Ce travail tentera de démontrer l’importance de la prise en charge de la dyslipidémie des patients souffrant de maladie coronarienne athérosclérotique. Nous examinerons tout d’abord la physiopathologie cardiovasculaire dans le contexte de la présence d’une dyslipidémie, puis détaillerons le plan de traitement tel que recommandé par la Société canadienne de cardiologie. Nous présenterons une revue de la littérature sur le traitement de la dyslipidémie en prévention secondaire et soulèverons les bénéfices ainsi que les obstacles potentiels à un tel traitement. Ceci permettra au clinicien d’avoir une approche globale et favoriser la prise en charge du risque attribuable à la dyslipidémie chez les patients souffrant de maladie coronarienne athérosclérotique / This work will attempt to demonstrate the importance of the management of dyslipidemia in patients with atherosclerotic coronary artery disease. We will first review the cardiovascular pathophysiology of dyslipidemia and then detail its management plan, as recommended by the Canadian Cardiovascular Society. We will review the literature regarding the treatment of dyslipidemia in secondary prevention and will raise the benefits and potential barriers to an optimal management. This will allow the clinician to have a holistic approach and promote the management of risk attributable to dyslipidemia in patients with atherosclerotic coronary artery disease.

L'obésité viscérale est associée à une lipémie postprandiale anormale. Les sujets avec un surpoids ou obèses sont plus enclins aux arythmies et ont une variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) diminuée qui peut être associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires. Dans une sous-étude de SYNERGIE, nous avons sélectionné 118 hommes avec obésité viscérale, présentant une dyslipidémie et montrant les éléments du syndrome métabolique. La VFC a été mesurée afin de documenter les modulations du système nerveux autonome durant les activités de la vie quotidienne sur deux périodes témoins (jour et nuit). Ces périodes ont été comparées à la VFC mesurée lors d'un test de tolérance orale aux lipides (TTOL). Les résultats suggèrent que les sujets démontrent un changement dans la réponse de la VFC lors d'un TTOL. Cela est principalement reflété par une augmentation de l'influence cardiaque parasympathique. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s'il s'agit d'un mécanisme de défense en réponse au stress induit par une surcharge lipidique alimentaire.

L'obésité est un fléau mondial. Il est démontré que le tissu adipeux abdominal viscéral (TAV) est plus néfaste à la santé que l'accumulation de tissu adipeux abdominal sous-cutané (TASC). Les recherches étudiant la réponse des différents compartiments adipeux à la suite d'une modification des habitudes de vie chez l'homme sédentaire sont presque inexistantes. Le présent ouvrage a pour objectif d'étudier les interrelations entre différents indices du tissu adipeux à la suite de l'amélioration des habitudes de vie pendant une année chez des hommes présentant une obésité abdominale. En réponse à l'intervention, contrairement à la mesure du tour de taille, la mesure des plis cutanés prédisait faiblement les variations dans la réponse du TAV ainsi que du TASC. Par conséquence, la pertinence clinique de la mesure des plis adipeux est donc remise en question. Notre étude ne suggère pas que le TASC profond et le TAV auraient le même comportement à la suite d'une perte de poids induite par un programme d'amélioration des habitudes de vie.

Plusieurs études ont démontré des altérations de la muqueuse intestinale en contexte d’altérations métaboliques reliées à l’obésité chez des modèles animaux, et, plus récemment, des sujets humains. Toutefois, l’acquisition d’échantillons, effectuée par biopsies, est limitée par son caractère invasif. L’emploi de biomarqueurs sanguins de la fonctionnalité et de l’intégrité de l’intestin grêle permettrait d’augmenter le nombre de participants humains, mais également d’inclure des participants en santé ne présentant pas de pathologies intestinales. L’objectif de cette étude est d’évaluer le potentiel de la citrulline et de la protéine de liaison aux acides gras spécifique à l’intestin (I-FABP) à percevoir les changements fonctionnels et morphologiques de la muqueuse intestinale de participants présentant un large éventail d’adiposité et de sensibilité à l’insuline. Nous avons démontré que les taux plasmatiques de citrulline, marqueur de la masse et de la fonctionnalité entérocytaire, étaient diminués en présence d’obésité, de résistance à l’insuline (RI) et de diabète de type 2. L’I-FABP, marqueur de l’apoptose entérocytaire est, quant à elle, augmentée chez les diabétiques de type 2 (DT2), principalement ceux dont le diabète n’était pas contrôlé. Le ratio I-FABP/citrulline, marqueur du renouvellement cellulaire, était plus élevé à la fois chez les hommes RI et DT2. Nos résultats démontrent la présence de changements au niveau de la masse et de la fonctionnalité de la muqueuse intestinale en contexte d’altérations métaboliques associées à l’obésité, en particulier celles affectant l’homéostasie du glucose. L’utilisation de biopsies ou encore des méthodes d’imagerie par des études ultérieures serait bénéfique à la validation des changements morphologiques observés. Une meilleure connaissance de l’intestin grêle est essentielle afin de mieux comprendre son impact sur les maladies métaboliques ainsi que ses interactions avec le microbiote. / Several studies have shown small intestinal adaptations in obesity-related metabolic alterations in both animal and human models. However, access to sample is impeded by the invasive procedure it requires. Using plasma biomarkers to assess small intestinal integrity and functionality could improve the sample size of studies, and also to include healthy subjects without enteropathies. Our goal is to evaluate citrulline and intestinalspecific fatty-acid binding protein (I-FABP) ability to assess functional and morphological changes in the small mucosa of men with a wide range of adiposity and insulin sensitivity. In our study, citrulline, a marker of enterocyte mass and function, was lower in subjects with obesity, insulin resistance and type 2 diabetes. I-FABP, an apoptosis marker, was higher in type 2 diabetic (T2D) men, especially those with uncontrolled T2D. I-FABP/citrulline ratio, a marker of enterocyte turnover, was higher in both T2D and insulin resistant (IR) men. In conclusion, alterations in small intestinal mucosa mass and integrity were observed in obesity-related metabolic alterations, especially those related to glucose homeostasis. To assess morphological changes, biopsies or imagery should be included in future studies. A better understanding of the small intestine is crucial to understand its impacts on metabolic alteration and its interactions with the microbiota

Titre de l'écran-titre (visionné le 30 janvier 2024) / La dyslipidémie induite par la résistance à l'insuline est une composante centrale du syndrome métabolique qui est associé à près du double du risque de maladies cardiovasculaires (MCV). Les MCV étant la première cause de décès dans le monde, leur prévention constitue un enjeu sociétal majeur. Ainsi, il est fréquemment recommandé de remplacer une partie des d'acides gras saturés (AGS) alimentaires par des acides gras insaturés. Récemment, notre groupe a démontré que la substitution des AGS par des acides gras polyinsaturés (AGPI) oméga-6 réduit la production et le nombre de particules de lipoprotéines de faible densité (LDL) chez les sujets insulino-résistants. Toutefois, nos connaissances sur les effets de la consommation d'acides gras monoinsaturés (AGMI) pour la prévention et le traitement de la dyslipidémie associée à la résistance à l'insuline demeurent limitées. L'objectif de ce projet de maîtrise était donc d'évaluer l'impact de la substitution des AGS alimentaires par des AGMI sur le métabolisme des lipoprotéines contenant l'apoB d'origine hépatique et intestinale de même que sur le profil lipidomique plasmatique chez les sujets dyslipidémiques insulino-résistants. Les résultats de ce mémoire démontrent pour la première fois que la diminution du C-LDL observée lors de la substitution des AGS par des AGMI serait en partie causée par une augmentation de la clairance des LDL. Nous avons également pu proposer un mécanisme expliquant que ces effets seraient dus à une augmentation de l'activité du récepteur LDL causée par une diminution des concentrations de sphingomyéline (SM) plasmatique. Cette importante démonstration fut rendue possible en combinant notre méthodologie éprouvée, constituée d'études contrôlées randomisées en chassé-croisé et d'analyses de la cinétique in vivo des lipoprotéines, aux nouvelles techniques de profilage lipidomique plasmatique utilisant le LC/MS/MS. Ainsi, ce projet ouvre de nouvelles pistes de recherche, car la modulation des niveaux de SM plasmatique par des interventions nutritionnelles pourrait devenir une nouvelle méthode pour la prévention et le traitement des MCV chez les populations à haut risque telles que les individus insulino-résistants. / Insulin resistance (IR)-induced dyslipidemia is a central component of metabolic syndrome associated with a twofold risk of cardiovascular disease (CVD). CVDs are the leading cause of death worldwide, and their prevention is a major societal challenge. To this end, it is recommended to partially replace dietary saturated fatty acids (SFAs) with unsaturated fatty acids. Recently, our group demonstrated that replacing SFAs with ω-6 PUFAs reduces the production rate and particle number of low-density lipoprotein (LDL) particles in IR subjects. However, our knowledge of the effects of MUFA consumption in the prevention and treatment of dyslipidemia associated with IR remains limited. The aim of this master's project was to evaluate the impact of substituting dietary MUFAs for SFAs on the in vivo kinetics of apoB-containing lipoproteins of hepatic and intestinal origin and on the plasma lipidomic profile in subjects with dyslipidemia and IR. The results of this study demonstrate for the first time that the decrease in LDL-C observed with the replacement of MUFAs for SFAs is partly due to an increase in LDL clearance. We were also able to propose a mechanism explaining that these effects are the result of an increase in LDL receptor activity caused by a decrease in plasma sphingomyelin (SM) concentrations. This important demonstration was made possible by combining our proven methodology, consisting of crossover randomized controlled trials and in vivo lipoprotein kinetics analyses, with new plasma lipidomic profiling techniques using LC/MS/MS. Thus, this project opens new research avenues, as modulation of plasma SM levels by nutritional interventions could become a new method for the prevention and treatment of CVD in high-risk populations such as individuals with IR.

L'intestin est reconnu comme un organe métabolique clé impliqué dans le développement des complications de l'obésité et du diabète. En présence d'obésité, l'intestin grêle développe un état local de résistance à l'insuline, un métabolisme lipidique altéré et une inflammation ainsi qu'une perméabilité paracellulaire accrue. En raison de l'environnement complexe des cellules épithéliales intestinales, il n'est pas clair à ce jour si la dyshoméostasie intestinale peut être induite par des altérations endogènes liées à l'obésité de l'hôte. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact individuel de l'hyperglycémie, la dyslipidémie et l'inflammation sur les fonctions épithéliales intestinales en utilisant des organoïdes de crypte intestinale. Les organoïdes, dérivés du duodénum de souris mâle C57BL/6, ont été incubés 24 h dans des conditions inflammatoires, dyslipidémiques avec un taux élevé d'acide gras libres et hyperglycémiques. L'expression génique ainsi que la sensibilité à l'insuline ont été mesuré par qPCR et analyse densitométrique, respectivement. Nous montrons que les organoïdes, et donc les cellules de l'épithélium intestinal, répondent bien à l'insuline car cette hormone induit une activation dose-réponse de la phosphorylation d'Akt, un effecteur clé de cette voie de signalisation. La signalisation de l'insuline a été réduite par le cocktail inflammatoire et par la dyslipidémie, alors que l'hyperglycémie réduit la sensibilité à l'insuline à des niveaux élevés de glucose. L'état inflammatoire affecte l'expression des gènes liés à la perméabilité paracellulaire intestinale, à la réponse immunitaire et inflammatoire, au métabolisme des lipides et des lipoprotéines et au transport des nutriments, alors que la dyslipidémie a eu peu d'effet sur ces gènes. Cette étude suggère que les changements endogènes de l'hôte liés à l'obésité représentent un mécanisme important dans le développement des altérations de l'intestin grêle lors du développement de l'obésité. Ces altérations auraient à leur tour un impact sur les complications systémiques, notamment en augmentant le taux de lipoprotéines et de glucose libéré en circulation.

L'activité physique est un élément essentiel dans les programmes de perte de poids et est encouragée chez les patients obèses sévères dans le contexte de chirurgie bariatrique. Cependant, peu d'études ont étudié le volume et l'intensité des activités physiques pratiquées par les patients avant et après l'opération, et aucune n'a évalué l'impact d'un programme d'exercices supervisés de 12 semaines sur ces paramètres. Les principaux objectifs étaient donc de : 1) caractériser le niveau d’activité physique des patients avec obésité sévère en attente de chirurgie bariatrique, 2) comparer les effets d’un programme d’entraînement supervisé de 12 semaines sur le niveau d’activité physique à 6 et 12 mois après une chirurgie bariatrique et 3) observer les associations entre le niveau d’activité physique quotidien et la capacité cardiorespiratoire ainsi que la qualité du muscle à la mi-cuisse. Cette étude randomisée contrôlée a comparé des patients ayant subi une chirurgie bariatrique assignés aléatoirement dans le groupe suivant un programme d'exercices supervisés (GEx = 40) avec celui recevant les soins usuels (GC = 19). À l’aide d’accéléromètres SenseWear® Pro 2 (SWA), nous avons mesuré le niveau quotidien d’AP pour évaluer; 1) la pratique d’activité physique avant et après l’intervention et, 2) l’efficacité d’une intervention supervisée de 12 semaines visant à augmenter le niveau quotidien d’activité physique. Nos travaux ont mis en évidence que les patients en attente de chirurgie bariatrique sont peu actifs, voire inactifs dans leur quotidien et que, malgré une augmentation des niveaux d’activité physique à 6 et 12 mois, la participation à un programme d’activité physique supervisé n’entraine pas de bénéfices supplémentaires sur le niveau quotidien d’activité physique des patients. Par ailleurs, un niveau plus élevé d’activité physique quotidienne est positivement associé à une meilleure capacité cardiorespiratoire et une qualité du muscle à la cuisse supérieure. / Physical activity is an important component of any weight loss program and is strongly encouraged for severely obese patients undergoing bariatric surgery. However, few studies have determined the amount and intensity of activities undertaken pre- and post-operatively by bariatric surgery patients using objective physical activity measures and none have assessed the impact of a 12-week supervised exercise program on these parameters. The objectives of this dissertation were to: 1) characterize the level of daily physical activity of patients with severe obesity waiting for bariatric surgery, 2) compare the effects of a 12-week supervised training program on the daily level of physical activity at 6 and 12 months after bariatric surgery; and 3) observe associations between daily physical activity level and cardiorespiratory fitness as well as muscle quality at mid-thigh. This randomized controlled trial compared patients who had bariatric surgery and were assigned randomly in a supervised exercise program group (ExG=40) with those who received usual care (CG=19) up to a year post-intervention. Using the SenseWear® Pro 2 Armband accelerometers (SWA), we measured daily PA level to evaluate; 1) physical activity behavior pre- and post-intervention and, 2) to assess the efficacy of a 12-week supervised training intervention to increased daily physical activity in this population. Our work has shown that patients waiting for bariatric surgery are low active or even inactive in their daily lives and that, despite an increase in physical activity levels at 6 and 12 months, participation in a 12-week supervised training program does not provide additional benefits to the daily level of physical activity of these patients. In addition, a higher amount of daily physical activity is associated with a better cardiorespiratory fitness and a higher mid-tight muscle mass quality

L'objectif de cette étude était de mesurer l'effet de l'usage des antipsychotiques atypiques sur l'apparition du diabète de type 2, de la dyslipidémie, et de l'hypertension artérielle chez les québécois âgés de 65 ans ou plus. Trois études cas-témoin imbriquées dans une cohorte ont été menées. Les informations sur les patients provenaient de données administrées par la Régie de l'assurance maladie du Québec. Une exposition prolongée à n'importe quel traitement antipsychotique a été significativement associée au risque de développer un diabète de type 2. De plus, les utilisateurs d'olanzapine et de quétiapine ont démontré un risque plus élevé de développer une dyslipidémie comparativement aux utilisateurs d'antipsychotiques typiques. Finalement, les utilisateurs passés de n'importe quel type d'antipsychotique ont eu un risque moindre de développer de l'hypertension artérielle par rapport aux gens qui utilisaient des antipsychotiques au moment de la survenue de l'hypertension artérielle. Les paramètres métaboliques des aînés qui prennent des antipsychotiques devraient donc être surveillés étroitement.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Après un bref rappel des facteurs de risque cardiovasculaires et une revue du métabolisme des lipides, de la classification des dyslipidémies et de la pathophysiologie des xanthomes, sera abordée la dysbêtalipoprotéinémie (anciennement la dyslipidémie de type III). Cette dyslipidémie caractérisée par l’accumulation de particules de remnants, généralement secondaire à une apolipoprotéine E anormale, est hautement athérogène, tant au niveau vasculaire périphérique que coronarien. Jusqu’à présent, les plis palmaires orangés, définis comme étant une coloration jaune à orangée (parfois brunâtre) des plis palmaires ainsi que digitaux, ont été considérés pathognomoniques de cette dyslipidémie. Par l’étude d’une population caucasienne adulte du Saguenay –Lac Saint-Jean, nous avons pu démontrer une prévalence de 18,8% des plis palmaires orangés chez les patients atteints d’une dysbêtalipoprotéinémie. Également, cette étude a permis de mettre en lumière l’absence des critères de dysbêtalipoprotéinémie chez 10,7% des sujets présentant ce type de xanthome. Les données suggèrent que l’expression de plis palmaires orangés est associée à la présence d’une accumulation soutenue ou récurrente de remnants. L’accumulation de ces remnants est possible dans un large spectre de maladies lipidiques où il y a interférence dans l’hydrolyse ou la clairance des remnants, dont la dyslipidémie post-prandiale, la chylomicronémie, le déficit partiel en lipoprotéine lipase (LPL) et dans l’hypercholestérolémie familiale (HF) sévère, principalement chez les individus homozygotes. La recherche en clinique des plis palmaires orangés pourrait apporter des éléments complémentaires dans l’évaluation du risque cardiovasculaire en tant que marqueur d’une accumulation de remnants qui, pour leur part, ont été démontrés conférer un risque cardiovasculaire augmenté, tant en prévention primaire que secondaire. / After a brief review of cardiovascular risk factors and lipid metabolism, classification of dyslipidemias, the pathophysiology of xanthomas as well as dysbetalipoproteinemia will be discussed. This dyslipidemia which is characterized by the accumulation of remnants particules, generally secondary to an abnormal apolipoprotein E, is highly atherogenic, both at the peripheral vascular and coronary levels. The striated palmar xanthomas, defined as a yellow to orange (sometimes brownish) coloration of the palmar and digital folds, are considered pathognomonic of this formerly called type III dyslipidemia. By studying an adult Caucasian population from the Saguenay–Lac Saint-Jean region, we were able to demonstrate a prevalence of 18.8% of orange palmar folds in patients with dysbetalipoproteinemia. Also, this study allowed to shed light on the absence of criteria for dysbetalipoproteinemia in 10.7% of subjects with this type of xanthoma. These data suggest that the expression of striated palmar xanthomas is associated with the presence of a sustained or recurrent accumulation of remnants. The accumulation of these remnants is possible in a broad spectrum of lipid disorders where there is interference in the hydrolysis or clearance of the remnants, including postprandial dyslipidemia, chylomicronemia, partial lipoprotein lipase deficiency and familial hypercholesterolemia mainly in homozygotes. Clinical research of striated palmar xanthomas could provide additional information in the evaluation of cardiovascular risk as a marker of an accumulation of remnants which, for their part, have been shown to confer an increased cardiovascular risk, both in primary prevention and secondary.