Nous avons observé dans une cohorte de 9477 sujets que le biais associé à l'équation de Friedewald n'était pas relié au niveau de cholestérol (C) et que cette équation ne démontrait aucun biais significatif chez les patients avec un niveau de triglycérides entre 4.51-8.82 mmol/L. Le ratio C-VLDL/triglycérides expliquait environ 63.0% de la variance du biais associé à l'équation de Friedewald et que le génotype de l'apolipoprotéine (apo) E contribuait à expliquer 39.0% de la variance de ce ratio. D'autre part, la relation inverse entre les niveaux de triglycérides et de C-HDL est très bien établie. Par contre, nous avons observé que la réduction des niveaux de C-HDL associée à l'augmentation des triglycérides est plus élevée que la réduction concomitante de l'apolipoprotéine (apo) A-I des HDL. Le rôle du récepteur LDL dans le métabolisme de l'apo B48-B100 demeure toujours controversé. En examinant les paramètres cinétiques des apos B48-B100 marquées à l'aide d'un isotope stable, nos résultats n'ont démontré aucune évidence d'une une réduction du catabolisme de l'apo B48 des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) chez des patients avec une hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote comparativement à des contrôles. De plus, nous avons observé une augmentation significative du taux de production de l'apo BlOO des VLDL ainsi qu'une diminution du catabolisme de l'apo BlOO des LDL chez les patients avec une HF comparativement à des sujets contrôles. D'autre part, nos résultats ont également démontré que les patients caractérisés par la coexistence de la dysbêtalipoprotéinémie et de THF démontraient une accumulation de TRL apo B48 et IDL apo BlOO due à une augmentation de leurs productions et à une diminution de leurs catabolismes et qu'un traitement au fénofibrate réduisait considérablement les niveaux de TRL principalement en augmentant leur taux de catabolisme. De plus, ces patients étaient également caractérisés par une augmentation des niveaux d'apo C-III et un traitement au fénofibrate a eu pour effet de diminuer les niveaux d'apo C-III via une augmentation du catabolisme et une diminution de la production. Finalement, chez des patients modérément hypercholestérolémiques, l'ézétimibe a diminué significativement les niveaux de C-LDL principalement en augmentant le catabolisme des particules contenant l'apo BlOO. / We observed in 9477 subjects that the bias associated with the Friedewald formula was not related to the plasma cholesterol (C) levels and that this equation did not show any significant bias in patients with triglyceride levels between 4.51-8.82 mmol/L. The VLDLC/triglyceride ratio explained 63.0% of the variance of the bias associated with the Friedewald formula. Moreover, our results revealed that the apolipoprotein (apo) E genotype explained 39.0% of the variance of the VLDL-C/triglyceride ratio and that the mean error as well as the bias associated with the Friedewald formula were increased in subjects with type III phenotype (E2/E2). On the other hand, the inverse relationship between triglyceride and HDL-C levels is well established. However, we observed that the reduction of HDL-C concentrations associated with the increase of triglyceride levels was higher than the concomitant reduction in HDL-apo A-I levels. The role of the LDL receptor in the apo B48-B100 metabolism is still unclear. Kinetic parameters of apo B48- B100 labeled with a stable isotope showed no significant evidence for a reduction in the triglyceride-rich lipoproteins (TRL) apo B48 catabolism in patient with heterozygous familial hypercholesterolemia (FH) as compared with controls. Furthermore, we observed a significant increase of VLDL apo BlOO production rate and a significant decrease of LDL apoBlOO fractional catabolic rate in FH patients as compared with controls. Our results also showed an accumulation of TRL apo B48 and IDL apo BlOO in subjects with coexisting dysbetalipoproteinemia and heterozygous FH due to an increased synthesis and a decreased catabolism of these particles. A treatment with fenofibrate considerably reduced the TRL-IDL apo B levels mainly by increasing their catabolism. Moreover, these patients also showed increased apo C-III levels and the treatment with fenofibrate also reduced apo C-III concentrations via an increased fractional catabolic rate and a decreased production rate. Finally, in patients with moderate hypercholesterolemia, ezetimibe significantly decreased LDL-C levels mainly by increasing the fractional catabolic rate of apo B100- containing lipoproteins.

Agrégation de l'enseignement supérieur, Orientation sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Les acides gras trans (AGT) proviennent de deux sources différentes dans l'alimentation : 1) des procédés industriels d'hydrogénation des huiles végétales insaturées et 2) de la biohydrogénation des acides gras insaturés par les bactéries naturellement présentes dans le rumen des ruminants. La consommation d'AGT d'origine industrielle (AGTi) augmente le risque de maladies cardiovasculaires. Toutefois, les effets de la consommation d'AGT d'origine naturelle (AGTn) demeurent inconnus. L'objectif de ce mémoire est de comparer les effets, gramme pour gramme, des AGTn et d'AGTi sur le métabolisme in vivo des HDL et des LDL. Les résultats suggèrent que la consommation d'une quantité élevée d'AGTn, en opposition aux AGTi, a un effet minimal sur la cinétique in vivo des HDL. Il ne semble pas y avoir de différence importante entre la consommation de quantités élevées d'AGTn et d'AGTi sur les taux de catabolisme et de production des différentes fractions de lipoprotéines contenant de l' apoB-l 00.

Titre de l'écran-titre (visionné le 30 janvier 2024) / La dyslipidémie induite par la résistance à l'insuline est une composante centrale du syndrome métabolique qui est associé à près du double du risque de maladies cardiovasculaires (MCV). Les MCV étant la première cause de décès dans le monde, leur prévention constitue un enjeu sociétal majeur. Ainsi, il est fréquemment recommandé de remplacer une partie des d'acides gras saturés (AGS) alimentaires par des acides gras insaturés. Récemment, notre groupe a démontré que la substitution des AGS par des acides gras polyinsaturés (AGPI) oméga-6 réduit la production et le nombre de particules de lipoprotéines de faible densité (LDL) chez les sujets insulino-résistants. Toutefois, nos connaissances sur les effets de la consommation d'acides gras monoinsaturés (AGMI) pour la prévention et le traitement de la dyslipidémie associée à la résistance à l'insuline demeurent limitées. L'objectif de ce projet de maîtrise était donc d'évaluer l'impact de la substitution des AGS alimentaires par des AGMI sur le métabolisme des lipoprotéines contenant l'apoB d'origine hépatique et intestinale de même que sur le profil lipidomique plasmatique chez les sujets dyslipidémiques insulino-résistants. Les résultats de ce mémoire démontrent pour la première fois que la diminution du C-LDL observée lors de la substitution des AGS par des AGMI serait en partie causée par une augmentation de la clairance des LDL. Nous avons également pu proposer un mécanisme expliquant que ces effets seraient dus à une augmentation de l'activité du récepteur LDL causée par une diminution des concentrations de sphingomyéline (SM) plasmatique. Cette importante démonstration fut rendue possible en combinant notre méthodologie éprouvée, constituée d'études contrôlées randomisées en chassé-croisé et d'analyses de la cinétique in vivo des lipoprotéines, aux nouvelles techniques de profilage lipidomique plasmatique utilisant le LC/MS/MS. Ainsi, ce projet ouvre de nouvelles pistes de recherche, car la modulation des niveaux de SM plasmatique par des interventions nutritionnelles pourrait devenir une nouvelle méthode pour la prévention et le traitement des MCV chez les populations à haut risque telles que les individus insulino-résistants. / Insulin resistance (IR)-induced dyslipidemia is a central component of metabolic syndrome associated with a twofold risk of cardiovascular disease (CVD). CVDs are the leading cause of death worldwide, and their prevention is a major societal challenge. To this end, it is recommended to partially replace dietary saturated fatty acids (SFAs) with unsaturated fatty acids. Recently, our group demonstrated that replacing SFAs with ω-6 PUFAs reduces the production rate and particle number of low-density lipoprotein (LDL) particles in IR subjects. However, our knowledge of the effects of MUFA consumption in the prevention and treatment of dyslipidemia associated with IR remains limited. The aim of this master's project was to evaluate the impact of substituting dietary MUFAs for SFAs on the in vivo kinetics of apoB-containing lipoproteins of hepatic and intestinal origin and on the plasma lipidomic profile in subjects with dyslipidemia and IR. The results of this study demonstrate for the first time that the decrease in LDL-C observed with the replacement of MUFAs for SFAs is partly due to an increase in LDL clearance. We were also able to propose a mechanism explaining that these effects are the result of an increase in LDL receptor activity caused by a decrease in plasma sphingomyelin (SM) concentrations. This important demonstration was made possible by combining our proven methodology, consisting of crossover randomized controlled trials and in vivo lipoprotein kinetics analyses, with new plasma lipidomic profiling techniques using LC/MS/MS. Thus, this project opens new research avenues, as modulation of plasma SM levels by nutritional interventions could become a new method for the prevention and treatment of CVD in high-risk populations such as individuals with IR.

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L'alimentation peut faire varier la réponse lipoprotéique. Les diètes faibles en gras comparativement à celles riches en gras tendent à diminuer la taille des LDL, augmentant le risque de maladies cardiovasculaires. Le temps nécessaire pour induire ce changement n'est pas déterminé. Afin de permettre de telles modifications, une variation dans l'absorption des acides gras et dans la production des chylomicrons pourrait avoir lieu. Aucune étude, à notre connaissance, n'a évalué l'effet d'une variation dans la composition nutritionnelle sur l'expression des gènes intestinaux. L'objectif de ce mémoire est de comparer les effets d'une diète faible et riche en gras sur la taille des LDL ainsi que sur l'expression des gènes intestinaux impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines après seulement trois jours d'intervention alimentaire. Les résultats indiquent qu'une diète faible en gras de trois jours diminue la taille des LDL ainsi que l'expression des gènes intestinaux comparativement à une diète riche en gras.

Alpha-tocopherol, the most abundant form of vitamin E in man, is transported in the circulation by plasma lipoproteins. It plays important roles, not only in preventing lipid peroxidation, but also in modulating several cell functions such as cell signaling and gene expression. While chylomicrons transport dietary alpha-tocopherol after intestinal absorption, LDL and HDL are the major carriers of alpha-tocopherol in fasting plasma and largely contribute to its delivery to cells and tissues. Exchanges of alpha-tocopherol occur between plasma lipoproteins. In addition, alpha-tocopherol transfers have also been observed, in both directions, between plasma lipoproteins and artificial chylomicrons such as intravenous lipid emulsion particles used in parenteral nutrition. In acute conditions, intravenous supply of vitamin E via lipid emulsions, which bypasses the intestinal tract, may offer some advantages over oral administration to rapidly increase alpha-tocopherol plasma concentration. However, many questions remain unanswered regarding kinetics and factors facilitating vitamin E exchanges between lipid emulsions and plasma lipoproteins. The first part of this work aimed at characterizing alpha-tocopherol transfers between alpha-tocopherol rich emulsion particles and plasma lipoproteins as well as the potential for plasma proteins to modulate such transfers. An in vitro model of incubation was used in which emulsion triglyceride concentration was relatively low and lipoprotein levels comparable to those commonly found in the circulation. Results indicate a high capacity for LDL and HDL to acquire extra-amounts of alpha-tocopherol by rapid mass transfers from alpha-tocopherol-rich emulsion particles. Data further shows that, at a fixed alpha-tocopherol concentration provided by emulsion particles, the limiting factor for alpha-tocopherol enrichment is not the capacity of plasma lipoproteins to accommodate extra-amounts of alpha-tocopherol but the facilitating effect of plasma proteins on alpha-tocopherol transfer, the duration of the incubation and possibly the competition between different acceptor particles. Two lipid transfer proteins, PLTP and CETP, appear to largely mediate facilitation of alpha-tocopherol transfer; however, other plasma proteins may be involved. Data further shows that alpha-tocopherol enriched LDL and HDL can readily transfer newly acquired alpha-tocopherol to cells, without any regulation by plasma proteins.<p>Short-term prophylactic vitamin E supplementation has been suggested to be beneficial in some patients in acute conditions who present reduced plasma vitamin E concentrations in association with important changes in plasma lipids and severe oxidative stress. However, it was not clear whether low plasma vitamin E concentration in critically ill patients is related to changes in the composition of plasma lipoproteins or to a decrease in the number of alpha-tocopherol carriers. In the second part of this work, two clinical studies were conducted to analyze changes of lipoprotein concentration and composition in relation to inflammatory reaction and oxidative stress in selected subgroups of critically ill patients, namely patients undergoing cardiac surgery with different procedures. Important changes in LDL and HDL lipid content were observed, some of which contrast with previous observations made in critically ill septic patients. The reduced plasma level of alpha-tocopherol measured after cardiac surgery is entirely due to a reduced number of circulating LDL and HDL particles. Data suggests that such reduced number in alpha-tocopherol carriers post-surgery may impede the delivery of alpha-tocopherol to cells in conditions of increased requirements due to oxidative stress. Avoidance of extracorporeal circulation during cardiac surgery does not reduce inflammation-related changes in plasma lipids but largely prevents oxidative stress. This data on changes occurring in plasma lipoproteins may help to better define strategies against pro-inflammatory changes or oxidative stress. If further studies would confirm a clinical benefit with evidence-based rationale, alpha-tocopherol enriched lipid emulsions may be used to guarantee a sufficient alpha-tocopherol supply in acute conditions associated with fewer alpha-tocopherol transporters and increased requirements due to high risk of oxidative tissue injury.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished