inhibitory potency of the acetylcholinesterase and simultaneously to increase the cholinergic tone, via the xanomelinic portion acting on the M1 receptor is given. A new trivalent approach is presented for the first time to deepen the study of the M1 muscarinic receptor in the result part 6. Moreover, the synthesis of a new series of iperoxo-derived alkane, bis(ammonio)alkane-type and rigidified chain ligands is given in the result part 7 together with some prospects for further research. / Mit zunehmendem Alter der Bevölkerung werden altersbedingte Krankheiten, insbesondere neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit (AD), häufiger und stellen darüber hinaus ein soziales und wirtschaftliches Problem für die Gesellschaft dar1,2. AD ist eine schwere altersabhängige neurodegenerative Erkrankung des Gehirns, die mit Gedächtnisverlust und einer Abnahme der kognitiven Funktionen verbunden ist und immer weiter fortschreitet. Die Krankheit ist derzeit unheilbar und aufgrund des demographischen Wandels wird ein starker Anstieg an Betroffenen erwartet. Daher beschäftigt sich eine Vielzahl wissenschaftlicher Studien mit der Prävention und der Behandlung von AD. Derzeit besteht das Hauptziel darin, die Ursachen und Mechanismen dieser Krankheit durch innovative Grundlagenforschung zu verstehen. AD ist ein komplexes Zusammenspiel verschiedener pathologischer Merkmale2,4. Diese besonderen Merkmale der Krankheit, die gleichzeitig auftreten, müssen untersucht und gleichzeitig untersucht werden, um wirksame und selektive Medikamente zu entwickeln. Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit zwei Zielstrukturen der cholinergen Hypothese zur Entstehung von AD: dem muskarinischen M1-Rezeptor5,6 und der AChE7 unter Verwendung des Hybridisierungsansatzes. Zunächst wurden vermeintlich selektive M1 Agonisten entwickelt und synthetisiert. Diese sollten die cholinerge Transmission verstärken um die cholinerge Funktion in Alzheimer Patienten zu verbessern. Hierbei wurde die Hybridisierung durch die kovalente Verbindung einer allosterischen und einer orthosterischen Einheit in einem Molekül durchgeführt. ...

Liganden und Rezeptoren der TNF-Familie regulieren eine Vielzahl zellulärer Prozesse, darunter Apoptose und Immunprozesse. TNF-Liganden kommen in Form löslicher und membranständiger trimerer Moleküle vor, wobei die trimere Organisation durch die konservierte THD vermittelt wird. Im Gegensatz zu den membranständigen Molekülen können lösliche TNF-Liganden nicht immer an ihren TNF-Rezeptor binden oder ihn effektiv aktivieren. Für zwei solcher inaktiven TNF-Liganden, nämlich TRAIL und CD95L, konnte gezeigt werden, dass durch sekundäre Oligomerisierung oder durch artifizielle Herstellung einer Membranständigkeit mittels Antikörperdomänen gegen zelloberflächenexprimierte Proteine hochaktive Ligandenvarianten generiert werden können. Inwieweit sich diese Verfahren auf die T-Zell-kostimulatorischen TNF-Liganden OX40L, 41BBL und CD27L übertragen lassen, wurde in dieser Arbeit untersucht. Lösliche Flag- und Flag-TNC-Varianten von OX40L und 41BBL zeigten eine gute Bindung an die Rezeptoren OX40 und 41BB. Die lösliche Variante Flag-CD27L konnte nicht an ihren Rezeptor CD27 binden. Dies war aber nach Einführung der trimerstabilisierenden TNC-Domäne möglich. Eine effektive Aktivierung ihres Rezeptors, nachgewiesen durch Analyse der IL8-Induktion, bewirkten die löslichen TNF-Ligandenvarianten nur nach sekundärer Oligomerisierung mittels des Flag-spezifischen Antikörpers M2. Eine ähnlich gute TNFR-Aktivierung ließ sich durch Einführung der hexamerisierenden Fc-Domäne erzielen. Fc-Flag-OX40L und Fc-Flag-41BBL induzierten bereits ohne sekundäre Quervernetzung effektiv IL8. Die Hexamerisierung alleine reichte für die lösliche CD27L-Variante nicht aus, hier war zusätzlich zur Fc- wiederum auch die TNC-Domäne erforderlich, um die Bindung an CD27 und eine schwache IL8-Induktion zu erzielen. Für die FAP-bindenden Fusionsproteine antiFAP-Flag- OX40L, antiFAP-Flag-41BBL und antiFAP-Flag-TNC-CD27L war die Bindung an OX40, 41BB und CD27 sowie an FAP nachweisbar. Erst durch die artifizielle Membranständigkeit nach Bindung an FAP konnten diese Fusionsproteine über ihren Rezeptor effektiv IL8 induzieren. Zusammenfassend ließ sich somit zeigen, dass sich schwach oder nicht aktive lösliche Ligandenvarianten von OX40L und 41BBL durch sekundäre Oligomerisierung, durch die Fc-Hexamerisierungsdomäne und durch artifizielle Membranständigkeit in hochaktive Liganden verwandeln lassen. Lösliche CD27L-Varianten benötigen zusätzlich die trimerstabilisierende TNC-Domäne, um CD27 binden und aktivieren zu können. Für das bessere Verständnis der Ligand-Rezeptor-Interaktionen wurden zusätzlich OX40L-, 41BBL- und CD27L-Fusionsproteine mit der hochaktiven Gaussia princeps Luziferase (GpL) generiert, um Gleichgewichtsbindungs-, Dissoziationsstudien und homologe Kompetitionsassays durchführen zu können. Für die Fusionsproteine GpL-Flag-TNC-OX40L, GpL-Flag-TNC-41BBL und GpL-Flag-TNC-CD27L konnte gezeigt werden, dass die IL8-Induktion nicht von der Rezeptorbelegung abhängt, sondern von der sekundären Oligomerisierung, da bei gleicher Rezeptorbelegung durch sekundär quervernetzte TNF-Liganden mehr IL8 induziert wird, die Rezeptoraktivierung also qualitativ besser sein muss. / Ligands and receptors of the TNF family regulate diverse cellular processes such as apoptosis and immune processes. TNF ligands are soluble or membrane-bound molecules with a trimeric organization mediated by the conservative THD. Unlike the membrane-bound molecules soluble TNF ligands may fail in binding or in activating their receptor efficiently. It was shown for two such inactive TNF ligands, namely TRAIL and CD95L that highly active ligand variants could be generated with secondary oligomerization or artificial cell surface immobilization through antibody domains recognizing cell surface expressed proteins. In this work it was examined if these procedures are also applicable to the T cell costimulating TNF ligands OX40L, 41BBL and CD27L. Soluble Flag- and Flag-TNC-variants of OX40L and 41BBL showed good binding to their receptors OX40 and 41BB. The soluble variant Flag-CD27L did not bind its receptor CD27 while that was possible after introduction of the trimer stabilizing TNC-domain. An effective receptor-activation proved by analysis of the induction of IL8 was gained by soluble TNF ligand variants only after secondary oligomerization with the Flag-specific antibody M2. A similar efficient TNFR-activation was achieved by introduction of a hexamerizing Fc-domain. Fc-Flag-OX40L and Fc-Flag-41BBL induced already without secondary cross-linking efficiently IL8. For the soluble CD27L-variant hexamerization alone was not sufficient, but the Fc-domain was necessary in addition to the TNC-domain to enable binding to CD27 and weak induction of IL8. For the FAP-binding fusion proteins antiFAP-Flag-OX40L, antiFAP-Flag-41BBL and antiFAP-Flag-TNC-CD27L binding to OX40, 41BB and CD27 as well as to FAP was detectable. These fusion proteins were able to induce IL8 efficiently via their receptor only as artificial membrane-bound molecules after binding to FAP. In summary, it has been shown that poorly or not active soluble ligand-variants of OX40L and 41BBL can be turned into highly active ligands by secondary oligomerization, by the hexamerizing Fc-domain and by artificial immobilization on the cell surface. Soluble CD27L variants additionally need the trimer-stabilizing TNC-domain to bind and activate CD27. For better understanding of ligand-receptor-interactions additionally OX40L-, 41BBL- and CD27L-fusion proteins with the highly active Gaussia princeps luciferase (GpL) were generated to enable equilibrium binding and dissociation studies as well as homologous competition assays. It was shown here with the fusion proteins GpL-Flag-TNC-OX40L, GpLFlag-TNC-41BBL and GpL-Flag-TNC-CD27L that induction of IL8 is independent of receptor occupancy, but depends on secondary oligomerization. Secondary cross-linked TNF ligands induced more IL8 with equal receptor occupancy. Therefore a qualitative better receptor activation has to be assumed.

The inhibitory glycine receptors are one of the major mediators of rapid synaptic inhibition in the mammalian brainstem, spinal cord and higher brain centres. They are ligand-gated ion channels that are mainly involved in the regulation of motor functions. Dysfunction of the receptor is associated with motor disorders such as hypereklepxia or some forms of spasticity. GlyR is composed of two glycosylated integral membrane proteins α and β and a peripheral membrane protein of gephyrin. Moreover, there are four known isoforms of the α-subunit (α1-4) of GlyR while there is a single β-subunit. Glycine receptors can be homomeric including α subunits only or heteromeric containing both α and β subunits. To date, strychnine is the ligand that has the highest affinity as glycine receptor ligand. It acts as a competitive antagonist of glycine that results in the inhibition of Cl- ions permeation and consequently reducing GlyR-mediated inhibition. For a long time, the details of the molecular mechanism of GlyRs inactivation by strychnine were insufficient due to the lack of high-resolution structures of the receptor. Only homology models based on structures of other cys-loop receptors have been available. Recently, 3.0 Å X-ray structure of the human glycine receptor- α3 homopentamer in complex with strychnine, as well as electro cryo-microscopy structures of the zebra fish α1 GlyR in complex with strychnine and glycine were published. Such information provided detailed insight into the molecular recognition of agonists and antagonists and mechanisms of GlyR activation and inactivation. Very recently, a series of dimeric strychnine analogs obtained by diamide formation of two molecules of 2-aminostrychnine with diacids of different chain length was pharmacologically evaluated at human α1 and α1β glycine receptors. None of the dimeric analogs was superior to strychnine. The present work focused on the extension of the structure-activity relationships of strychnine derivatives at glycine receptors All the synthesized compounds were pharmacologically evaluated at human α1 and α1β glycine receptors in a functional FLIPRTM assay and the most potent analogs were pharmacologically evaluated in a whole cell patch-clamp assay and in [3H]strychnine binding studies. It was reported that 11-(E)-isonitrosostrychnine displayed a 2-times increased binding to both α1 and α1β glycine receptors which prompted us to choose the hydroxyl group as a suitable attachment point to connect two 11-(E)-isonitrosostrychnine molecules using a spacer. In order to explore the GlyR pocket tolerance for oxime extension, a series of oxime ethers with different spacer lengths and sterical/lipophilic properties were synthesized biologically evaluated. Among all the oxime ethers, methyl, allyl and propagyl oxime ethers were the most potent antagonists displaying IC50 values similar to that of strychnine. These findings indicated that strychnine binding site at GlyRs comprises an additional small lipophilic pocket located in close proximity to C11 of strychnine and the groups best accommodated in this pocket are (E)-allyl and (E)-propagyl oxime ethers. Moreover, 11-aminostrychnine, and the corresponding propionamide were prepared and pharmacologically evaluated to examine the amide function at C11 as potential linker. A series of dimeric strychnine analogs designed by linking two strychnine molecules through amino groups in position 11 with diacids were synthesized and tested in binding studies and functional assays at human α1 and α1β glycine receptors. The synthesized bivalent ligands were designed to bind simultaneously to two α-subunits of the pentameric glycine receptors causing a possibly stronger inhibition than the monomeric strychnine. However, all the bivalent derivatives showed no significant difference in potency compared to strychnine. When comparing the reference monomeric propionamide containing ethylene spacer to the dimeric ligand containing butylene spacer, a 3-fold increase in potency was observed. Since the dimer containing (CH2)10 spacer length was found to be equipotent to strychnine, it is assumed that one molecule of strychnine binds to the receptor and the ‘additional’ strychnine molecule in the dimer probably protrudes from the orthosteric binding sites of the receptor. / Die inhibitorischen Glycin-Rezeptoren (GlyR) gehören zu den wichtigsten Mediatoren der schnellen synaptischen Hemmung im Säugetierhirnstamm, Rückenmark und in höheren Gehirnzentren. Sie sind ligandgesteuerte Ionenkanäle, die hauptsächlich an der Regulation der motorischen Funktionen beteiligt sind. Dysfunktion des Rezeptors ist assoziiert mit motorischen Störungen wie Hyperekplexie und einigen Formen von Spastizität. GlyR sind Proteinkomplexe, die aus zwei glykosylierten integralen Membranproteinen α und β und dem peripheren Membranprotein Gephyrin bestehen. Von der α-Untereinheit sind vier Isoformen bekannt (α1-4), von der β-Untereinheit nur eine. GlyR können homomer (nur α-Untereinheiten) oder heteromer (α und ß-Untereinheiten) sein. Das Alkaloid Strychnin weist eine sehr hohe Affinität zu den GlyR auf. Es wirkt als kompetitiver Antagonist von Glycin und führt nach Bindung zu einer Hemmung des Chlorid-Ionen-Einstroms und folglich zu einer Verringerung der GlyR-vermittelten Inhibition. Lange Zeit waren die genauen Details des molekularen Mechanismus der GlyR-Inaktivierung durch Strychnin aufgrund des Fehlens von hochauflösenden Röntgenstrukturen des Rezeptors nicht bekannt; es standen nur Homologie-Modelle basierend auf Strukturen anderer cys-Loop-Rezeptoren zur Verfügung. Vor kurzem wurden eine 3.0-Å-Röntgenstruktur des humanen GlyR (α3-Homopentamer) im Komplex mit Strychnin sowie eine Kryoelektronenmikroskopie-Struktur des Zebrafisches (α1-GlyR im Komplex mit Strychnin und Glycin) veröffentlicht. Dadurch erhielt man detailliertere Informationen über die molekulare Erkennung von Agonisten und Antagonisten sowie den Mechanismen der Aktivierung und Inaktivierung von GlyR. Kürzlich wurde eine Reihe von dimeren Strychnin-Analoga, bei denen jeweils zwei Moleküle 2-Aminostrychnin durch Reaktion mit Disäuren unterschiedlicher Kettenlänge zu den entsprechenden Diamiden miteinander verknüpft wurden, pharmakologisch an humanen α1- und α1β-GlyR untersucht. Keines der dimeren Analoga war Strychnin überlegen. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf der Erweiterung der Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Strychnin-Derivaten bzgl. der Aktivität an Glycin-Rezeptoren. Die strukturellen Änderungen, die an Strychnin durchgeführt wurden, sind in Abbildung 27 dargestellt. ...