O câncer de mama é a neoplasia mundialmente mais incidente em mulheres, representando a causa mais frequente de morte feminina por câncer, excetuando-se os tumores de pele não melanoma. O conhecimento da dinâmica de óbitos ao logo do tempo em pacientes com tal neoplasia é de grande importância para auxílio na definição de tratamentos e de políticas de prevenção. Modelos de risco que contemplem parâmetros com referência a situações de longa duração e diferentes funções de risco podem ser úteis nesse contexto. O objetivo desta dissertação é investigar as propriedades de um particular modelo, o modelo Weibull Modificado Exponenciado de Longa Duração (WMELD), para aplicação na avaliação de risco e sobrevida de mulheres diagnosticadas com câncer de mama atendidas no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, São Paulo. As propriedades avaliadas neste estudo consideraram métodos de estimação pontual de Máxima Verossimilhança e estimação intervalar via teoria assintótica, reamostragem bootstrap e verossimilhança perlada. Critérios de seleção de modelos foram considerados: Teste de Razão de Verossimilhanças (TRV), critério de Akaike (AIC) e critério de Informação de Bayes (BIC), bem como métodos gráficos para avaliar a qualidade do ajuste do modelo: gráfico TTT na presença de censuras com intervalo de confiança bootstrap paramétrico. Foram realizados estudos de simulação de Monte Carlo em diferentes cenários do modelo WMELD, considerando Vício, Erro Quadrático Médio (EQM) e Custo dos estimadores pontuais, Probabilidade de Cobertura e Amplitude Média dos intervalos de confiança. Em relação ao estudo das propriedades do modelo, as estimativas pontuais de máxima verossimilhança apresentaram vício e EQM baixos e mais próximos de zero quanto maior o tamanho amostral e menor a proporção de pacientes imunes. Os intervalos construídos com base em reamostragem bootstrap mostraram-se mais adequados em relação à probabilidade de cobertura e amplitude média, com vantagem para o bootstrap paramétrico. AIC e TRV alcançaram poder discriminativo superior ao BIC, porém os três métodos apresentam-se defasados para pequenos tamanhos amostrais e valores dos parâmetros próximos do valor de nulidade. Os métodos de inferência com melhor desempenho nesse estudo foram considerados para avaliar os fatores associados ao risco e sobrevida de pacientes com câncer de mama atendidas no HCFMRP. Com o ajuste do modelo WMELD, mostraram-se associados à sobrevida os fatores: Estadiamento, Faixa Etária e Quantidade de tratamentos. A sobrevida em oito anos ou mais foi maior quanto menor o estadiamento e os óbitos ocorreram de forma mais acelerada ao longo do tempo em estadiamentos avançados. Pacientes com menos de 35 anos de idade nos estadiamentos II e III e com mais de 75 anos no estadiamento III têm menor sobrevida do que as pacientes com 35 a 75 anos. Pacientes que realizaram menos tratamentos nos estadiamentos III ou IV vão a óbito mais rapidamente do que pacientes que zeram mais tratamentos, porém a sobrevida após oito ou mais anos é igual nos dois grupos. Adicionalmente, e fundamental no contexto da clínica médica, o modelo WMELD apresenta interpretações relevantes em relação a seus parâmetros na dinâmica do processo de ocorrência de óbitos ao longo do tempo. Verificamos que os parâmetros , e p levam informações sobre o tempo de vida, já os parâmetros, e descrevem o comportamento do risco de óbito. / Breast cancer is the world\'s most common cancer in women, representing the most frequent cause of female death from cancer, except for non-melanoma skin tumors. Knowledge of the death dynamics over time in patients with such cancer is very important to support definition of treatments and prevention policies. Hazard models that include parameters with reference to long-term situations and dierent hazard functions can be useful in this context. This paper aims to investigate the properties of a particular model, Exponentiated Modified Weibull Model for long-term survivors (EMWLT), for use in risk of death and survival assessment of women diagnosed with breast cancer and treated at Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCFMRP), São Paulo. The properties evaluated in this study considered point estimation methods of Maximum Likelihood and interval estimation through asymptotic theory, bootstrap resampling and profile likelihood. Model selection criteria were considered: Likelihood Ratio Test (LRT), Akaike Criterion (AIC) and Bayesian Information Criterion (BIC), as well graphical methods to assess the quality of the model fit: TTT plot in the presence of censorship with an parametric bootstrap confidence interval. Monte Carlo simulation studies were performed in diferent model\'s scenarios considering Bias, Mean Square Error (MSE) and Cost of point estimators, Coverage Probability and Average Size of confidence intervals. Regarding the study of model properties, the point estimates of maximum likelihood showed lower and closer to zero bias and MSE the larger the sample size and the lower the proportion of immune patients. The intervals constructed based on bootstrap resampling seemed more appropriated in relation to the coverage probability and average size, advantageously the parametric bootstrap. AIC and LRT reached a higher discriminative power than BIC; however, all of these three methods seemed lagged for small sample sizes and close to null values of parameters. The inference methods with better performance in this study were considered to evaluate the factors associated with risk of death and survival in patients with breast cancer treated at HCFMRP. By adjusting the EMWLT model, the following were associated to survival: Staging, Age Group and Number of treatments. The survival of eight years or more was higher as the lower the staging was; and the deaths occurred more rapidly over time in advanced staging. Patients under 35 years old in stages II and III and older than 75 years in staging III had lower survival than patients aged 35 to 75 years. Patients who underwent fewer treatments in staging III or IV die earlier than patients who underwent more treatments, but survival after eight years or more is equal in both groups. In addition, the EMWLT model showed to be fundamental in clinical medicine presenting relevant interpretations regarding its parameters in the dynamics of the process of occurrence of deaths over time. We verified that the parameters , and p have information about the lifetime, on the other hand the parameters, and describe the risk of death behavior.

A consolidação sistêmica é um processo de reorganização estrutural onde memórias inicialmente dependentes do hipocampo passam a ser dependentes do córtex para serem evocadas. Classicamente, esse fenômeno tem sido associado com o passo do tempo, isto é, memórias recentes seriam dependentes do hipocampo enquanto memórias remotas seriam dependentes do córtex. A mesma variável “tempo” parece fundamental para mudanças na qualidade da memória em termos de quão precisa ela se expressa. Memórias testadas poucos dias após o treino são habitualmente precisas, enquanto maiores intervalos entre treino e teste aumentam a possibilidade de generalização, nesse caso estímulos discretos ou contextos neutros podem desencadear respostas condicionadas. Recentemente, uma forte relação entre consolidação sistêmica e generalização foi demonstrada, no entanto, se desconhece como esses processos ocorrem e quais são as vias implicadas na comunicação entre hipocampo e córtex que as favorecem. Aqui, usando o Condicionamento Aversivo ao Contexto, avaliamos duas estruturas, o Núcleo Talâmico Reuniens (NR) e o Córtex Entorrinal Lateral (CEL) como possíveis mediadores da consolidação sistêmica e generalização da memória. Nossos resultados mostraram que a atividade do NR é essencial para permitir que estruturas corticais inibidas antes do treino sejam novamente ativadas durante sessões de reativação/reconsolidação atualizando o engrama e permitindo a expressão da memória remota. Esses achados se complementaram com resultados eletrofisiológicos onde a inibição do NR prejudicou a indução de potenciação de longa v duração entre vias do hipocampo e o Córtex Cigulado Anterior. Por outro lado o CEL parece possuir uma janela de plasticidade alguns dias após o aprendizado (3 dias) que pode determinar a qualidade da memória no futuro. A inibição do CEL 3 dias após o treino mantem a precisão da memória em um ponto onde os controles generalizam. Esse fenômeno se mostrou mediado por uma via de sinalização dependente de receptores NMDA contendo a subunidade NR2B, a calcineurina e os receptores AMPA permeáveis ao cálcio. A mesma inibição que mantem a precisão parece também manter a dependência hipocampal. Propomos nesse texto que ambos, o NR e o CEL, são estruturas que controlam ativamente a consolidação sistêmica e generalização da memória possivelmente guiados pela atividade do córtex pré-frontal medial. O estudo das vias que permitem a comunicação hipocampo-córtex pode ser essencial para entender a própria natureza da consolidação sistêmica e estabelecer possíveis estratégias para retardar ou inibir a generalização de memórias aversivas, um clássico alvo terapêutico de transtornos de ansiedade como o Transtorno de Estresse Pós-traumático. / Systems consolidation has been described as a structural reorganization process involving the neocortical and hippocampal networks underlying memory storage and retrieval. Classically, this phenomenon seems to be time-dependent in which recent memories are hippocampal-dependent while remote memoires are cortical-dependent during retrieval. This same variable, "time", is critical to memory quality in terms of precision during the expression. Memories tested some days after training are usually precise, however, extended intervals between training and testing increase the chance of generalization, in this case, neutral contextual or discrete cues, are able to triggered conditioned responses. Recently, a close relationship between systems consolidation and memory generalization was suggested, nevertheless, how these processes occurred and the synaptic pathways implicated in cortico-hippocampal communication are unknown. Here, using Contextual Fear Conditioning, we evaluated two structures, the thalamic Nucleus Reuniens (NR) and the Lateral Entorhinal Cortex (LEC) as potential regulators of systems consolidation and memory generalization. Our results showed that the activity of the NR is essential for cortical activity recovery after pre-training suppression during reactivation/reconsolidation session allowing the updating of memory engram and appropriate remote memory expression. These findings were supported by electrophysiological evidence showing that NR inhibition disrupts the induction of long term potentiation between hippocampal and Anterior Cingulate Cortex pathways. On the other hand, the LEC has a window plasticity opportunity after learning (3 days) that guides the future quality of memory expression. Inhibition of LEC on day 3 after training maintain memory precision while control group vii express generalized memory. This effects was mediated by signaling involving NR2Bcontaining NMDA , calcineurin and CP-AMPA receptors. The same inhibition procedure of LEC seems to maintain hippocampal dependency. We proposed that NR and LEC control actively systems consolidation and memory generalization probably facilitating top-down control by medial prefrontal cortex. Dissection of neural pathways associated to corticohippocampal communication is fundamental to understand the nature of systems consolidation and potential strategies to delay or prevents fear memory generalization, a classically hallmark of anxiety disorders such as Posttraumatic Stress Disorder.

A consolidação sistêmica é um processo de reorganização estrutural onde memórias inicialmente dependentes do hipocampo passam a ser dependentes do córtex para serem evocadas. Classicamente, esse fenômeno tem sido associado com o passo do tempo, isto é, memórias recentes seriam dependentes do hipocampo enquanto memórias remotas seriam dependentes do córtex. A mesma variável “tempo” parece fundamental para mudanças na qualidade da memória em termos de quão precisa ela se expressa. Memórias testadas poucos dias após o treino são habitualmente precisas, enquanto maiores intervalos entre treino e teste aumentam a possibilidade de generalização, nesse caso estímulos discretos ou contextos neutros podem desencadear respostas condicionadas. Recentemente, uma forte relação entre consolidação sistêmica e generalização foi demonstrada, no entanto, se desconhece como esses processos ocorrem e quais são as vias implicadas na comunicação entre hipocampo e córtex que as favorecem. Aqui, usando o Condicionamento Aversivo ao Contexto, avaliamos duas estruturas, o Núcleo Talâmico Reuniens (NR) e o Córtex Entorrinal Lateral (CEL) como possíveis mediadores da consolidação sistêmica e generalização da memória. Nossos resultados mostraram que a atividade do NR é essencial para permitir que estruturas corticais inibidas antes do treino sejam novamente ativadas durante sessões de reativação/reconsolidação atualizando o engrama e permitindo a expressão da memória remota. Esses achados se complementaram com resultados eletrofisiológicos onde a inibição do NR prejudicou a indução de potenciação de longa v duração entre vias do hipocampo e o Córtex Cigulado Anterior. Por outro lado o CEL parece possuir uma janela de plasticidade alguns dias após o aprendizado (3 dias) que pode determinar a qualidade da memória no futuro. A inibição do CEL 3 dias após o treino mantem a precisão da memória em um ponto onde os controles generalizam. Esse fenômeno se mostrou mediado por uma via de sinalização dependente de receptores NMDA contendo a subunidade NR2B, a calcineurina e os receptores AMPA permeáveis ao cálcio. A mesma inibição que mantem a precisão parece também manter a dependência hipocampal. Propomos nesse texto que ambos, o NR e o CEL, são estruturas que controlam ativamente a consolidação sistêmica e generalização da memória possivelmente guiados pela atividade do córtex pré-frontal medial. O estudo das vias que permitem a comunicação hipocampo-córtex pode ser essencial para entender a própria natureza da consolidação sistêmica e estabelecer possíveis estratégias para retardar ou inibir a generalização de memórias aversivas, um clássico alvo terapêutico de transtornos de ansiedade como o Transtorno de Estresse Pós-traumático. / Systems consolidation has been described as a structural reorganization process involving the neocortical and hippocampal networks underlying memory storage and retrieval. Classically, this phenomenon seems to be time-dependent in which recent memories are hippocampal-dependent while remote memoires are cortical-dependent during retrieval. This same variable, "time", is critical to memory quality in terms of precision during the expression. Memories tested some days after training are usually precise, however, extended intervals between training and testing increase the chance of generalization, in this case, neutral contextual or discrete cues, are able to triggered conditioned responses. Recently, a close relationship between systems consolidation and memory generalization was suggested, nevertheless, how these processes occurred and the synaptic pathways implicated in cortico-hippocampal communication are unknown. Here, using Contextual Fear Conditioning, we evaluated two structures, the thalamic Nucleus Reuniens (NR) and the Lateral Entorhinal Cortex (LEC) as potential regulators of systems consolidation and memory generalization. Our results showed that the activity of the NR is essential for cortical activity recovery after pre-training suppression during reactivation/reconsolidation session allowing the updating of memory engram and appropriate remote memory expression. These findings were supported by electrophysiological evidence showing that NR inhibition disrupts the induction of long term potentiation between hippocampal and Anterior Cingulate Cortex pathways. On the other hand, the LEC has a window plasticity opportunity after learning (3 days) that guides the future quality of memory expression. Inhibition of LEC on day 3 after training maintain memory precision while control group vii express generalized memory. This effects was mediated by signaling involving NR2Bcontaining NMDA , calcineurin and CP-AMPA receptors. The same inhibition procedure of LEC seems to maintain hippocampal dependency. We proposed that NR and LEC control actively systems consolidation and memory generalization probably facilitating top-down control by medial prefrontal cortex. Dissection of neural pathways associated to corticohippocampal communication is fundamental to understand the nature of systems consolidation and potential strategies to delay or prevents fear memory generalization, a classically hallmark of anxiety disorders such as Posttraumatic Stress Disorder.

A consolidação sistêmica é um processo de reorganização estrutural onde memórias inicialmente dependentes do hipocampo passam a ser dependentes do córtex para serem evocadas. Classicamente, esse fenômeno tem sido associado com o passo do tempo, isto é, memórias recentes seriam dependentes do hipocampo enquanto memórias remotas seriam dependentes do córtex. A mesma variável “tempo” parece fundamental para mudanças na qualidade da memória em termos de quão precisa ela se expressa. Memórias testadas poucos dias após o treino são habitualmente precisas, enquanto maiores intervalos entre treino e teste aumentam a possibilidade de generalização, nesse caso estímulos discretos ou contextos neutros podem desencadear respostas condicionadas. Recentemente, uma forte relação entre consolidação sistêmica e generalização foi demonstrada, no entanto, se desconhece como esses processos ocorrem e quais são as vias implicadas na comunicação entre hipocampo e córtex que as favorecem. Aqui, usando o Condicionamento Aversivo ao Contexto, avaliamos duas estruturas, o Núcleo Talâmico Reuniens (NR) e o Córtex Entorrinal Lateral (CEL) como possíveis mediadores da consolidação sistêmica e generalização da memória. Nossos resultados mostraram que a atividade do NR é essencial para permitir que estruturas corticais inibidas antes do treino sejam novamente ativadas durante sessões de reativação/reconsolidação atualizando o engrama e permitindo a expressão da memória remota. Esses achados se complementaram com resultados eletrofisiológicos onde a inibição do NR prejudicou a indução de potenciação de longa v duração entre vias do hipocampo e o Córtex Cigulado Anterior. Por outro lado o CEL parece possuir uma janela de plasticidade alguns dias após o aprendizado (3 dias) que pode determinar a qualidade da memória no futuro. A inibição do CEL 3 dias após o treino mantem a precisão da memória em um ponto onde os controles generalizam. Esse fenômeno se mostrou mediado por uma via de sinalização dependente de receptores NMDA contendo a subunidade NR2B, a calcineurina e os receptores AMPA permeáveis ao cálcio. A mesma inibição que mantem a precisão parece também manter a dependência hipocampal. Propomos nesse texto que ambos, o NR e o CEL, são estruturas que controlam ativamente a consolidação sistêmica e generalização da memória possivelmente guiados pela atividade do córtex pré-frontal medial. O estudo das vias que permitem a comunicação hipocampo-córtex pode ser essencial para entender a própria natureza da consolidação sistêmica e estabelecer possíveis estratégias para retardar ou inibir a generalização de memórias aversivas, um clássico alvo terapêutico de transtornos de ansiedade como o Transtorno de Estresse Pós-traumático. / Systems consolidation has been described as a structural reorganization process involving the neocortical and hippocampal networks underlying memory storage and retrieval. Classically, this phenomenon seems to be time-dependent in which recent memories are hippocampal-dependent while remote memoires are cortical-dependent during retrieval. This same variable, "time", is critical to memory quality in terms of precision during the expression. Memories tested some days after training are usually precise, however, extended intervals between training and testing increase the chance of generalization, in this case, neutral contextual or discrete cues, are able to triggered conditioned responses. Recently, a close relationship between systems consolidation and memory generalization was suggested, nevertheless, how these processes occurred and the synaptic pathways implicated in cortico-hippocampal communication are unknown. Here, using Contextual Fear Conditioning, we evaluated two structures, the thalamic Nucleus Reuniens (NR) and the Lateral Entorhinal Cortex (LEC) as potential regulators of systems consolidation and memory generalization. Our results showed that the activity of the NR is essential for cortical activity recovery after pre-training suppression during reactivation/reconsolidation session allowing the updating of memory engram and appropriate remote memory expression. These findings were supported by electrophysiological evidence showing that NR inhibition disrupts the induction of long term potentiation between hippocampal and Anterior Cingulate Cortex pathways. On the other hand, the LEC has a window plasticity opportunity after learning (3 days) that guides the future quality of memory expression. Inhibition of LEC on day 3 after training maintain memory precision while control group vii express generalized memory. This effects was mediated by signaling involving NR2Bcontaining NMDA , calcineurin and CP-AMPA receptors. The same inhibition procedure of LEC seems to maintain hippocampal dependency. We proposed that NR and LEC control actively systems consolidation and memory generalization probably facilitating top-down control by medial prefrontal cortex. Dissection of neural pathways associated to corticohippocampal communication is fundamental to understand the nature of systems consolidation and potential strategies to delay or prevents fear memory generalization, a classically hallmark of anxiety disorders such as Posttraumatic Stress Disorder.

Submitted by Aelson Maciera (aelsoncm@terra.com.br) on 2017-05-11T18:41:36Z No. of bitstreams: 1 DissCCM.pdf: 4098935 bytes, checksum: 23b7d3c6a5ae297b008aaa6ff72a841a (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-08-09T17:40:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissCCM.pdf: 4098935 bytes, checksum: 23b7d3c6a5ae297b008aaa6ff72a841a (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-08-09T17:40:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissCCM.pdf: 4098935 bytes, checksum: 23b7d3c6a5ae297b008aaa6ff72a841a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-09T17:45:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissCCM.pdf: 4098935 bytes, checksum: 23b7d3c6a5ae297b008aaa6ff72a841a (MD5) Previous issue date: 2016-04-08 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / The mechanical behavior of materials usually depends on room temperature and loading rate. The identification of the time-dependent mechanical behavior is a great difficulty for the industry in the application of new materials such as polymers, mainly for long-term behavior. In this context, several experimental apparatus for measuring mechanical properties of long-term behavior have been developed. Generally, these devices are expensive and its use is unique to a specimen tested at one time. This study is a development of a new technique and methods for the characterization of time-dependent mechanical behavior in longterm tests. The hole-shaft coupling test (HSCT) was developed to the low cost of implementation and, especially, not a continued occupation of a testing machine for long periods, allowing the performance of more than one test at the same time. The HSCT results revealed the stress relaxation effects on polytetrafluoroethylene over several days. An optimization with finite element (FE) simulations assistance was carried out to characterize the viscoelastic material and obtain Maxwell generalized model parameters, an analytical formulation was also performed. Additionally, the strains were measured during recovery of the material by digital image correlation (DIC). The HSCT proved to be feasible for measuring the long-term stress relaxation, demonstrating the advantages mentioned above. The FE simulations reproduced qualitatively the mechanical behavior of the material, as well as the analytical model developed. Measurement of strain recovery after HSCT via DIC is presented a way to enrich the characterization of the material. / Os materiais, em geral, têm seu comportamento mecânico dependente das condições de ambiente e da taxa de carregamento. A identificação do comportamento mecânico dependente do tempo representa uma grande dificuldade para a indústria na aplicação de novos materiais, principalmente para o comportamento em longos tempos de aplicação. Neste contexto, há décadas, dispositivos para a medição dessas propriedades mecânicas de longa duração vêm sendo desenvolvidos. Porém, geralmente os mesmos tem alto custo e seu uso é exclusivo para um corpo de prova ensaiado em determinado tempo. O presente trabalho abordou o desenvolvimento de uma nova técnica e metodologia para a caracterização do comportamento mecânico dependente do tempo em ensaios de longa duração, o material selecionado para essa análise foi o politetrafluoretileno. O ensaio de acoplamento eixo-furo (EAEF) foi desenvolvido visando o baixo custo de implementação e, principalmente, a não ocupação contínua de uma máquina universal de ensaios por tempos extensos, permitindo a realização de ensaios de forma concomitante. Os resultados do EAEF evidenciaram a manifestação dos efeitos de relaxação de tensões do politetrafluoretileno ao longo de vários dias. Por meio de uma otimização com auxílio de simulações em elementos finitos (EF), foram obtidos os parâmetros do modelo generalizado de Maxwell para caracterizar a viscoelasticidade do material, uma implementação analítica também foi realizada. Adicionalmente, foram medidas as deformações durante a recuperação do material pela técnica de correlação de imagens digitais (CID). O EAEF mostrou-se viável para a medição da relaxação de tensões por longos períodos, demonstrando as vantagens citadas anteriormente. As simulações em EF reproduziram qualitativamente o comportamento mecânico do material, assim como modelo analítico desenvolvido. A medição das deformações de recuperação após o EAEF via CID apresentou-se uma forma de enriquecer a caracterização do material.

Submitted by Lucelia Lucena (lucelia.lucena@ufpe.br) on 2015-03-10T18:40:10Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Mariana BC.pdf: 1108807 bytes, checksum: b6027737332aea938781adee1ee56a01 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T18:40:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Mariana BC.pdf: 1108807 bytes, checksum: b6027737332aea938781adee1ee56a01 (MD5) Previous issue date: 2012-02-15 / CNPq / A depressão alastrante cortical (DAC) e a potenciação de longa duração (LTP) são fenômenos neurais relacionados com a excitabilidade do cérebro. Recentemente, descrevemos uma potenciação da atividade elétrica cortical espontânea (eletrocorticograma – ECoG), in vivo, em ratos machos adultos que tinham sido submetidos à DAC (SOUZA et al, 2011; Exp. Brain Res. v. 214, p. 463–469). No entanto, não há informações disponíveis sobre esse efeito no cérebro feminino. Os hormônios ovarianos têm papel importante na excitabilidade cerebral, provocando um aumento significante na indução da DAC e da LTP. Condições favoráveis e desfavoráveis de lactação podem influenciar o desenvolvimento e parâmetros eletrofisiológicos cerebrais. Neste trabalho, investigou-se a influência do gênero (machos versus fêmeas) e de distintas condições de lactação (grandes ninhadas versus pequenas) sobre a potenciação da atividade elétrica do córtex cerebral dependente da DAC. Ratos Wistar adultos machos (M) e fêmeas (F) foram amamentados em ninhadas de 6 ou 12 filhotes (Grupos L6 e L12, com 10M e 13F em cada condição de lactação). Aos 90-120 dias de idade, foi registrado o ECoG em duas regiões parietais: anterior (a) e posterior (p), por um período contínuo de quatro horas. As duas primeiras horas do registro transcorreram sem que a DAC fosse deflagrada (Período Basal) e nas duas horas finais, a DAC foi deflagrada, a cada 20-30min, pela estimulação com KCl a 2% (Período DAC). Amostras dos registros em papel foram digitalizadas, em cada hora, e analisadas por meio de um algoritmo específico. As amplitudes do ECoG foram convertidas em unidades relativas e comparadas, no mesmo animal, antes e após a presença da DAC, como base para analisar a ocorrência da potenciação da atividade elétrica espontânea. Dois grupos controle de animais L6, de ambos os sexos, denominados DAC¯ e DAC+, foram acrescentados ao estudo: (10 machos e 7 fêmeas em cada grupo). Nos grupos DAC+ a DAC foi deflagrada nas 3 últimas horas de registro para verificar se um maior período de estimulação modificou o padrão das amplitudes do ECoG. Nos grupos DAC¯ as 4 horas do registro transcorreram sem deflagração da DAC para determinar se o tempo de registro – e não a DAC – influenciou as mudanças de amplitudes do ECoG. Em comparação com os valores basais, as amplitudes no período DAC aumentaram significantemente (p<0,05; Teste t pareado) no ponto a, nos grupos L6M, L6F, L12M e L12F, (aumentos de 19% a 38%), e no ponto p, apenas nos grupos L12 (aumentos de 22% e 50% para machos e fêmeas, respectivamente). Os grupos DAC+ apresentaram aumento significante nas amplitudes do ECoG no ponto a (aumentos de 27% e 34% para machos e fêmeas, respectivamente). Os grupos DAC¯, nos quais não se provocou a DAC, apresentaram amplitudes semelhantes durante as 4 horas do registro. Os resultados: (1) indicam que no rato a DAC potencia a atividade elétrica cortical “in vivo”, sugerindo efeito semelhante à LTP; (2) corroboram a existência de diferenças regionais no tecido cortical, quanto à potenciação; (3) sugerem que essa potenciação é modulada pela interação gênero / condição de lactação.

Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-12-07T14:41:15Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Julyanne G. Ferreira.pdf: 1304061 bytes, checksum: e0aae9f1e8040af47a7a917419933147 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-12-07T14:41:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Julyanne G. Ferreira.pdf: 1304061 bytes, checksum: e0aae9f1e8040af47a7a917419933147 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-12-07T14:41:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Julyanne G. Ferreira.pdf: 1304061 bytes, checksum: e0aae9f1e8040af47a7a917419933147 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-07T14:41:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação - Julyanne G. Ferreira.pdf: 1304061 bytes, checksum: e0aae9f1e8040af47a7a917419933147 (MD5) Previous issue date: 2016-06-15 / FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas / Up to the year 2025, there will be a decrease in the Brazilian population growth rate, with the consequent increase of elderly population. Memory impair is some of the most common complaints among elderly, and the use of tests are necessary to assess the memory performance and assess to verify the evolution of dementia. However, neuropsychological tasks adapted to Brazilian population are still recent and scarce. At the end of 20th century, adaptation and normatization studies to Brazilian context opened doors to the creation of other neuropsychological tests, increasing the interest of researchers and clinicians on the field, what motivated the creation of the “Test of Short Term Memory”, developed to assess short term memory and be used as a tool for differential diagnosis of dementia. The purpose of this work was to study the validity of the Test of Short Term Memory, in order to demonstrate its potential to inform about the short term storage process, in an elderly population. The research was conducted with 187 elderly of Manaus. Among them, 63,1% were female and 36,9% were male. Ages varied between 60 to 85 years-old, and education varied between 1 to 23 years of study. In the test activities, elderly with more than 8 years of education had a greater performance than those with none or low education. In relation to age, the bigger the age, the worse the performance of the elderly. Normative data were developed to the test and, due to the homogeneity of the group, they were classified by age and education level to an adequate measure of the results. The study showed low internal consistency between the items of the test and low correlation between activities. Therefore, using validity studies (criteria and construct validity), we recognize the need for new studies to verify the validity of this instrument. / Estudos têm revelado uma diminuição no ritmo de crescimento geral da população brasileira, com consequente aumento da população idosa. As dificuldades de memória estão entre as queixas mais comuns no envelhecimento, sendo necessários testes para avaliar o desempenho de memória em pacientes idosos e verificar a evolução para demências. No entanto, as tarefas adaptadas para avaliação neuropsicológica no Brasil são recentes e ainda escassas. No final do século XX, os estudos de adaptação e normas para o contexto brasileiro abriram as portas para que outros testes neuropsicológicos fossem criados, despertando o interesse de pesquisadores e clínicos da área, o que motivou a criação do “Teste de Memória de Curto Prazo”, desenvolvido para avaliar memória de curto prazo e servir como ferramenta para diagnóstico diferencial de demências. O objetivo desse trabalho foi estudar a validade de critério e construto do Teste de Memória de Curto Prazo (TMCP), a fim de demonstrar seu potencial informativo acerca do processo de armazenamento de curto prazo, em uma população de idosos. A pesquisa foi realizada com 187 idosos da cidade de Manaus. Desses, 63,1% do sexo feminino e 36,9% do sexo masculino. As idades variaram entre 60 e 85 anos, e a escolaridade entre 1 e 23 anos. Com relação aos resultados da pesquisa, observou-se que quanto menor a escolaridade e idade, pior o desempenho dos idosos. Foram desenvolvidos também padrões normativos do teste e, devido à heterogeneidade do grupo, dividiu-se em idade e escolaridade para uma adequada aferição de resultados. O estudo demonstrou fraca consistência interna entre os itens do TMCP e baixa correlação entre as atividades propostas. Então, a partir dos estudos de validade (critério e construto), percebeu-se a necessidade de outros estudos para comprovar a validade desse instrumento.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:04:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9592_1.pdf: 1113092 bytes, checksum: bd38892a49b498f7dd9b355339ba81ad (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / A depressão alastrante cortical (DAC) e a potenciação de longa duração (LTP) são fenômenos neurais relacionados com a excitabilidade do cérebro. Recentemente, descrevemos uma potenciação da atividade elétrica cortical espontânea (eletrocorticograma ECoG), in vivo, em ratos machos adultos que tinham sido submetidos à DAC (SOUZA et al, 2011; Exp. Brain Res. v. 214, p. 463 469). No entanto, não há informações disponíveis sobre esse efeito no cérebro feminino. Os hormônios ovarianos têm papel importante na excitabilidade cerebral, provocando um aumento significante na indução da DAC e da LTP. Condições favoráveis e desfavoráveis de lactação podem influenciar o desenvolvimento e parâmetros eletrofisiológicos cerebrais. Neste trabalho, investigou-se a influência do gênero (machos versus fêmeas) e de distintas condições de lactação (grandes ninhadas versus pequenas) sobre a potenciação da atividade elétrica do córtex cerebral dependente da DAC. Ratos Wistar adultos machos (M) e fêmeas (F) foram amamentados em ninhadas de 6 ou 12 filhotes (Grupos L6 e L12, com 10M e 13F em cada condição de lactação). Aos 90-120 dias de idade, foi registrado o ECoG em duas regiões parietais: anterior (a) e posterior (p), por um período contínuo de quatro horas. As duas primeiras horas do registro transcorreram sem que a DAC fosse deflagrada (Período Basal) e nas duas horas finais, a DAC foi deflagrada, a cada 20-30min, pela estimulação com KCl a 2% (Período DAC). Amostras dos registros em papel foram digitalizadas, em cada hora, e analisadas por meio de um algoritmo específico. As amplitudes do ECoG foram convertidas em unidades relativas e comparadas, no mesmo animal, antes e após a presença da DAC, como base para analisar a ocorrência da potenciação da atividade elétrica espontânea. Dois grupos controle de animais L6, de ambos os sexos, denominados DAC¯ e DAC+, foram acrescentados ao estudo: (10 machos e 7 fêmeas em cada grupo). Nos grupos DAC+ a DAC foi deflagrada nas 3 últimas horas de registro para verificar se um maior período de estimulação modificou o padrão das amplitudes do ECoG. Nos grupos DAC¯ as 4 horas do registro transcorreram sem deflagração da DAC para determinar se o tempo de registro e não a DAC influenciou as mudanças de amplitudes do ECoG. Em comparação com os valores basais, as amplitudes no período DAC aumentaram significantemente (p<0,05; Teste t pareado) no ponto a, nos grupos L6M, L6F, L12M e L12F, (aumentos de 19% a 38%), e no ponto p, apenas nos grupos L12 (aumentos de 22% e 50% para machos e fêmeas, respectivamente). Os grupos DAC+ apresentaram aumento significante nas amplitudes do ECoG no ponto a (aumentos de 27% e 34% para machos e fêmeas, respectivamente). Os grupos DAC¯, nos quais não se provocou a DAC, apresentaram amplitudes semelhantes durante as 4 horas do registro. Os resultados: (1) indicam que no rato a DAC potencia a atividade elétrica cortical in vivo , sugerindo efeito semelhante à LTP; (2) corroboram a existência de diferenças regionais no tecido cortical, quanto à potenciação; (3) sugerem que essa potenciação é modulada pela interação gênero / condição de lactação

O núcleo talâmico mediodorsal (Tmd) e o córtex pré-frontal (CPF) comunicam-se mutuamente, formando um circuito envolvido em funções executivas e transtornos psiquiátricos. As funções executivas estão sujeitas aos níveis de alerta gerados pela atividade oscilatória talamocortical, que por sua vez é controlada pela transmissão colinérgica. Possivelmente, a plasticidade sináptica do circuito Tmd-CPF é sensível tanto aos padrões oscilatórios do próprio circuito quanto à modulação colinérgica. Porém, esta possibilidade ainda não foi testada, muito menos dissociando-se a participação dos receptores muscarínicos e nicotínicos. Assim, nosso objetivo foi examinar como a plasticidade Tmd-CPF é modulada sob estados oscilatórios globais mediados pelo sistema colinérgico, e se esta modulação varia com os tipos de receptores recrutados. Anestesiamos ratos com uretana e implantamos um eletrodo de estimulação no Tmd, um eletrodo de registro no CPF e uma cânula de microinjeção acima do ventrículo. Emitimos 90 pulsos elétricos no Tmd (0,05 Hz) para evocação de potenciais pós-sinápticos de campo (PPSCs) basais no CPF por 30 min. Em seguida, aplicamos injeção intraventricular do agonista muscarínico pilocarpina (PILO), do agonista nicotínico nicotina (NIC), ou veículo-controle (VEIC). Os efeitos das substâncias sobre potenciais de campo locais (eletrencefalograma) foram monitorados através dos mesmos eletrodos. PILO e NIC induziram aumento das oscilações rápidas (4-80 Hz) e proporcional redução das oscilações lentas mantidas pela anestesia (0,5-4 Hz) e tais efeitos duraram ~10-15 min, conforme padronização prévia das concentrações das drogas. Justamente durante este período, aplicamos estimulação em alta frequência (EAF) ou baixa frequência (EBF) para indução de, respectivamente, potencialização (PLD) ou depressão (DLD) de longa duração, que são modelos bem conhecidos de plasticidade sináptica. Em grupos-controle, a injeção de PILO, NIC ou VEIC foi desacompanhada de EAF/EBF. Por fim, retomamos a coleta de PPSCs a 0,05 Hz por 240 min. Os resultados mostraram que a EAF não afetou os PPSCs quando aplicada após VEIC. Porém, nos ratos PILO e NIC, os PPSCs tiveram amplitude aumentada a partir de 150 min após EAF, indicando que a pré-ativação colinérgica foi necessária à indução de uma PLD tardia. Inversamente, quando a EBF foi aplicada após VEIC, a amplitude dos PPSCs foi reduzida de modo estável por 240 min. Isto não ocorreu quando a EBF foi aplicada após PILO e NIC, sugerindo que a modulação colinérgica suprimiu a DLD. Nos grupos-controle, PILO, NIC e VEIC sozinhos não afetaram os PPSCs em longo prazo, confirmando que os resultados de PLD e DLD são devidos a uma interação entre a pré-ativação colinérgica e mecanismos sinápticos desencadeados pela EAF/EBF.Portanto,as oscilações rápidas induzidas pela transmissão colinérgica favorecem a PLD no circuito Tmd-CPF, enquanto dificultam sua DLD. Além disto, os efeitos muscarínicos e nicotínicos sobre a plasticidade de longo prazo são iguais, apesar de os mecanismos celulares destes receptores serem diferentes. Nossos achados ajudam a esclarecer a regulação do sinal talâmico no CPF sob modulação colinérgica fisiológica (atenção e sono paradoxal) e disfuncional (esquizofrenias e doença de Alzheimer). / The mediodorsal thalamic nucleus (MD) and the prefrontal cortex (PFC) communicate with each other, constituting a circuit involved in executive functions and psychiatric disorders. Executive functions are subject to arousal levels driven& by the thalamocortical oscillatory activity, which in turn is controlled by the cholinergic neurotransmission. Possibly, the MD-PFC synaptic plasticity is susceptible to both the oscillatory patterns within the MD-PFC circuit and the cholinergic modulation. However, this likelihood is still untested, as well as the specific roles of muscarinic and nicotinic receptors. Thus, our aim was to evaluate whether and how the MD-PFC plasticity is modulated under cholinergic system-dependent oscillatory states of the forebrain, and if such modulation varies with the subtypes of activated cholinergic receptors. For that, we anesthetized rats with urethane to implant a stimulating electrode into the MD, a recording electrode into the PFC, and a microinjection cannula above the ventricle. We applied 90 monophasic square pulses into the MD (0.05 Hz) for recording of basal field postsynaptic potentials (fPSPs) in the PFC for 30 min. Then, we did an intraventricular injection of either the muscarinic agonist pilocarpine (PILO), the nicotinic agonist nicotine (NIC), or a control vehicle (Veh). The drug effects on local field potentials (electroencephalogram) were monitored through the same electrodes. PILO and NIC induced an increase in theta, beta and gamma oscillations (4-80 Hz) with proportional reduction of urethane-driven delta waves (0.5-4 Hz), and these effects survived approximately 10-15 min according to pilot-experiments on PILO and NIC concentrations. During this period, we applied either high-frequency (HFS) or low-frequency stimulation (LFS) for induction of respectively long-term potentiation (LTP) or depression (LTD), which are well-known synaptic plasticity models. In control groups, the injection of PILO, NIC or Veh was not followed by the HFS/LFS. Lastly, we resumed the evoking of fPSP at 0.05 Hz for an additional 240 min. The results showed that the HFS did not affect the fPSPs when applied after the Veh. However, in PILO and NIC rats the fPSP had their amplitudes increased from 150 min after HFS, indicating that the cholinergic pre-activation was required for the induction of a late-phase LTP. On the other hand, when the LFS was applied after the Veh, the fPSP amplitudes were stably decreased for 240 min, which did not occur when the LFS was applied after PILO and NIC, suggesting that the cholinergic modulation suppressed the LTD. In the control groups, PILO, NIC, and Veh by themselves did not change fPSPs in the long term, reinforcing that the LTP and LTD were due to an interaction between the cholinergic pre-activation and synaptic mechanisms triggered by the HFS/LFS. Therefore, the rapid oscillations induced by the cholinergic transmission favor LTP in the MD-PFC loop, while occlude its LTD. Moreover, the muscarinic and nicotinic effects on long-term plasticity were equal, although their quite distinct cell mechanisms. Our findings might help clarify the regulation of thalamic signals on the PFC both under physiological (attention and rapid-eye-movement sleep) and dysfunctional (schizophrenia symptoms and Alzheimer\'s) cholinergic drive.

O núcleo talâmico mediodorsal (Tmd) e o córtex pré-frontal (CPF) comunicam-se mutuamente, formando um circuito envolvido em funções executivas e transtornos psiquiátricos. As funções executivas estão sujeitas aos níveis de alerta gerados pela atividade oscilatória talamocortical, que por sua vez é controlada pela transmissão colinérgica. Possivelmente, a plasticidade sináptica do circuito Tmd-CPF é sensível tanto aos padrões oscilatórios do próprio circuito quanto à modulação colinérgica. Porém, esta possibilidade ainda não foi testada, muito menos dissociando-se a participação dos receptores muscarínicos e nicotínicos. Assim, nosso objetivo foi examinar como a plasticidade Tmd-CPF é modulada sob estados oscilatórios globais mediados pelo sistema colinérgico, e se esta modulação varia com os tipos de receptores recrutados. Anestesiamos ratos com uretana e implantamos um eletrodo de estimulação no Tmd, um eletrodo de registro no CPF e uma cânula de microinjeção acima do ventrículo. Emitimos 90 pulsos elétricos no Tmd (0,05 Hz) para evocação de potenciais pós-sinápticos de campo (PPSCs) basais no CPF por 30 min. Em seguida, aplicamos injeção intraventricular do agonista muscarínico pilocarpina (PILO), do agonista nicotínico nicotina (NIC), ou veículo-controle (VEIC). Os efeitos das substâncias sobre potenciais de campo locais (eletrencefalograma) foram monitorados através dos mesmos eletrodos. PILO e NIC induziram aumento das oscilações rápidas (4-80 Hz) e proporcional redução das oscilações lentas mantidas pela anestesia (0,5-4 Hz) e tais efeitos duraram ~10-15 min, conforme padronização prévia das concentrações das drogas. Justamente durante este período, aplicamos estimulação em alta frequência (EAF) ou baixa frequência (EBF) para indução de, respectivamente, potencialização (PLD) ou depressão (DLD) de longa duração, que são modelos bem conhecidos de plasticidade sináptica. Em grupos-controle, a injeção de PILO, NIC ou VEIC foi desacompanhada de EAF/EBF. Por fim, retomamos a coleta de PPSCs a 0,05 Hz por 240 min. Os resultados mostraram que a EAF não afetou os PPSCs quando aplicada após VEIC. Porém, nos ratos PILO e NIC, os PPSCs tiveram amplitude aumentada a partir de 150 min após EAF, indicando que a pré-ativação colinérgica foi necessária à indução de uma PLD tardia. Inversamente, quando a EBF foi aplicada após VEIC, a amplitude dos PPSCs foi reduzida de modo estável por 240 min. Isto não ocorreu quando a EBF foi aplicada após PILO e NIC, sugerindo que a modulação colinérgica suprimiu a DLD. Nos grupos-controle, PILO, NIC e VEIC sozinhos não afetaram os PPSCs em longo prazo, confirmando que os resultados de PLD e DLD são devidos a uma interação entre a pré-ativação colinérgica e mecanismos sinápticos desencadeados pela EAF/EBF.Portanto,as oscilações rápidas induzidas pela transmissão colinérgica favorecem a PLD no circuito Tmd-CPF, enquanto dificultam sua DLD. Além disto, os efeitos muscarínicos e nicotínicos sobre a plasticidade de longo prazo são iguais, apesar de os mecanismos celulares destes receptores serem diferentes. Nossos achados ajudam a esclarecer a regulação do sinal talâmico no CPF sob modulação colinérgica fisiológica (atenção e sono paradoxal) e disfuncional (esquizofrenias e doença de Alzheimer). / The mediodorsal thalamic nucleus (MD) and the prefrontal cortex (PFC) communicate with each other, constituting a circuit involved in executive functions and psychiatric disorders. Executive functions are subject to arousal levels driven& by the thalamocortical oscillatory activity, which in turn is controlled by the cholinergic neurotransmission. Possibly, the MD-PFC synaptic plasticity is susceptible to both the oscillatory patterns within the MD-PFC circuit and the cholinergic modulation. However, this likelihood is still untested, as well as the specific roles of muscarinic and nicotinic receptors. Thus, our aim was to evaluate whether and how the MD-PFC plasticity is modulated under cholinergic system-dependent oscillatory states of the forebrain, and if such modulation varies with the subtypes of activated cholinergic receptors. For that, we anesthetized rats with urethane to implant a stimulating electrode into the MD, a recording electrode into the PFC, and a microinjection cannula above the ventricle. We applied 90 monophasic square pulses into the MD (0.05 Hz) for recording of basal field postsynaptic potentials (fPSPs) in the PFC for 30 min. Then, we did an intraventricular injection of either the muscarinic agonist pilocarpine (PILO), the nicotinic agonist nicotine (NIC), or a control vehicle (Veh). The drug effects on local field potentials (electroencephalogram) were monitored through the same electrodes. PILO and NIC induced an increase in theta, beta and gamma oscillations (4-80 Hz) with proportional reduction of urethane-driven delta waves (0.5-4 Hz), and these effects survived approximately 10-15 min according to pilot-experiments on PILO and NIC concentrations. During this period, we applied either high-frequency (HFS) or low-frequency stimulation (LFS) for induction of respectively long-term potentiation (LTP) or depression (LTD), which are well-known synaptic plasticity models. In control groups, the injection of PILO, NIC or Veh was not followed by the HFS/LFS. Lastly, we resumed the evoking of fPSP at 0.05 Hz for an additional 240 min. The results showed that the HFS did not affect the fPSPs when applied after the Veh. However, in PILO and NIC rats the fPSP had their amplitudes increased from 150 min after HFS, indicating that the cholinergic pre-activation was required for the induction of a late-phase LTP. On the other hand, when the LFS was applied after the Veh, the fPSP amplitudes were stably decreased for 240 min, which did not occur when the LFS was applied after PILO and NIC, suggesting that the cholinergic modulation suppressed the LTD. In the control groups, PILO, NIC, and Veh by themselves did not change fPSPs in the long term, reinforcing that the LTP and LTD were due to an interaction between the cholinergic pre-activation and synaptic mechanisms triggered by the HFS/LFS. Therefore, the rapid oscillations induced by the cholinergic transmission favor LTP in the MD-PFC loop, while occlude its LTD. Moreover, the muscarinic and nicotinic effects on long-term plasticity were equal, although their quite distinct cell mechanisms. Our findings might help clarify the regulation of thalamic signals on the PFC both under physiological (attention and rapid-eye-movement sleep) and dysfunctional (schizophrenia symptoms and Alzheimer\'s) cholinergic drive.