Bakgrund: Fetma klassificeras som en sjukdom, medan övervikt klassificeras som en riskfaktor för andra sjukdomar såsom typ 2-diabetes (T2D). Genom att beräkna ”body mass index” (BMI) kan vikten klassificieras. Ett BMI >25 kg/m2 klassificieras som övervikt medan BMI >30 kg/m2 klassificieras som fetma. Övervikt hos asiater klassificieras vid BMI >24 kg/m2 och fetma vid BMI > 28 kg/m2 . Orsaken bakom övervikt och fetma kan vara negativa levnadsvanor, ärftlighet och läkemedelsbehandlingar. Fetma är förknippad med flera komplikationer som bland annat metabola syndromet, typ 2-diabetes (T2D) och hjärtkärlsjukdomar. Fetma kan behandlas genom kostintervention och ökad fysisk aktivitet men även genom läkemedel. Orlistat, liraglutid och bupropion i kombination med naltrexon är registrerade i Sverige för behandling av övervikt och fetma. Liraglutid är en GLP-1-analog som används vid behandling av T2D och där viktminskning upptäckts som en biverkan. Syfte: Syftet med detta examensarbete var att genom litteraturstudier undersöka ifall liraglutid har en viktminskningseffekt hos patienter med eller utan T2D. Metod: Detta examensarbete är en undersökning baserad på litteraturstudier. Genom att använda sökorden ”Liraglutide, weight loss, diabetes, BMI” samt ”Efficacy of liraglutide weight loss with type 2 diabetes SCALE” inkluderades 5 kliniska studier som analyserades. Resultat: Den största viktminskningen sågs hos patienter som behandlades med liraglutid 3,0 mg. Patienterna utan T2D som behandlades med 3,0 mg fick en viktminskning på 8,4±7,3 kg standardavviklese (SD) efter 56 veckors behandling. Patienter utan T2D som behandlades med lliraglutid 3,0 mg fick en viktminskning på 9,2 kg i samband med GI biverkningar och de som inte upplevde GI biverkningar fick en viktminskning på 6,3 kg. Patienter med T2D som behandlades med liraglutid 3,0 mg fick en genomsnittlig viktminskning på 6,4 kg efter 56 veckors behandling. Liraglutid 1,8 mg gav en genomsnittlig viktminskning på 6,0 kg och liraglutid 1,2 mg gav en genomsnittlig viktminskning på 5,1 kg. Slutsats: Liraglutids viktminskningseffekt var dosberoende hos patienter med övervikt eller fetma. Viktminskningseffekten påverkades av både BMI och GI biverkningar. Ju högre BMI patienten hade desto större viktminskning fick patienterna. Även ju längre tid som GI biverkningar såsom illamående, kräkningar och diarré varade desto mer gick patienterna ner i vikt. Viktminskningen redovisades i både procent och kilogram beroende på studierna.

Introduction: Overweight and obesity are among the most serious public health problems in the world. Today, about half of adult men, one third of adult women and one in five children are estimated to be overweight or obese. Being overweight is not considered as a disease, but it can lead to obesity, which puts the individual at high risk of suffering from several diseases such as diabetes type 2, high blood pressure. To define whether an individual is overweight, normal weight, obese or underweight, BMI value is used. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is an endocrine disorder that affects women in fertitlity age. The syndrome is associated with several of risk factors such as insulin resistance, obesity, cardiovascular problems, and infertility. Imbalances in the hormones produced by ovaries can be a cause of PCOS.Currently, there are three prescription drugs in Sweden to treat obesity such as liraglutide (Saxenda®), bupropion/naltrexone (Mysimba®) and orlistat (Xenical®).Objectives: The purpose of this study was to investigate the effectiveness of using liraglutide as monotherapy or in combination with metformin to treat women who were overweight or obese and affected by polycystic ovarian syndrome.Method: This study is based on four randomized controlled clinical trials studies, which are taken from the PubMed database. Using these keywords “liraglutide, obesity, weight loss, BMI, treatment, metformin, PCOS”.Results: The greatest weight loss was observed in study 4 in obese women with PCOS, whichwere treated with the combination of both liraglutide 1.2 mg/day and metformin 1000 BID/day. A weight reduction of -9.23 ±1.23 after 12 weeks of treatment was observed. While less weight loss of -3.0 ± 0.6 kg was observed in study two, where obese women with PCOS were treated with liraglutide 1.2 mg/day and metformin 1000 mg BID/day as a monotherapy. In study 1, obese women with PCOS treated with the combination of both liraglutide 1.2-± mg/day and metformin 1000 BID/day had a weight loss of -6.5 ± 2.8 kg. The obese women with PCOS in study 3 were treated with liraglutide 3 mg/day and had a weight loss of -6.3 ± 3.7 kg butexperienced more severe GI adverse events.Conclusion: The four studies showed that short-term treatment with liraglutide, which is a GLP-1 receptor agonist, 1.2 mg/day together with metformin 1000 mg BID/day as a combination therapy is associated with significantly greater weight loss, BMI changes and with changes in waist circumference compared to when treated with liraglutide or metformin as a monotherapy

Es ist bekannt, dass eine diabetische Stoffwechsellage über einen gesteigerten Proteinabbau zu einer Muskelatrophie führen kann. Ein zentrales System beim Abbau von Muskelproteinen ist hierbei das Ubiquitin-Proteasom-System mit seinen zwei spezifischen E3-Ligasen MuRF-1 und MAFbx. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer Hyperglykämie auf die Expression von Proteinen des Ubiquitin-Proteasom-Systems im Skelett- und Herzmuskel zeit- und konzentrationsabhängig zu untersuchen. Insbesondere stand die Expression der E3-Ligasen MuRF-1 und MAFbx sowie die daraus folgende Auswirkung auf die Protein-Ubiquitinylierung im Fokus der Untersuchungen. Weiterhin sollte der Einfluss der Hyperglykämie auf die Apoptoserate von Skelett- und Herzmuskelzellen analysiert werden. Seit Kurzem stehen die GLP-1-Analoga als neue Antidiabetika für die Therapie des Diabetes mellitus Type II zur Verfügung. Da in Studien bereits positive Effekte der GLP-1-Analoga am Herzmuskel festgestellt wurden, sollte in der vorliegenden Studie geprüft werden, ob das GLP-1-Analogon Liraglutid die Veränderungen am Herzmuskel beeinflussen kann. Um die Fragestellungen zu klären, wurden verschiedene Untersuchungen in der Zellkultur durchgeführt. Skelettmuskel Myoblasten (undifferenzierte C2C12-Zellen), Skelettmuskel Myotuben (differenzierte C2C12-Zellen) und neonatale Rattenkardiomyozyten wurden unterschiedlichen Glukosekonzentrationen (5mM, 12mM, 25mM) für 24 oder 72 Stunden ausgesetzt. Die Herzmuskelzellen wurden zusätzlich in den Glukosekonzentrationen unter Zusatz von 12 mg/ml Liraglutid für 72h inkubiert. Die Expression der E3-Ligasen wurde mit qRT-PCR (MuRF-1 und MAFbx) und Western Blot (MuRF-1) quantifiziert. Die Poly-Ubiquitinylierung wurde mittels Western Blot bestimmt. Unter Verwendung des Cell Death Detection ELISA (Roche Diagnostics) wurde die Apoptoserate evaluiert. Die Inkubation von Skelett- und Herzmuskelzellen für 24 h mit hyperglykämischen Medium hatte kaum einen Einfluss auf die Expression von MuRF-1 und MAFbx sowie die Apoptoserate. Bei einer Inkubationszeit von 72 h konnten signifikante Erhöhungen bei 25mM Glukose für MuRF-1, MAFbx, der Poly-Ubiquitinylierung und der Apoptoserate in Skelett und Herzmuskelzellen festgestellt werden. Diese Anstiege konnten durch den Zusatz von Liraglutid beim Herzmuskel verhindert werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie konnten zeigen, dass eine Hyperglykämie in der Zellkultur nach 72 h die Expression von zwei wichtigen Ubiquitin-E3-Ligasen sowie die Steigerung der Apoptoserate induzieren kann und dass dies durch Liraglutid am Herzmuskel verhindert werden kann. Diese Vorgänge können eventuell den Proteinverlust bzw. die Muskelatrophie beim Diabetes mellitus zum Teil erklären. Durch die positive Beeinflussung von Liraglutid an den Herzmuskelzellen könnte sich hier ein therapeutisches Potential zur Muskelatrophiebehandlung ergeben.

Es ist bekannt, dass eine diabetische Stoffwechsellage über einen gesteigerten Proteinabbau zu einer Muskelatrophie führen kann. Ein zentrales System beim Abbau von Muskelproteinen ist hierbei das Ubiquitin-Proteasom-System mit seinen zwei spezifischen E3-Ligasen MuRF-1 und MAFbx. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss einer Hyperglykämie auf die Expression von Proteinen des Ubiquitin-Proteasom-Systems im Skelett- und Herzmuskel zeit- und konzentrationsabhängig zu untersuchen. Insbesondere stand die Expression der E3-Ligasen MuRF-1 und MAFbx sowie die daraus folgende Auswirkung auf die Protein-Ubiquitinylierung im Fokus der Untersuchungen. Weiterhin sollte der Einfluss der Hyperglykämie auf die Apoptoserate von Skelett- und Herzmuskelzellen analysiert werden. Seit Kurzem stehen die GLP-1-Analoga als neue Antidiabetika für die Therapie des Diabetes mellitus Type II zur Verfügung. Da in Studien bereits positive Effekte der GLP-1-Analoga am Herzmuskel festgestellt wurden, sollte in der vorliegenden Studie geprüft werden, ob das GLP-1-Analogon Liraglutid die Veränderungen am Herzmuskel beeinflussen kann. Um die Fragestellungen zu klären, wurden verschiedene Untersuchungen in der Zellkultur durchgeführt. Skelettmuskel Myoblasten (undifferenzierte C2C12-Zellen), Skelettmuskel Myotuben (differenzierte C2C12-Zellen) und neonatale Rattenkardiomyozyten wurden unterschiedlichen Glukosekonzentrationen (5mM, 12mM, 25mM) für 24 oder 72 Stunden ausgesetzt. Die Herzmuskelzellen wurden zusätzlich in den Glukosekonzentrationen unter Zusatz von 12 mg/ml Liraglutid für 72h inkubiert. Die Expression der E3-Ligasen wurde mit qRT-PCR (MuRF-1 und MAFbx) und Western Blot (MuRF-1) quantifiziert. Die Poly-Ubiquitinylierung wurde mittels Western Blot bestimmt. Unter Verwendung des Cell Death Detection ELISA (Roche Diagnostics) wurde die Apoptoserate evaluiert. Die Inkubation von Skelett- und Herzmuskelzellen für 24 h mit hyperglykämischen Medium hatte kaum einen Einfluss auf die Expression von MuRF-1 und MAFbx sowie die Apoptoserate. Bei einer Inkubationszeit von 72 h konnten signifikante Erhöhungen bei 25mM Glukose für MuRF-1, MAFbx, der Poly-Ubiquitinylierung und der Apoptoserate in Skelett und Herzmuskelzellen festgestellt werden. Diese Anstiege konnten durch den Zusatz von Liraglutid beim Herzmuskel verhindert werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie konnten zeigen, dass eine Hyperglykämie in der Zellkultur nach 72 h die Expression von zwei wichtigen Ubiquitin-E3-Ligasen sowie die Steigerung der Apoptoserate induzieren kann und dass dies durch Liraglutid am Herzmuskel verhindert werden kann. Diese Vorgänge können eventuell den Proteinverlust bzw. die Muskelatrophie beim Diabetes mellitus zum Teil erklären. Durch die positive Beeinflussung von Liraglutid an den Herzmuskelzellen könnte sich hier ein therapeutisches Potential zur Muskelatrophiebehandlung ergeben.