La atrofia facial (AF) en pacientes infectados por el VIH es la manifestación más visible de la lipoatrofia (LA) asociada al trastorno de lipodistrofia (LD). Su prevalencia se ha estimado en un 50% de pacientes bajo tratamiento antirretroviral y la etiología es desconocida aunque el tratamiento antirretroviral de gran actividad parece jugar un papel relevante en su patogénesis. El cambio de la fisonomía facial inducido por la LA en los pacientes VIH+ los delata, sintiéndose estigmatizados. Esto conlleva problemas psicológicos, ansiedad y depresión, problemas de relación social o una menor adherencia al tratamiento antirretroviral que aumenta el riesgo de fracaso del tratamiento.Dado que no es posible tratar la causa de la AF se ha intentado establecer un tratamiento paliativo de las alteraciones físicas. Los métodos invasivos de relleno, con implante de materiales autólogos o sintéticos, son los únicos que ofrecen una solución rápida y efectiva.HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: Es necesario un tratamiento para la AF que sea efectivo, inocuo para el paciente y de resultados duraderos. Al no existir un tratamiento etiológico para la AF asociada al VIH podemos plantear la hipótesis que los injertos de TA autólogo pueden corregir los signos de AF de los pacientes afectos de LD asociada al VIH de una forma efectiva, inocua y duradera. PACIENTES Y MÉTODOS: Diseñamos un estudio de la concordancia entre diferentes observadores independientes para una clasificación de AF consistente en, de menor a mayor afectación, un grado 0 (G0) de normalidad, un grado 1 (G1) de pérdida del relieve malar, un grado 2 (G2) de pérdida del relieve malar junto con hundimiento de la piel por debajo del borde inferior del malar y un grado 3 (G3) en el que además de los signos anteriormente descritos se hace manifiesta la musculatura superficial de la cara. El nivel de concordancia se midió para cada categoría por separado mediante el coeficiente KAPPA.La valoración de los aspectos relacionados con la técnica propuesta se realizó mediante un estudio prospectivo de intervención de 50 pacientes con control hasta 12 meses. Se registró el estado previo de AF y tras el tratamiento mediante la escala de clasificación propuesta así como las distintas variables de la técnica quirúrgica. El TA se obtuvo de alguna zona con depósito graso subcutáneo (giba, abdomen, mamas). Para el análisis estadístico descriptivo, de las variables cualitativas y cuantitativas y de datos apareados se emplearon los tests habituales. La evolución del grado de afectación a lo largo del tiempo se evaluó mediante el cálculo de la diferencia del grado respecto el momento basal y se comparó la variación de estos cambios respecto a todo el periodo de estudio, mediante un Modelo de Ecuaciones de Estimación Generalizada ajustando por el tiempo. DISCUSIÓN: La buena concordancia entre observadores (0.68, p-valor <0.001) permite validar el método de valoración clínica, lo que supone disponer de una herramienta sencilla de valoración rápida, sin coste, para el diagnóstico y evaluación de la LA en pacientes seropositivos. Con la inyección de TA el 100% de los pacientes mostraron una mejoría significativa en el grado de AF a los 3 meses del tratamiento y esta mejoría se mantuvo estable hasta los 12 meses, no siendo evidente ninguna tendencia a la regresión. La mejoría esperada con el tratamiento se estimó 1,86 grados, es decir, de entre 1 y 2 grados.Por tanto, la infiltración de TA constituye un tratamiento relativamente seguro y duradero para la LA facial de los pacientes seropositivos, que se compara favorablemente con otras medidas o terapias no quirúrgicas y que debe ser tenido en consideración en ausencia de un tratamiento etiológico definitivo. / Facial atrophy HIV infected patients is the more visible manifestation of the lipoatrophy related with the lipodystrophy disorder. The change induced by the lipoatrophy results in psychological problems, problems of social relationship or reduced adherence to the antiretroviral treatment.The hypothesis of work was that it is necessary a treatment for the facial lipoatrophy that be effective, innocuous for the patient and with durable results. As an etiologic treatment does not exist, we can formulate the hypothesis that the autologous fatty tissue grafts can correct the signs of facial atrophy of the patients affected by the lipodystrophy associated to the HIV in an effective, innocuous and durable way.A study of the agreement among different independent observers for a classification of the facial atrophy based on simple anatomical features and assessable in 4 categories (grades) was designed. From the minor to the major affectation we described a grade 0 (G0) of normality, a grade 1 (G1) of loss of the malar relief, a grade 2 (G2) of loss of the malar relief with sinking of the skin below the inferior rim of the malar bone and a grade 3 (G3) in which becomes apparent the superficial musculature of the face together with the previously described signs. The level of agreement was measured by means of the KAPPA coefficient.The evaluation of the aspects related with the proposed technique was carried out by means of an intervention prospective study with 50 patients. The previous state of facial atrophy and the state after the treatment were registered using the scale of the proposed classification. The different variables of the evolution of the patients were registered at 1 month, 3, 6 and 12 months after the treatment. The method of classification was highly concordant for different professionals implied in the attention of these patients. During the follow up period all the patients improved the grade of facial atrophy in a persistent manner. The intensity of the improvement after 12 months was calculated between 1 and 2 grades. The infiltration of TA represents a relatively secure and long-lasting treatment for the facial lipoatrophy.

INTRODUCCIÓN: El Síndrome de Lipodistrofia en pacientes VIH+ es un efecto secundario de las terapias antirretrovirales y se expresa como atrofia facial, acúmulos grasos en la espalda y en abdomen, y un adelgazamiento de extremidades. Supone importantes consecuencias negativas desde el punto de vista psicológico y de seguimiento del tratamiento en estos pacientes.DISEÑO Y METODOLOGÍA: ensayo clínico randomizado realizado en el Hospital Clínic de Barcelona. Se aleatorizaron 49 pacientes con atrofia facial VIH+ en 2 grupos, uno tratado con inyección de grasa autóloga (grupo A) y otro tratado con inyección de grasa autóloga con plasma rico en factores de crecimiento (grupo B). Se determinaron cambios volumétricos en la región facial tratada mediante tomografía computerizada (software VOLUME®), la repercusión psicológica de la lipodistrofia con 2 tests psicométricos y se realizaron fotografías, previamente al tratamiento y a los 2 y 12 meses postratamiento para contrastar los resultados. Asimismo, se evaluaron las complicaciones derivadas del tratamiento.RESULTADOS: 49 pacientes (33 hombres y 16 mujeres), edad media 46 años. Áreas donantes de grasa: abdomen (n=22), giba dorsocervical (n=18), mama masculina (n=8), y tórax (n=1). Grupo A: 29 pacientes. Grupo B: 20 pacientes. 1. Estudio por TC del volumen de grasa en área facial estudiada: Grupo A: aumento medio del volumen entre TC preoperatoria y TC a los 2 meses de 3,28 cc, entre la TC preoperatoria y la de los 12 meses de 3,9 cc, y entre TC a los 2 meses y TC a los 12 meses de 0,62 cc.Grupo B: aumento medio del volumen entre TC preoperatoria y TC a los 2 meses de 2,1 cc, entre TC preoperatoria y la de los 12 meses es de 3,28 cc, y entre la TC a los 2 meses y la TC a los 12 meses es de 0,62 cc.2. Evaluación de la mejoría de grado clínico tras el tratamiento: a. Grupo A a los 2 y a los 12 meses: un 93,1% (n=27) de los pacientes, presentaba un grado 0 de atrofia facial tras el tratamiento. Un 6,9% (n=2) presentaba un grado 1. En todos los casos hubo mejoría del grado.b. Grupo B a los 2 y a los 12 meses: Un 70% (n=14) presentaba un grado 0 tras el tratamiento. Un 30% (n=6) presentaba un grado 1. En todos los casos hubo mejoría del grado.3. Relación entre grado de atrofia y volumen de tejido adiposo medido por TC: a mayor grado de atrofia menor volumen de TA facial medido por TC.4. Adición de PRP a los injertos de TA: No existen diferencias en cuanto a la ganancia de volumen en el tiempo entre el tratamiento A y el tratamiento B.5. Complicaciones del tratamiento: Las únicas complicaciones remarcables al año fueron hipocorrección (14,3%), hipercorrección (6,1%), irregularidades cutáneas (6,1%) y asimetría (22,4%). 6. Evaluación en la calidad de vida de los pacientes tras el tratamiento: Existe una mejoría en la calidad de vida de estos pacientes a los 2 y a los 12 meses post-tratamiento con respecto al momento basal. CONCLUSIONES: Los injertos de tejido adiposo autólogo presentan una permanencia al año del tratamiento, evaluada por tomografía computerizada (TC). Es un tratamiento efectivo en la mejoría del grado clínico de la atrofia facial, correspondiéndose esta mejoría con un aumento del volumen de TA objetivado por TC. No existen diferencias significativas entre ambos tratamientos A y B ni se ha podido demostrar que el PRP mejore la integración del TA en el lecho receptor. Se trata de un tratamiento seguro. Existe una mejoría en la calidad de vida de los pacientes VIH+ con atrofia facial tras el tratamiento. / TITLE: "Autologous adipose tissue grafts in HIV facial lipoatrophy: comparison of two strategies for treatment and usefulness of CT scan in the evaluation of its durability".INTRODUCTION: This study presents 2 treatment strategies for HIV+ facial lipoatrophy.METHODOLOGY: it is a randomized clinical trial conducted at the Hospital Clinic of Barcelona. 49 patients with HIV facial atrophy were randomized in 2 groups, one treated with autologous fat injection (group A) and another treated with autologous fat injection with plasma rich in growth factors - PRP (group B). Volumetric changes were determined in the facial region treated by CT scan (software VOLUME®). Clinical changes of the face were determined by a validated clinical classification using photos. The psychological impact of lipodystrophy was assessed by 2 psychometric tests. These measurements were performed before treatment, at 2 and 12 months after treatment to compare the results. Also, we assesed the complications of treatment.RESULTS: 49 patients (33 men and 16 women), mean age 46 years. Group A: 29 patients. Group B: 20 patients. There is an average increase of volume between preoperative CT and CT at 2 months of 2.8 cc and between the preoperative CT and CT at 12 months of 3.4 cc. Average gain of fat facial volume: 0.62 cc between 2 and 12 months after treatment, as assessed by CT. In all cases there was an improvement of the grade of facial atrophy after treatment. The improvement in facial atrophy clinical grade corresponded to a volume increase of fat tissue measured by CT. There were no differences in the volume gain in the time between treatment A and treatment B. Complications at one year: undercorrection (14.3%), overcorrection (6.1%) and asymmetry (22.4%). There was improvement in the quality of life of these patients at 2 and 12 months post-treatment compared to baseline.CONCLUSIONS: The autologous fat grafts have permanence over the time, evaluated by CT scan. It is an effective treatment in improving clinical grade of HIV+ facial atrophy. PRP does not improve the integration of fat grafts in the recipient bed. It is a safe treatment and improves the quality of life of these patients.

El uso de la terapia HAART (Highly-Active-Antiretroviral-Therapy), puede dar lugar a múltiples efectos secundarios. El más frecuente de ellos es el denominado HALS (“HIV-infection, HAARTtreatment- associated-lipodystrophy-syndrome”) que comprende alteraciones como la lipoatrofia periferica; un aumento de tejido adiposo visceral o la lipomatosis del tejido adiposo. Además, estas alteraciones fisiológicas pueden ir acompañadas de alteraciones metabólicas. Para saber la aportación individual de algunos fármacos al desarrollo del síndrome lipodistrófico HALS se realizó un estudio de los efectos de Efavirenz, Nevirapina (NNRTIs) y Kaletra (PI) sobre adipocitos primarios de linaje blanco en cultivo. Efavirenz, que no era considerado un fármaco asociado al síndrome lipodistrófico, es capaz de inhibir la adipogénesis con mayor potencia que Kaletra y Nevirapina. Ninguno de estos fármacos provoca toxicidad mitocondrial por lo que sus efectos ocurren en ausencia de toxicidad mitocondrial. Tanto efavirenz como kaletra reducen la secreción de adipoquinas y aumentan la expresión y secreción de citoquinas relacionadas con la inflamación, pero estos efectos siempre son mayores con el EFV mientras la Nevirapina parece no afectar a este tipo de secreciónes. Para estudiar las características moleculares de los diferentes depósitos de tejido adiposo con comportamiento opuesto como el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico y el tejido adiposo visceral lipohipertrófico o el tejido adiposo lipomatoso de las “buffalo-hump” de los pacientes se han comparado características moleculares de ellas con tejido adiposo de individuos control. En la comparación entre el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico y el visceral se ha observado que en ambos casos el tejido adiposo presenta alteraciones similares en la función mitocondrial. En cambio el descenso de marcadores de adipogénesis observado en el tejido subcutáneo de pacientes no se reproduce en el tejido visceral. Este hecho, acompañado de diferencias en el perfil de expresión de marcadores de inflamación (que parece más leve en el tejido visceral), podría explicar el comportamiento opuesto de ambos depósitos en pacientes. El estudio en el que se compararon el tejido adiposo lipomatosos de las “buffalo-hump” y el tejido adiposo subcutáneo lipoatrófico de pacientes infectados por el HIV- indica que el tejido adiposo de las “buffalo-hump” presenta alteraciones especificas en la expresión génica respecto al tejido lipoatrófico en las que destaca una expresión normal de genes adipogénicos. Así mismo, el tejido lipomatoso es capaz de expresar UCP1, un gen característico del tejido adiposo marrón, y su capacidad proliferativa concuerda más con un fenotipo del tipo marrón, por lo que se puede decir que estos adipocitos tienen un fenotipo intermedio entre blanco y marrón que se mantiene cuando este tejido lipomatoso es utilizado para trasplante autólogo a la zona facial lipoatrófica en la que mantiene la proliferación desarrollándose el síndrome hámster. No se observan diferencias en las alteraciones mitocondriales observadas en ambos tejidos. Por otra parte la ausencia de un estado de inflamación local en BH podría explicar en parte este comportamiento diferente de ambos tejidos. Además se ha observado que los pacientes muestran niveles elevados de FGF21 y disminuidos de FGF19 (dos agentes homeostaticos) respecto a los controles. Estas diferencias con los controles se acentúan a medida que los pacientes infectados por el virus HIV-1 pasan de ser no tratados a tratados y aun más al desarrollar la lipodistrofia. Los niveles de FGF21 en suero se correlacionaban con indicadores de sensibilidad a insulina o marcadores de síndrome metabólico así como con marcadores de daño hepático que podrían estar relacionados con esteatosis hepática. Los niveles disminuidos en suero de FGF19 se correlacionan negativamente con parámetros indicativos de resistencia a insulina. Además se ha descrito en esta tesis que los receptores de estos agentes endocrinos FGFR1 y β-Klotho aparecen disminuidos en el tejido adiposo de los pacientes infectados por el virus HIV-1. / Molecular basis of adipose tissue alterations and metabolic disturbances associated to HIV-1-infected lipodystrophic patients Disturbances in adipose tissue in HIV-1-infected patients undergoing HAART involve a complex set of alterations known as HAART-associated-lipodystrophy-syndrome (HALS). In most cases, lipoatrophy occur in the face, arms and legs. An enlargement of visceral adipose tissue, reminiscent of visceral obesity, is present often in combination with peripheral lipoatrophy. Lipomatosis is also commonly found in HALS, usually as an enlargement in the dorso-cervical area (buffalo-hump), although the development of lipomas in distinct anatomical sites has also been reported. This adipose tissue redistribution is associated with systemic metabolic alterations such as insulin resistance or dyslipidemia. To determine the individual contribution to HALS of some HAART-prescriptioned drugs, we performed an assessment of the effects of efavirenz, nevirapine and Kaletra on human cultured adipocytes. Our results support the fact that efavirenz and Kaletra impair adipogenesis, reduce the release of adipokines and increase the expression and release of inflammation-related cytokines, while nevirapine does not. Overall, those effects are greater in the case of efavirenz. We compared as well the molecular signature of subcutaneous lipoatrophic, visceral lipohipertrophic and dorso-cervical lipomatous adipose tissues from patients in order to determine the molecular basis causing these fat depots to behave in an opposite way. All fat biopsies from patients exhibited alterations in mitochondrial function marker genes. Visceral and “buffalo hump” fat didn’t show any alterations in the expression of adipogenesis marker genes when compared to healthy controls, while subcutaneous fat showed lower levels. The inflammatory profile was normal in “buffalo hump”, whereas visceral and subcutaneous adipose tissue depots exhibited a distinct, more exacerbated, pro-inflammatory profile. These differences could be part of the explanation of the mentioned different behavior. The serum levels of novel homeostatic agents FGF19 and FGF21 was also assessed in samples from lipodystrophic patients. FGF21 levels were significantly higher in patients and correlated positively with markers of insulin resistance, metabolic syndrome and hepatic damage. On the other hand, FGF19 levels were significantly lower in patients and correlated negatively with markers of insulin resistance. We studied the transcription level of FGF receptors in adipose tissue as well, resulting in a lower expression in biopsies from HALS patients.